具有延长的大麻素谱用户体验的注入大麻的产品
文献发布时间：2023-06-19 13:46:35
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年8月20日提交的美国临时专利申请序列号US 62/719,926、2018年8月24日提交的美国临时专利申请序列号US 62/722,422、2018年8月30日提交的美国临时专利申请序列号US 62/725,142、以及2018年8月31日提交的美国临时专利申请序列号US62/725,308的权益。以上引用的文件中的每一个的内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本申请涉及一种具有延长的大麻素谱的注入大麻的产品以及其制造和使用方法。
背景技术
尽管足够的实验证据表明大麻并不是特别致命的，并且迄今为止，尚无直接归因于大麻的急性物理毒性的死亡，但严重的大麻诱发的行为障碍的发作是常见的，并可能导致认知和运动障碍、极端镇静、躁动、焦虑、心脏负荷和呕吐。最令人不安的是，据报道高量的Δ
此外，注入大麻的产品中Δ
因此，鉴于此类问题和风险，大麻行业面临着(其可能具有显著的商业影响)严峻挑战。
发明内容
提供本发明内容用以通过简化的形式介绍概念选集，在下文的具体实施方式中会进一步说明这些概念。本发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键方面或必要方面。
如本文具体化及概括性描述的，本披露涉及一种注入大麻的产品，其包含：包含一种或多种大麻素的大麻素谱，在使用了所述注入大麻的产品的受试者中用于控制所述大麻素谱的起效的第一组合物和用于延长所述大麻素谱的失效的第二组合物，其中与所述第一组合物的起效相比，所述第二组合物具有延迟的起效，其中所述注入大麻的产品包含非液体可食用基质。
如本文具体化及概括性描述的，本披露还涉及一种用于注入产品基料以获得非液体可食用基质注入大麻的产品的大麻前体组合物，所述前体组合物包含：包含一种或多种大麻素的大麻素谱，在使用了所述注入大麻的产品的受试者中用于控制所述大麻素谱的起效的第一组合物和用于延长所述大麻素谱的失效的第二组合物，其中与所述第一组合物的起效相比，所述第二组合物具有延迟的起效。
如本文具体化及概括性描述的，本披露还涉及一种注入大麻的产品，其包含：包含一种或多种大麻素的大麻素谱，在使用了所述注入大麻的产品的受试者中用于控制所述大麻素谱的起效的第一组合物和用于延长所述大麻素谱的失效的第二组合物，其中与所述第一组合物的起效相比，所述第二组合物具有延迟的起效，所述注入大麻的产品是注入大麻的液体组合物。
如本文具体化及概括性描述的，本披露还涉及一种用于注入产品基料以获得非液体可食用基质注入大麻的产品的大麻前体组合物，所述前体组合物包含：包含一种或多种大麻素的大麻素谱，在使用了所述注入大麻的产品的受试者中用于控制所述大麻素谱的起效的第一组合物和用于延长所述大麻素谱的失效的第二组合物，所述注入大麻的产品是注入大麻的液体组合物。
如本文具体化及概括性描述的，本披露还涉及一种制造注入大麻的产品的方法，所述方法包括：选择包含一种或多种大麻素的大麻素谱，选择在弗朗茨池扩散测试中具有至少0.05FU的第一通量值的第一乳液，并将所述大麻素谱的至少第一部分与所述第一乳液混合以获得第一前体组合物，选择在弗朗茨池扩散测试中具有小于0.05FU的第二通量值的第二乳液，将所述大麻素谱的至少第二部分与所述第二乳液混合以获得第二前体组合物，并将所述第一和第二组合物与产品基料注入，以获得所述注入大麻的产品。
在本披露中描述的并且不相互排斥的示例性实施例的所有特征可以彼此组合。一个实施例的要素可以在其他实施例中使用，而无需进一步提及。在结合附图审阅以下对具体实施例的描述后，本发明的其他方面和特征对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
在下文中参考附图提供了对具体示例性实施例的详细描述，其中：
图1A和图1B展示了根据本披露的实施例的用于弗朗茨池测试的非限制性弗朗茨扩散池实施例；
图2展示了根据本披露的实施例的用于细胞渗透测试的非限制性细胞渗透实验实施例；
图3示出了展示了根据本披露的实施例在弗朗茨池测试中使用具有40nm、200nm和>1000nm的THC乳液获得的结果的图；
图4展示了根据本披露的实施例的用于制造注入大麻的产品的流程图。
在附图中，通过举例的方式展示了示例性实施例。应当清楚地理解，说明书和附图仅是为了说明某些实施例的目的并且是帮助理解的。它们不旨在是对本发明的限制的定义。
具体实施方式
以下提供了对本发明的一个或多个实施例的详细描述以及展示了本发明原理的附图。结合此类实施例描述了本发明，但是本发明不限于任何实施例。本发明的范围仅由权利要求书限制。在下面的描述中阐述了许多具体细节，以提供对本发明的透彻理解。提供这些细节是出于非限制性实例的目的，并且可以在没有一些或所有这些具体细节的情况下根据权利要求书来实践本发明。为了清楚的目的，没有详细描述与本发明有关的技术领域中已知的技术材料，从而不会不必要地使本发明晦涩难懂。
本发明诸位发明人出人意料地和出乎意料地发现，以上关于注入大麻的产品讨论的问题中的至少一些可以通过提供注入大麻的产品来解决，所述产品具有以可以更一致和受控的方式的大麻相关效应的快速起效和失效。有利地，使用本文所述的注入大麻的产品可以提供大麻相关效应，与类似的但不包括本披露的益处的注入大麻的产品相比，所述效应可以在时间上延长。为了实现这一点，本说明书披露了注入大麻的产品，其被设计用于控制和/或调节其中含有的大麻素谱的起效/失效。
有利地，已经观察到，此种注入大麻的产品可以提供增强的和更一致的用户体验-例如，人可以通过消费此种注入大麻的产品来实质上定制他/她的大麻用户体验。
在本说明书中，表述“注入大麻的”将关于产品使用，所述产品含有大麻衍生的化合物(如一种或多种大麻素)作为已经与其他成分混合或注入形成产品的成分组分。
在本说明书中，表述“大麻素谱”将关于特定注入大麻的产品中含有的一种或多种大麻素及其量使用，预期这为使用注入大麻的产品的人提供给定的用户体验。例如，当注入大麻的产品含有足以向使用了其的人提供抗焦虑用户体验的量的抗焦虑大麻素时(即，该人感到“不太焦虑”)，这种抗焦虑用户体验可被称为与大麻素谱相关的大麻相关效应，即在这种情况下是存在所述量的抗焦虑大麻素。各种大麻素谱是可能的，并且对于技术人员而言将是显而易见的，因此，并且为了简洁起见，此处将不进一步描述。
读者还将理解，除了一种或多种大麻素之外，本文讨论的大麻素谱还可包含一种或多种萜烯、一种或多种类黄酮、或其任何组合。
获得本文所述的注入大麻的产品有多种选择。
例如，可以设计一种注入大麻的产品，其含有在使用了所述注入大麻的产品的受试者中用于控制大麻素谱的起效的第一组合物和用于延长大麻素谱的失效时间的第二组合物，其中与所述第一组合物的起效相比，所述第二组合物具有延迟的起效。
例如，可以设计一种注入大麻的产品，其含有大麻素谱的快速起效部分和特定大麻素谱的延迟起效部分。
例如，可以设计一种前体组合物，其既包含快速起效部分又包含延迟起效部分，并且然后将产品基料与前体组合物注入以获得注入大麻的产品。
例如，可以设计一种含有快速起效部分的第一前体组合物和一种含有延迟起效部分的第二前体组合物，并且然后同时或顺序地将产品基料与两种前体组合物注入，以获得注入大麻的产品。
鉴于整个披露内容，本披露的实现方式的这些和其他实例对于技术人员而言将变得显而易见。
1.大麻
大麻是有花植物属，其包括许多物种。物种数量目前有争议。有已经识别出的三种不同的物种，即：苜蓿大麻(Cannabis sativa)、印度大麻(Cannabis indica)和莠草大麻(Cannabis ruderalis)。汉麻，或工业汉麻，是专门为了其衍生产品的工业用途而种植的苜蓿大麻植物物种品系。汉麻具有较低浓度的THC和较高浓度的大麻二酚(CBD)，这降低或消除了其精神活性效应。
术语“大麻植物”包括野生型大麻以及还有其变体，包括天然含有不同量的单独大麻素的大麻化学变型。例如，一些大麻品系已经被繁殖以产生最低水平的THC(造成与其相关的兴奋感的主要精神活性成分)，并且其他品系已经被选择性地繁殖以产生高水平的THC和其他精神活性大麻素。
大麻植物产生独特系列的萜烯-酚类化合物，称为大麻素。已知有483种可确认的化学成分存在于大麻植物中，并且已从所述植物中分离出至少85种不同的大麻素。通常以最大丰度产生的两种大麻素是大麻二酚(CBD)和/或Δ9-四氢大麻酚(THC)，但只有THC是具有精神活性的。大麻植物基于产生的THC的总量和THC与CBD的比率，按其化学表型或“化学型”分类。尽管总的大麻素生产受环境因素的影响，但THC/CBD比率是由遗传决定的并且在植物的整个生命周期中都保持固定。非药物植物产生相对低水平的THC和高水平的CBD，而药物植物产生高水平的THC和低水平的CBD。
2.大麻素
大麻素通常被理解为包括作用于大麻素受体如CB1和CB2的任何化合物。大麻素可包括内源性大麻素(由人类和动物自然产生)、植物大麻素(存在于大麻和一些其他植物中)和合成大麻素(人工制造)。
植物大麻素的实例包括但不限于大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚(cannabigerovarin)(CBGV)、大麻色烯(CBC)、次大麻色酚(CBCV)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二酚(CBDV)、大麻二苔黑酚(cannabidiorcol)(CBD-C1)、Δ-9-四氢大麻酚(Δ
术语“大麻二酚”或“CBD”通常被理解为是指以下化合物中的一种或多种，并且，除非指明特定的一种或多种其他立体异构体，否则包括化合物“Δ
合成大麻素的实例包括但不限于萘甲酰基吲哚、萘基甲基吲哚、萘甲酰基吡咯、萘基甲基茚、苯基乙酰基吲哚、环己基苯酚、四甲基环丙基吲哚、金刚烷甲酰基吲哚、吲唑羧酰胺和喹啉基酯。
大麻素可以呈酸形式或非酸形式，后者也称为脱羧形式，因为非酸形式可以通过使酸形式脱羧而产生。在本披露的上下文中，当提及特定大麻素时，大麻素可以呈其酸或非酸形式，或是酸形式和非酸形式二者的混合物。
在一些实施例中，大麻素是四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的混合物。液体制剂中THC与CBD的w/w比率可以是约1:1000、约1:900、约1:800、约1:700、约1:600、约1:500、约1:400、约1:300、约1:250、约1:200、约1:150、约1:100、约1:90、约1:80、约1:70、约1:60、约1:50、约1:45、约1:40、约1:35、约1:30、约1:29、约1:28、约1:27、约1:26、约1:25、约1:24、约1:23、约1:22、约1:21、约1:20、约1:19、约1:18、约1:17、约1:16、约1:15、约1:14、约1:13、约1:12、约1:11、约1:10、约1:9、约1:8、约1:7、约1:6、约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:2.9、约1:2.8、约1:2.7、约1:2.6、约1:2.5、约1:2.4、约1:2.3、约1:2.2、约1:2.1、约1:2、约1:1.9、约1:1.8、约1:1.7、约1:1.6、约1:1.5、约1:1.4、约1:1.3、约1:1.2、约1:1.1、约1:1、约1.1:1、约1.2:1、约1.3:1、约1.4:1、约1.5:1、约1.6:1、约1.7:1、约1.8:1、约1.9:1、约2:1、约2.1:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约2.6:1、约2.7:1、约2.8:1、约2.9:1、约3:1、约3.5:1、约4:1、约4.5:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1、约11:1、约12:1、约13:1、约14:1、约15:1、约16:1、约17:1、约18:1、约19:1、约20:1、约21:1、约22:1、约23:1、约24:1、约25:1、约26:1、约27:1、约28:1、约29:1、约30:1、约35:1、约40:1、约45:1、约50:1、约60:1、约70:1、约80:1、约90:1、约100:1、约150:1、约200:1、约250:1、约300:1、约400:1、约500:1、约600:1、约700:1、约800:1、约900:1、或约1000:1。
3.萜烯/萜类化合物
萜烯通常被理解为包括以生物合成方式衍生自异戊二烯单元的任何有机化合物，并且术语“萜类化合物”通常是指化学改性的萜烯(例如，通过氧化)。萜烯是由各种各样的植物产生的。如本文所用，萜烯包括萜类化合物。萜烯可以按多种方式分类，如通过其尺寸。例如，合适的萜烯可包括单萜烯、倍半萜烯、或三萜烯。预期至少一些萜烯会与大麻素相互作用并增强大麻素的活性。
已知可从大麻中提取的萜烯的实例包括香橙烯、佛手柑素、香柠檬醇、红没药烯、冰片、4-3-蒈烯、石竹烯、桉树脑/桉叶脑、对-伞花烃、二氢茉莉酮、榄香烯、法呢烯、葑醇、乙酸香叶酯、愈创木醇、蛇麻烯、异蒲勒醇、柠檬烯、芳樟醇、薄荷酮、薄荷醇、薄荷呋喃、月桂烯、乙酸橙花酯、乙酸新薄荷、罗勒烯、紫苏醇、水芹烯、蒎烯、长叶薄荷酮、桧烯、萜品烯、萜品醇、4-萜品醇、萜品油烯、及其衍生物。
萜烯的附加实例包括橙花叔醇、植醇、香叶醇、α-红没药醇、百里香酚、京尼平、黄芪甲苷、积雪草苷、莰烯、β-香树脂醇、侧柏酮、香茅醇、1,8-桉树脑、环阿屯醇、及其衍生物。萜烯的另外实例在美国专利申请公开号US 2016/0250270中讨论，出于所有目的将所述专利申请以其全文通过引用并入本文。
4.类黄酮
类黄酮(或生物类黄酮)(来自拉丁词flavus，意思是黄色，其天然的颜色)是一类植物和真菌次生代谢产物，并且可以在制剂中用作一种或多种添加剂。
化学上，类黄酮具有15-碳骨架的一般结构，所述骨架由两个苯环(A和B)和杂环(C)组成。该碳结构可以缩写为C6-C3-C6。根据IUPAC命名法，它们可以分类为：类黄酮或生物类黄酮，异类黄酮(衍生自3-苯基色满-4-酮(3-苯基-1,4-苯并吡喃酮)结构)和新类黄酮(衍生自4-苯基香豆素(4-苯基-1,2-苯并吡喃酮)结构)。
以上三个类黄酮类别都是含酮化合物，并且因此是花黄素(黄酮和黄酮醇)。该类首先被称为生物类黄酮。术语类黄酮和生物类黄酮还被更宽松地用于描述非酮多羟基多酚化合物，其更具体地被称为类黄酮。类黄酮主链中的三个环或杂环通常被称为环A、B和C。环A通常示出间苯三酚取代型式。
类黄酮广泛分布于植物中，实现许多功能。类黄酮是用于花着色的最重要的植物色素，在旨在吸引传粉动物的花瓣中产生黄色或红色/蓝色色素沉着。在高等植物中，类黄酮参与UV过滤、共生固氮和花色素沉着。它们还可以充当化学信使、生理调节剂和细胞周期抑制剂。其宿主植物根部分泌的类黄酮有助于在其与豆类像豌豆、豆子、三叶草和大豆的共生关系的感染阶段的根瘤菌。生活在土壤中的根瘤菌可以觉察到类黄酮并触发Nod因子的分泌，所述Nod因子进而被宿主植物识别并可能导致根毛变形和若干细胞反应如离子通量和根瘤的形成。此外，一些类黄酮对引起植物疾病的生物体(例如尖孢镰刀菌)具有抑制活性。
异黄酮使用3-苯基色满-4-酮骨架(在2位碳上没有羟基取代)。实例包括：染料木素、黄豆苷元、黄豆黄素、异黄烷、异黄烷二醇(Isoflavandiol)、异黄烯、香豆雌酚(Coumestan)和紫檀素。
示例性类黄酮包括芹菜素、β-谷甾醇、大麻黄素A、山柰酚、毛地黄黄酮、东方蓼黄素和槲皮素。
5.大麻油提取
天然产物化学中的提取是包括从天然材料的基质中分离出物质的分离过程，并且包括液-液提取、固相提取以及通常称为超-临界提取的过程。任何给定的化合物或组合物在两相之间的分布是分配理论所描述的平衡条件。这完全是基于希望的材料如何从第一溶液(通常是水或其他能够以希望的材料的第一溶解度溶解希望的材料的材料)转移到第二材料(通常是具有希望的材料层的第二溶解度的有机或其他不混溶层)中。超-临界(超临界)提取涉及完全不同的现象并且将在下面进行描述。
存在几种类型的提取，包括液-液提取、固相提取、固相微提取、索氏提取、泡沫提取(fizzy extraction)和超-临界CO
一旦通过任何方法如本领域已知的任何分级分离和纯化方法获得了希望的材料的各种级分，就可以将任何数量的级分重新组合。重新组合可以通过简单的混合或通过各种机械。
6.受控的大麻相关效应
有多种选择来设计本文所述的具有大麻素谱的受控起效和受控失效的注入大麻的产品。
例如，注入大麻的产品可以包含第一药剂，其调节特定大麻素谱中含有的一种或多种大麻素的吸收。此种药剂可以包含包囊剂、粘液溶解剂、外排阻滞剂(effluxblocker)、或其任何组合，其被选择以赋予大麻素谱的受控起效(例如，快速起效)。
例如，注入大麻的产品可以包含调节一种或多种大麻素的吸收的第二药剂，选择第二药剂以赋予大麻素谱受控的失效，以获得延长的大麻相关效应。此种药剂还可以包含包囊剂、粘液溶解剂、外排阻滞剂、或其任何组合，其被选择以赋予大麻素谱的受控失效。
因此，注入大麻的产品可以包含第一和第二药剂，其被选择以获得大麻素谱的受控起效和受控失效。
例如，注入大麻的产品可以包含含有第一药剂的第一组合物，选择第一药剂以赋予与大麻素谱相关的大麻效应的快速起效。注入大麻的产品可以进一步包含含有第二药剂的第二组合物，选择第二药剂以赋予大麻素谱的延迟起效。换句话说，可以选择第一和第二药剂，使得使用注入大麻的产品导致第一和第二组合物的差别吸收速率-即第一组合物比第二组合物更快吸收，从而导致与大麻素谱相关的更快起效以及由于第二组合物的稍后起效导致的延长的大麻相关效应(使用户在更长的时间段内暴露于大麻素谱)。
在此种非限制性实施例中，因此，第一药剂和第二药剂在其各自的大麻素谱负载物的吸收速率上获得的结果方面不同。此种在吸收速率上获得的结果方面的差异可以例如通过在第一组合物与第二组合物之间具有包囊剂、粘液溶解剂或外排阻滞剂的不同组合，或者通过具有其不同比例来获得。
例如，第一药剂可以形成用于包囊大麻素谱的第一部分的微囊化组合物，以赋予本文所述的快速起效。在此种实施例中，如果需要，该微囊化组合物可以进一步包含粘液溶解剂、外排阻滞剂、或其组合。
例如，第二药剂也可以形成微囊化组合物，但是在这种情况下，是用于包囊大麻素谱的第二部分，以赋予本文所述的延迟起效。在此种实施例中，如果需要，该微囊化组合物还可以进一步包含粘液溶解剂、外排阻滞剂、或其组合。
例如，第一和第二组合物二者都可以包含乳液。在非限制性实施例中，第一和第二组合物可包含具有特定液滴尺寸分布的相应乳液，以赋予上述快速起效和延迟起效。
例如，第一组合物可以包含赋予快速起效的具有第一粒度分布(PSD
例如，第一组合物可以包含赋予快速起效的具有粘液溶解剂、外排阻滞剂或其组合的乳液，并且第二组合物可以包含赋予延迟起效的具有不同的粘液溶解剂、外排阻滞剂或其组合的乳液。
在一种实际的实现方式中，第一组合物可以具有≤200nm的PSD
在一种实际的实现方式中，第二组合物可以具有>200nm的PSD
PSD是调节上述快速起效和延迟起效的关键因素是出人意料和出乎意料的，至少因为在本领域中关于乳液液滴尺寸和包埋在所述乳液中的给定分子的渗透特性尚无明确共识，并且，根据诸位发明的知识，还没有任何测试乳液PSD对大麻素渗透通过粘膜或皮肤膜的影响的科学报告。实际上，仅举几例突出本领域中缺乏明确共识的案例：Izquierdo等人(Skin pharmacology and physiology[皮肤药理学和生理学].20.263-70)报道，在所研究的液滴尺寸范围内，乳液液滴尺寸对丁卡因的体外真皮和经皮皮肤渗透没有影响(3种液滴尺寸>1000nm的巨乳液和3种液滴尺寸<100nm的纳米乳液)；Onodera等人(Int.J.ofMol.Med.[国际分子医学杂志],第35卷,第6期,2015,第1720-1728页)研究了颗粒直径(50、100和200nm)对姜黄素脂质纳米乳液生物活性的影响，并发现100-nm乳液在体外和体内均具有最佳的生物活性，这表明较小的PSD不一定是成功的保证。Odberg等人(Eur.J.Pharm.Sci.[欧洲药物科学杂志]2003；20(4-5):375-382)证明了在施用具有0.2μm、16μm或20μm的液滴尺寸的乳液制剂的人中，环孢霉素的生物利用度相当；Smidt等人(Int.J.Pharm.[国际药物杂志],2004；270(1-2):109-118)证明了在施用了以MCT油中溶液形式或以液滴尺寸为160nm或710nm的乳液形式的药物的大鼠中，本可麦定(penclomedine)的生物利用度相当；Khoo等人(Int.J.Pharm[国际药物杂志],1998；167(12):155-164)证明了在施用了液滴尺寸为119nm或52nm的乳液的狗中，卤泛群的生物利用度相当。
7.微囊化
微囊化过程可以包括以下所述的乳化和纳米乳化技术中的一种或多种。
例如，微囊化过程可涉及混合、均质化、注射、喷雾干燥、喷雾冷却、喷雾冷冻、冷冻干燥、空气悬浮包衣、流化床挤出、离心挤出、凝聚、旋转悬浮分离、共结晶、脂质体包载、界面聚合、分子包埋、微流化、超声处理、物理吸附、复合物形成、纳米级自组装、或其任何组合。可以通过施加热量，例如通过微波辐射来辅助或加速微囊化过程。可以使用理想的化学反应器对混合进行建模，所述化学反应器可以包括但不限于间歇反应器、连续搅拌槽反应器和活塞流反应器。
微囊化组合物可以包含乳液、纳米乳液、胶束、固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、脂质体、纳米脂质体、类脂质体、聚合物颗粒、或水凝胶颗粒。
在一些实施例中，可以将大麻素溶解在载体油或溶剂中，并且然后在乳液或纳米乳液中微囊化。乳液是其中液滴分散在液体中的流体组合物。液滴可以是无定形的、液晶的、或其任何混合物。构成分散相的液滴的直径通常在从大约10nm至100μm的范围内。如果分散相是有机材料并且连续相是水或水溶液，则乳液被称为油/水(O/W)乳液，或者如果分散相是水或水溶液并且连续相是有机液体(“油”)，则乳液被称为水/油(W/O)。在本披露的上下文中，乳液组合物基于其颗粒半径被分类为纳米乳液(r<100nm)或常规乳液(r>100nm)。
乳液是热力学不利的体系，其倾向于破坏并恢复为其两种或更多种不混溶液体的初始状态。为了形成在合理的时间段内(动力学上)稳定的乳液，必须在液滴形成后防止液滴合并在一起。这通常通过包含称为稳定剂的物质来实现，所述稳定剂包括但不限于乳化剂、增重剂、熟化抑制剂、或质地调节剂。已知用于饮料乳液中的任何食品级稳定剂都可以用作本文所述的乳液中的食品级乳液稳定剂。
乳化剂是在均质化过程中吸附到新形成的液滴表面的表面活性分子，形成防止聚集的保护层。合适的乳化剂的实例包括但不限于基于多糖的乳化剂、基于蛋白质的乳化剂、小分子表面活性剂、及其混合物。
合适的基于多糖的乳化剂的实例包括但不限于阿拉伯胶，改性淀粉如辛烯基琥珀酸酯改性淀粉，改性纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羧甲基纤维素，某些类型的果胶如甜菜果胶，大豆可溶性多糖，玉米纤维胶，及其混合物。
合适的基于蛋白质的乳化剂的实例包括但不限于球状蛋白如乳清蛋白和乳清蛋白成分如乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物，和高度纯化的蛋白质级分如β-乳球蛋白和α-乳白蛋白，柔性蛋白质如明胶和酪蛋白如酪蛋白钠、酪蛋白钙，和纯化的蛋白质级分如β-酪蛋白。乳来源的蛋白质(例如，呈单体或胶束形式的酪蛋白，或乳清蛋白)可用于形成奶制乳液。乳蛋白由于其两亲结构而在乳液中起表面活性成分的作用，并且通过静电和空间稳定机制的结合，它们有助于乳液液滴的稳定性。
小分子表面活性剂的实例包括但不限于Tweens
乳化剂如卵磷脂、阿拉伯胶和辛烯基琥珀酸酯淀粉在液滴表面产生带负电荷的乳液，其吸引助氧化剂金属离子。这可以使用蛋白质(通常来自乳或大豆的蛋白质)来克服。
可以使用可用于制造乳液和纳米乳液的任何技术来形成乳液或纳米乳液微囊化组合物。可用的技术通常分为高能量方法或低能量方法。
高能量方法使用称为“均质器”的机械装置，所述装置产生将油相和水相混合在一起并将较大的液滴破碎为较小的液滴的强烈破坏力。O/W乳液通常是通过在水溶性亲水性乳化剂的存在下将油相和水相一起均质化而制备的。各种专门的均质化设备可用于制造乳液和纳米乳液，包括但不限于高剪切混合器、高压阀门均质器、微流化器、胶体磨、超声均质器、以及膜和微通道均质器。
高剪切混合器是以分批工艺将油、水和其他成分均质化的类型的转子-定子装置。通常，由高剪切混合器产生的液滴的直径在约1μm与10μm之间的范围。合适的容器可能具有如几cm
高压阀门均质器用于从预先存在的乳液(“粗乳液”)生产细乳液，其中乳液液滴小至0.1μm。均质器具有泵，所述泵在其返回冲程中将粗乳液拉入室中并且然后迫使其通过室末端的狭窄阀门，并在其前进冲程中其受到强烈的破坏力的组合，所述破坏力导致较大的液滴破碎为较小的液滴。在特定的高压阀门均质器中负责破坏液滴的流动方式取决于被均质化的材料的特性、均质器的尺寸、以及均质化喷嘴的设计。
微流化产生具有非常细小的液滴的乳液，所述液滴的直径可以小于0.1μm。这种类型的均质器通常由流体入口(单个或两个)、某种种类的泵送装置以及含有两个通道的相互作用室组成。将流体引入均质器中，加速至高速并且然后使其同时在固体表面上相互撞击，这导致流体混合并破坏较大的液滴。
胶体磨用于均质化中等粘度和高粘度的液体。胶体磨通常含有两个盘：转子(旋转盘)和定子(静止盘)。通常将待均质化的液体和其他成分以预先存在的乳液的形式进料到胶体磨的中心。可以通过改变转速、间隙厚度、转子/定子类型和通过量来改变剪切应力(以及因此液滴破坏力)的强度以减小液滴尺寸。通常，胶体磨可以用于产生液滴直径约为1和5μm的乳液。
超声均质器使用高强度超声波，其在材料内产生主要通过空化和湍流效应破坏液滴的强烈剪切和压力梯度。本发明可以使用可用于产生高强度超声波的任何可用方法，包括但不限于压电换能器和液体喷射发生器。
膜均质器可按两种主要方式用来处理乳液，直接均质化和预混均质化。直接均质化涉及在合适的乳化剂存在下直接从单独的油相和水相形成乳液。预混均质化涉及减小存在于现有粗乳液中的液滴的尺寸。所获得的液滴尺寸取决于膜的孔径、油-水界面张力、施加的压力、连续相的流动剖面、以及所使用的乳化剂的类型和量。
生产乳液和纳米乳液的低能量方法依赖于在表面活性剂-油-水混合物中油滴的自发形成，所述混合物的组成或环境以受控方式改变。低能量方法的实例包括但不限于自发乳化方法、乳液转化点方法和相转变温度方法。
自发乳化涉及在连续搅拌下将油和水溶性表面活性剂的混合物滴定到水相中。当表面活性剂分子从油相移动到水相时，在油-水界面处自发形成小油滴。自发乳化方法已在制药工业中广泛用于包囊和递送亲脂性药物。根据产生的液滴尺寸，此类系统被称为自乳化药物递送系统(SEDDS)或自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)。自乳化制剂易于分散在胃肠道中，在那里，胃和小肠的蠕动提供了乳化所需的搅动。
乳液转化点方法涉及在连续搅拌下将水滴定到油和水溶性表面活性剂的混合物中。随着添加的水量的增加，首先形成W/O乳液，然后O/W/O乳液，并且然后O/W乳液。
相转变温度(PIT)方法依赖于将表面活性剂-油-水混合物加热到约其PIT或略高于其PIT，并在连续搅拌下骤冷冷却。当乳液经历PIT时，最佳曲率趋于统一，从而导致超低界面张力和高动态界面。有关乳化技术的一般概述，参见，例如，McClements,David J.,Food Emulsions:Principles,Practices,and Techniques[食品乳剂：原理、实践和技术],第3版(佛罗里达州布卡拉顿：CRC出版社，2016年)。
在一些实施例中，可以将大麻素微囊化在胶束中。胶束由自组装成其中疏水尾位于内部并且亲水头位于外部的结构的表面活性剂分子的小簇组成。胶束是在特定范围的组成和环境条件下的热力学稳定系统，并且因此应自发形成。但是，在其形成过程中通常必须施加某种形式的能量(如简单混合)以克服对表面活性剂分子的自组装的动能障碍。胶束是被广泛用作递送系统的最小的胶体颗粒之一，其中直径通常在从约5至20nm的范围内。非极性活性剂可以溶解在胶束的疏水内部，而两亲性活性剂可以在其外部并入，其中负载量取决于活性剂的分子尺寸和表面活性剂单层的最佳曲率。较大的热力学稳定的胶束(例如，直径高达100nm)还可含有油相以及可能的助表面活性剂。IUPAC将其称为“微乳液”，较大的热力学稳定的胶束可以溶解较高水平的非极性活性剂。它们通常由一种或多种小分子表面活性剂制成，但也可以使用两亲性嵌段共聚物。
在一些实施例中，可以将大麻素微囊化在固体脂质纳米颗粒或纳米结构脂质载体中。固体脂质纳米颗粒(SLN)具有与纳米乳液(或乳液)相似的结构，但油相是结晶的，而不是液体的。SLN通常是通过在高于油相的熔点(T
在一些实施例中，可以将大麻素微囊化在脂质体、纳米脂质体或类脂质体中。脂质体(直径>100nm)和纳米脂质体(直径<100nm)是由磷脂双层的同心层组成的颗粒构成的胶体组合物。当非离子表面活性剂组装成类似的结构时，形成脂质体。双层的形成是由于疏水作用，也就是说，组合物倾向于减少非极性磷脂或表面活性剂尾与水之间的接触面积。这些组合物可以含有一个(单层)或多个(多层)磷脂双层，这取决于制备方法和所用成分。亲水性功能成分可以截留在脂质体和纳米脂质体的水性内部，而两亲性和亲脂性活性剂可以截留在双层区域中。脂质体和纳米脂质体可以由天然组分如磷脂制成。通常将胆固醇添加到制剂中，因为它增加膜的刚性强度并赋予空间稳定性。蛋黄和大豆来源的磷脂酰胆碱通常用于形成脂质体，而Tween
在一些实施例中，可以将大麻素微囊化在聚合物或水凝胶颗粒中。聚合物微粒(直径>100nm)和纳米颗粒(直径<100nm)由合成或天然聚合物(如蛋白质和多糖)制成。通常，它们是通过其中将溶解在良溶剂中的聚合物注入不良溶剂中的抗溶剂沉淀法生产的，这促进自发颗粒形成。水凝胶颗粒(有时称为纳米凝胶或微凝胶)也可以由合成或天然聚合物制成，但它们含有较高水平的水(通常>80％至90％)。多种多样的不同方法可用于生产水凝胶颗粒，包括注射、模板、乳液和相分离方法。必须仔细控制水凝胶颗粒的组成和孔隙率以确保适当的负载、保留和释放特性。
在一些实施例中，一旦产生了稳定的包囊组合物，通常可以使用喷雾干燥将包囊组合物脱水以形成粉末。例如，乳液可以被干燥以获得小于0.75的水活度(a
在一些实施例中，粉末可以用填充剂或填充剂的混合物稀释。合适的填充剂包括例如阿拉伯胶、糯玉米淀粉、糊精、麦芽糖糊精、聚右旋糖、菊粉、低聚果糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳果糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、塔罗糖、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、甘露醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、聚葡糖醇、艾杜醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、麦芽酚、甜叶菊、甜菊苷、莱鲍迪甙、纽甜、三氯蔗糖、糖精、环拉酸钠、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甲壳素和壳聚糖。
在一些方面，填充材料可包含甜味剂、pH调节剂、pH稳定剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、质地调节剂、着色剂或其组合。
在一些实施例中，本文所述的大麻素的乳液可以包含，例如，每总体积的乳液高达1g/ml、高达750mg/ml、高达700mg/ml、高达650mg/ml、高达600mg/ml、高达550mg/ml、高达500mg/ml、高达450mg/ml、高达400mg/ml、高达350mg/ml、高达300mg/ml、高达250mg/ml、高达200mg/ml、高达150mg/ml、高达100mg/ml、高达50mg/ml、高达40mg/ml、高达35mg/ml、高达30mg/ml、高达25mg/ml、高达20mg/ml、或高达15mg/ml的特定大麻提取物如THC、CBD、萜烯(例如，D-柠檬烯)或其任何混合物等。
8.制造纳米乳液的方法
获得本文所述的纳米乳液有许多选择。
在一种选择中，在合适量的一种或多种乳化剂的存在下，将大麻油提取物与水混合，并且然后使混合物经受剪切混合器以获得具有希望的粒度分布(PSD)的乳液。在一些实例中，取决于应用的细节，剪切混合器可以是高剪切混合器或低剪切混合器。低剪切混合器可以是转子-定子混合器。高剪切混合器可以是微流化器。混合物可以通过每个混合器一次或多次。可以调节过程的压力、通过次数和温度。
在另一种选择中，将大麻油提取物温和地加热(例如，在水浴中)，并与基于淀粉的粉末如麦芽糖糊精混合，以产生均匀浓缩的大麻提取物粉末。然后将该粉末溶解在热水中以溶解粉末并乳化提取物，如例如在美国专利号9,629,886B2中披露的，出于所有目的将所述专利以其全文通过引用并入本文。可以使用其他类型的适合人类消费的粉末来代替基于淀粉的粉末，包括但不限于乳清蛋白分离物(既基于奶制品又基于植物)、黄原胶、瓜尔胶(瓜拉纳)，单-和二甘油酯、以及羧甲基纤维素(纤维素胶)，只要它们在共混在一起时吸收油，在添加到液体中时溶解，在该液体中保持溶解，并且没有粉末和油的混合后分离。
在又另一种选择中，将大麻油提取物与加热的载体油混合。然后将该混合物与水溶液在一种或多种乳化化合物的存在下混合，如例如在WO 2017/180948中披露的。
在又另一种选择中，将大麻油提取物与载体油如橄榄油或椰子油(MCT)或任何其他合适的油混合。然后将该混合物与一种或多种乳化剂混合并超声处理以获得油-大麻混合物。超声处理步骤可以使用超声均质器来进行。该混合物然后可以通过添加一定量的水来乳化并获得希望的PSD，例如，具有约20至40nm的液滴尺寸的纳米乳液。
在又另一种选择中，将大麻油提取物与载体油和第一乳化剂混合以获得第一混合物。将该混合物加热至110℃并冷却适当的时间段，例如24小时。将水与第二乳化剂混合并加热至45℃，冷却适当的时间段，例如24小时，以获得第二混合物。然后将第一和第二混合物在室温下混合并超声处理以获得具有希望的PSD的乳液。例如，油体积分数可以是在
在又另一种选择中，将水溶性表面活性剂与水混合以形成水相，然后将其加热至70℃，将油溶性表面活性剂和大麻油提取物混合以形成油相，然后将其加热至70℃。然后将水相逐滴添加至油相，并将所得混合物在70℃的温度下以恒定速率搅拌30分钟。使用5wt％的Tween 80和Span 80的组合作为乳化剂可产生直径范围从约500nm至约1050nm的颗粒。
在又另一种选择中，将水和脂质源混合并加热至沸腾以获得沸腾的水性组合物。然后将大麻材料装入茶袋(或类似的多孔封闭物)中并浸泡在沸腾的水性组合物中，以将大麻油提取物扩散到水性组合物中并获得乳液。脂质源可包括但不限于乳如10％乳、或黄油、或其组合。水与脂质源的比率可以为约4:1。大麻材料可以是芽或修剪物(trim)。可以使用手磨机如手持式食品加工机或工业磨机来加工大麻材料。可以使用电热水器或微波(例如，设置为2分钟的时间长度)来进行加热步骤。浸泡步骤可以持续从约3分钟至约10分钟。
在一些实施例中，可以在乳液的制造过程中(或之后)采用程序以确保注入大麻的产品不被细菌、酵母或霉菌污染。
例如，可以对乳液进行处理和/或制备，使得总存活需氧细菌数少于100,000CFU；总酵母和霉菌数少于100,000CFU/g，优选少于10,000CFU/g；胆汁耐受革兰氏阴性菌少于1000CFU；总大肠杆菌数少于1000CFU/g，优选少于100CFU/g；或其任何组合。
对于技术人员而言将显而易见的是，如何使用本领域中的已知技术来实现此类程序，并且因此，以及为了简洁起见，此处将不进一步讨论。
在一些实施例中，本文所述的程序提供了一种注入大麻的产品，其以稳定的方式并入大麻素谱。换句话说，注入大麻的产品有利地保持稳定，因为在预期的储存保存期限内几乎没有产品外观的劣化。
在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约1个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约2个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约3个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约4个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约5个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约6个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约7个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约8个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约9个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约10个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约11个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在4℃下可以稳定至少约1年。
在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约1个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约2个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约3个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约4个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约5个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约6个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约7个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约8个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约9个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约10个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约11个月。在一些实施例中，本文提供的注入大麻的产品在室温下可以稳定至少约1年。
9.前体组合物
有多种组合可用来设计用于注入(在此与共混、稀释等可互换使用)产品基料的前体组合物，以获得本文所述的注入大麻的产品。以下部分提供了此类前体组合物的许多实例。
对于读者而言将显而易见的是，尽管将以下前体组合物设计为在将前体组合物注入产品基料中以获得本文所述的注入大麻的产品时赋予THC的快速起效和THC的延迟起效，读者将理解，这些实例可以应用于任何其他大麻素谱。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约100nm的颗粒。如本文所用，颗粒的平均尺寸是指颗粒的平均直径。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约150nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约200nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约250nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约300nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约350nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约400nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约450nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约500nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约600nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约700nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约800nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约900nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约1μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约2μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约3μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约4μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约5μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约6μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约7μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约8μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约9μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约10μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约100nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约150nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约200nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约250nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约300nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约350nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约400nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约450nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约500nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约600nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约700nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约800nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约900nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约1μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约2μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约3μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约4μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约5μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约6μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约7μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约8μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约9μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约90nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约10μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约100nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约150nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约200nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约250nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约300nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约350nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约400nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约450nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约500nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约600nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约700nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约800nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约900nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约1μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约2μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约3μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约4μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约5μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约6μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约7μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约8μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约9μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约80nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约10μm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约70nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约100nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约70nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约150nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约70nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约200nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约70nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约250nm的颗粒。
在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约70nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约300nm的颗粒。
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在一些实施例中，THC的快速起效微囊化组合物包含平均尺寸小于约10nm的颗粒，并且THC的延迟起效微囊化组合物包含平均尺寸大于约10μm的颗粒。
10.注入大麻的液体组合物
注入大麻的液体组合物是可以在许多液体应用中使用的液体组合物产品。例如，此种注入大麻的液体组合物可用于摄入或施用于用户的皮肤或粘膜。
参考图4，示出了阐明了按照本披露的实施例的用于制造注入大麻的产品的方法400的非限制性流程图。例如，方法400包括选择包含一种或多种大麻素的大麻素谱的步骤410。如在别处所讨论的，此大麻素谱还可以进一步包含其他大麻衍生产品，如萜烯、类黄酮等。方法400进一步包括选择具有大麻素谱的至少一部分所需的特定特征的第一乳液的步骤420。例如，在弗朗茨池扩散测试中，第一乳液可以具有至少0.05FU的通量值，如将在本文中稍后进一步讨论的。然后在步骤430中将大麻素谱的至少一部分和第一乳液混合以获得第一前体组合物。方法400进一步包括选择具有大麻素谱的至少第二部分所需的特定特征的第二乳液的步骤440。例如，在弗朗茨池扩散测试中，第二乳液可以具有小于0.05FU的通量值，如将在本文中稍后进一步讨论的。然后在步骤450中将大麻素谱的至少第二部分和第二乳液混合以获得第二前体组合物。然后在步骤460中将第一和第二前体组合物顺序地或同时与产品基料混合以获得注入大麻的产品。
对于技术人员而言将显而易见的是，尽管方法400已经被描述为具有多个顺序步骤，但是其他变型也是可能的，其中例如以上讨论的步骤中的一个或多个可以与一个或多个其他步骤同时进行，而不是顺序地进行，并且此类变型在本披露的范围内。
在一些实施例中，本文所述的前体组合物在产品基料中的稀释或注入产生在注入大麻的液体组合物的体积中包含至少0.002mg/ml大麻素的注入大麻的液体组合物，注入大麻的液体组合物具有在室温(例如，25℃)下测量的至少50mPas、或高达1500mPas的粘度，例如在从50mPas至1500mPas的范围内选择。在一些实施例中，注入大麻的液体组合物可具有与产品基料的粘度基本上相同的粘度。技术人员将容易地理解如何例如使用流变仪如RheolabQC(加拿大安东帕公司(Anton Parr,Canada))来评估注入大麻的液体组合物的粘度。
11.澄清注入大麻的液体组合物的方法
在一些实施例中，可能希望注入大麻的液体组合物具有一定程度的澄清度。有许多选择来确保注入大麻的液体组合物保持所希望的澄清度特征。
在一些实施例中，本文所述的注入大麻的液体组合物因此可以是澄清的、半透明的或透明的。
含有乳液的液体的外观通常取决于乳液液滴对光的散射以及存在的任何生色团对光的吸收。在一些实施例中，对于澄清液体，大多数液滴的直径应小于大约50nm，使得光散射非常弱。
在一些实施例中，如用分光光度计测量的小于0.05cm
在一些实施例中，如用浊度计测量的小于30比浊法浊度单位(NTU)的浊度(或“混浊度”)另外或可替代地通常被认为是透明与混浊之间的近似分界点。
在一些实施例中，本文提供的注入大麻的液体组合物具有在600nm的波长下测量的小于约0.05cm
在一些实施例中，可以对本文提供的注入大麻的液体组合物进行处理以改善其外观。例如，可以在澄清条件下将包含大麻素谱的注入大麻的液体组合物与澄清剂共混，以具有在600nm的波长下测量的小于约0.05cm
在一些实施例中，本文所述的前体组合物的稀释或注入产生在体积中至少0.002mg/ml的大麻素，具有在600nm处小于0.05cm-1和/或小于30NTU的浊度。
然后可以任选地对注入大麻的液体组合物进行进一步处理，例如通过在合适的温度如≤4℃，例如-20℃的温度下储存合适的时间段。例如，合适的时间段可以包括至少30分钟、至少1h、至少2h、至少3h、至少4h、至少5h、至少12h、至少24h、至少48h、至少72h。
然后可以在合适的条件下回收其后获得的注入大麻的液体组合物。例如，技术人员可以实施过滤技术或本领域已知的任何其他手段来丢弃沉积物。
在一些实施例中，澄清剂包括明胶，其可以以≤2％(wt./wt.)的浓度、或以≤1％(wt./wt.)的浓度、或以≤0.8％(wt./wt.)的浓度使用。例如，明胶可以以≥0.05％(wt./wt.)、或≥0.1％(wt./wt.)、或≥0.2％(wt./wt.)、或≥0.3％(wt./wt.)、或≥0.4％(wt./wt.)、或≥0.5％(wt./wt.)、或≥0.6％(wt./wt.)、或≥0.7％(wt./wt.)的浓度使用。
在一些实施例中，澄清剂包括明胶，其可以以包括在0.8％至1％(wt./wt.)范围内的浓度使用。
12.测试程序
12.1弗朗茨池测试
在液体组合物的上下文中大麻素谱或相应的弱化剂、调节剂或解毒剂的起效特征可以使用其跨体外生物膜的渗透作为接触用户的皮肤或粘膜后(例如，摄入后)到达用户的血流所需的时间的指标进行评估。
可以使用弗朗茨池扩散测试测量起效特征，所述测试旨在测量大麻素谱或相应的弱化剂、调节剂或解毒剂跨体外生物膜的渗透。在该测试中，所用的生物膜是摘取的膜，其本质上代谢失活；没有主动转运酶和跨膜渗透，因此，依赖于被动扩散机制。本说明书中使用的生物膜是猪口腔粘膜，因为它与人脂质和蛋白质膜组成相似并且因此可以从通过该测试获得的数据合理推断出含有大麻素谱的液体组合物在将大麻素谱递送给摄入了液体组合物的用户方面将如何表现。
图1展示了在该实例中使用的弗朗茨池扩散装置100的实际的非限制性实施例。弗朗茨池扩散装置100包括由生物膜150分开的供给室140和接受室120，所述生物膜可以是例如新鲜收获并储存在缓冲液中的猪口腔粘膜。接受室120包括与接受室120处于流体连通的取样出口110，以允许从接受室120中取样。弗朗茨池扩散装置100可以进一步包括热夹套130以维持用于测试的预定温度，所述温度可以是例如约37℃。
测试程序如下：
a.提供1ml体积的含有大麻素谱10的第一部分并且具有起始大麻素浓度[C]
b.提供测试弗朗茨池扩散装置100。接受室120最初装载有唾液磷酸盐缓冲液pH6.2，并且弗朗茨池扩散装置100保持在37℃。
c.将1ml的第一液体组合物施加至供给室140，并使其在2.5h的时间段内扩散穿过膜150。
d.然后通过取样出口110从接受室120中取含有扩散穿过了膜150的大麻素谱10'的样品。测量样品中的最终大麻素浓度[C]
(1)结果可以用[C]
e.可以将相同的程序应用于含有大麻素谱的第二部分的第二液体组合物。
注意，出于本说明书的目的，以上定义的测试程序将被称为“弗朗茨池测试”。
根据本披露，注入大麻的液体组合物包含在弗朗茨池测试中具有至少0.05FU、优选至少0.08FU、更优选至少0.10FU、更优选至少0.20FU、更优选至少0.28FU、甚至更优选至少0.30FU的通量值的组合物。不受任何理论的束缚，本发明诸位发明人预测，基于所产生的结果和本说明书的传授内容，在弗朗茨池测试中具有此种通量值的乳液(或含有乳液的注入大麻的液体)应提供许多优点，如与相同的但具有不同通量值的乳液(或含有乳液的注入大麻的液体)相比，大麻相关效应的更快起效。
根据本披露，注入大麻的液体组合物包含这样的组合物，所述组合物在弗朗茨池测试中具有小于0.05FU、优选小于0.025FU、更优选小于0.010FU的通量值。不受任何理论的束缚，本发明诸位发明人预测，基于所产生的结果和本说明书的传授内容，在弗朗茨池测试中具有此种通量值的乳液(或含有乳液的注入大麻的液体)应提供许多优点，如与相同的但具有不同通量值的乳液(或含有乳液的注入大麻的液体)相比，大麻相关效应的延迟起效。
12.2组织细胞渗透测试
在液体组合物的上下文中大麻素谱或相应的弱化剂、调节剂或解毒剂的起效特征可以使用其跨生物活性组织细胞的渗透作为接触用户的皮肤或粘膜后(例如，摄入后)到达用户的血流所需的时间的指标进行评估。
可以使用组织细胞渗透测试测量起效特征，所述测试旨在通过组织细胞评估大麻素谱或相应的弱化剂、调节剂或解毒剂的吸收。在该测试中，组织细胞本质上具有代谢活性；有主动转运酶和跨膜渗透，因此，主要依赖于主动扩散机制。组织细胞是在培养物中生长的口腔或肠膜细胞，并且因此，与弗朗茨池数据类似，可以从通过该测试获得的数据合理推断出含有大麻素谱和相应的解毒剂、弱化剂或调节剂的液体组合物(在施用了所述液体组合物的用户中在大麻素谱起效/失效方面将如何表现。
图2展示了在该实例中使用的组织细胞渗透测试装置200的实际的非限制性实施例。组织细胞渗透测试装置200包括在限定供给室240的阱插入物250的底部上生长的口腔或肠膜细胞280细胞。阱插入物250包含在更大的阱210中并浮在更大的阱210中含有的细胞培养基血清230上。更大的阱210限定接收室220。活细胞280在阱插入物250内生长，有效地产生了具有主动转运机制的活的膜。
测试程序如下：
a.提供含有大麻素谱10的第一部分、具有起始大麻素浓度[C]
b.提供组织细胞渗透测试装置200，包括在阱插入物250上生长的口腔或肠膜细胞280细胞，所述阱插入物在更大的阱210中浮在阱210中含有的合适的细胞培养基血清230上。
c.将第一液体组合物施加至供给室240，并使其扩散穿过膜细胞280。
d.然后在一定时间过程内从接收室220中的细胞培养基血清230中取含有扩散穿过了膜细胞280的大麻素谱10'的样品。在每个取的样品中测量最终大麻素浓度[C]
e.可以将相同的程序应用于含有大麻素谱的第二部分的第二液体组合物。
注意，出于本说明书的目的，以上定义的测试程序将被称为“组织细胞渗透测试”。
定义
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，并且除非另有说明或上下文另外要求，否则以下术语中的每一个应具有以下阐述的定义。
如本文所用，术语“吸收”意指物质从施用部位(例如，口腔，胃肠(GI)道和皮肤)到血流的净移动。影响吸收的因素可包括但不限于物质在GI环境中的溶解度和物质通过GI膜的渗透性。
如本文所用，术语“t
如本文所用，如果大麻素由于神经系统功能的变化而在消费时影响受试者的情绪、知觉、意识、认知或行为，则其具有精神活性。大麻素的精神活性效应可包括极度兴奋、幸福感增强、容易发笑、放松、疲劳、嗜睡、烦躁不安、焦虑、惊慌、妄想症、人格解体、感官知觉增强、感到身体上浮或下沉、性体验增强、幻觉、时间知觉改变、精神状态恶化、碎片化思维、创造力增强、记忆力紊乱、注意力难以集中、头痛、步态不稳、共济失调、言语不清、无力、运动协调能力下降或改善、学习障碍、痛觉丧失、肌肉松弛、味觉响应能力改善、食欲刺激、对大麻的渴望、恶心、呕吐和止吐效用。
如本文所用，“大麻衍生的化合物”是指可以从大麻植物材料中提取的任何化合物，如大麻素、萜烯、类黄酮等。
如本文所用，快速起效可以反映如下情况：其中在摄入了包含本文所述的组合物的可食用或液体组合物(的受试者中大麻素的t
如本文所用，受控失效可以反映如下情况：其中在摄入了包含本文所述的组合物的可食用或液体组合物的受试者中大麻素的t
如本文所用，术语“载体油”通常被理解为但不限于琉璃苣油、椰子油、棉籽油、大豆油、红花油、向日葵油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、棕榈油、花生油、杏仁油、芝麻油、菜籽油、薄荷油、罂粟籽油、芥花油、棕榈仁油、氢化大豆油、氢化植物油、饱和脂肪酸的甘油酯、山萮酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油10-油酸酯、聚甘油3-油酸酯、聚甘油4-油酸酯、聚甘油10-四亚油酸酯、中链甘油三酯(例如辛酸/癸酸甘油酯或MCT)、及其任何组合。
如本文所用，包囊剂通常被理解为天然或合成的生物聚合物，包括蛋白质、碳水化合物、脂质、脂肪和树胶、或一种或多种小分子表面活性剂、或其任何组合。在一些实施例中，一种或多种包囊剂可以是阿拉伯胶；淀粉如玉米淀粉；改性淀粉如辛烯基琥珀酸酯改性淀粉；改性纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；某些类型的果胶如甜菜果胶；多糖如麦芽糖糊精和大豆可溶性多糖；玉米纤维胶；球状蛋白(如乳清蛋白)和乳清蛋白成分(如乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物)和高度纯化的蛋白级分(如β-乳球蛋白和α-乳清蛋白)；柔性蛋白(如明胶)和酪蛋白(如酪蛋白钠、酪蛋白钙)和纯化的蛋白质级分(如β-酪蛋白)；Tweens
粘液溶解剂通常被理解为包括任何化合物或药剂，当将其添加到液体制剂中时，其改善液体制剂或其中含有的大麻素跨粘膜的渗透，并增强制剂或其中含有的大麻素到身体中的吸收。
粘液溶解剂的实例包括但不限于木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、蛋白酶、蛋白酶K、菠萝蛋白酶-棕榈酸酯、木瓜蛋白酶-棕榈酸酯、胰蛋白酶-棕榈酸酯、N-乙酰半胱氨酸、Pluronic F-127、N-十二烷基-4-巯基丁脒和2-巯基-N-辛基乙酰胺。
在本披露的上下文中，外排阻滞剂是抑制外排转运蛋白并减少从体内消除大麻素或含有大麻素的微囊化组合物的任何化合物。外排转运蛋白是将化合物从细胞中泵出以从体内清除此类化合物的细胞-膜转运蛋白。外排转运蛋白位于所有细胞膜上，但更多地集中在胃肠道、肝脏和肾脏的细胞膜上。
外排阻滞剂的实例包括但不限于胡椒碱、表没食子儿茶素没食子酸酯、8-异戊烯基柚皮素、淫羊藿素、黄芩黄素、鹰嘴豆素A、水飞蓟素、山奈酚、柚皮素、槲皮素、原花青素、3,5,7,3,4-五甲氧基黄酮、5,7-二甲氧基黄酮、杨梅酮、汉黄芩素、白藜芦醇、染料木黄酮、查尔酮、水飞蓟素、根皮素、桑色素、(±)-白花前胡素A、(±)-30-O,40-O-二肉桂酰基-顺式-凯诺内酯、紫花前胡醇、法尼斯淝醇A、加蓬酸、driportlandin、二羟基佛手柑素、佛手柑素、佛手酚、佛手柑内酯、蛇床定、二氢-b-沉香呋喃倍半萜、黄柏酮、uphoractine、贝鲁烷(pepluane)、平利烷(paraliane)、latilagascenes B-I、tuckeyanols A-B、euphotuckeyanol、euphodendroidin D、pepluanin A、euphocharacin、euphomelliferine、euphomelliferine A、泽漆内酯A、B、E和F、euphoportlandol A、euphoportlandol B、海罂粟碱、洛贝林、千金藤素、6b-苯甲酰氧基-3R-(Z)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、6b-苯甲酰氧基-3a-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、6b-苯甲酰氧基-3a-(E)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷-7b-醇、7b-乙酰氧基-6b-苯甲酰氧基-3a-(E)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、pervilleines B-C、veralosinine、veranigrine、蕊木花碱、蕊木胺、多果树碱、11-甲氧基蕊木洛精、lahadinine A、N-甲氧基羰基-11,12-亚甲基二氧基-D-16,17-蕊木宁、3-O-Rha(1-2)[Ara(1-4)]Glc-pennogenine、纤细薯蓣皂苷、重楼皂苷D、20-羟基蜕皮激素、pinnatasterone、香脂素(balsaminagenin)B、香脂苷(balsaminoside)A、卡拉夫拉汀(karavelagenin)C、人参三醇皂苷、通关藤苷A、11R-O-苯甲酰基-12-O-乙酰基通光藤甙元B、黄芪甲苷II、根薯酮内酯A、E、B和N、primulanin、ardisimamilloside、地尔硫卓、苄普地尔、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、三氟拉嗪(trifluorperazine)、氯哌噻吨、三氟丙嗪、三氟噻吨、氯丙嗪、丙氯拉嗪、奎宁、右维拉帕米、依莫帕米、加洛帕米、唑喹达、依克立达、比立考达、汀考达、他立喹达、戊脉安、环孢霉素A、利血平、奎尼丁、育亨宾、他莫昔芬、托瑞米芬、右旋拉帕米、右尼古地平、戊司泊达、多非喹达(dofequidar)富马酸盐、环丙基二苯并环庚烷唑喹达、兰尼喹达(laniquidar)和米托坦。
如本文所用，当与基料产品中所测试的相同参数相比时，如本文所用的表述“基本上相同”当关于注入大麻的产品的所测试参数时，通常是指来源于测试的值或多或少20％相同、或者或多或少15％相同、或者或多或少10％相同。通常，当感官评估(由受试者，例如，品尝、闻、观察、触摸)没有检测到任何显著的变化，但是根据所使用的仪器，可能导致轻微的测量变化，例如，或多或少20％相同、或者或多或少15％相同、或者或多或少10％相同时，会发生这种情况。然而，因为它是可能对用户体验和/或衍生的商业利益具有更显著效果的感官评价，所以出于用户的角度，即消费者的目的，即使此类微小变化将被视为是“基本上相同”。
如本文所用，术语“纳米乳液”意指主要由粒度分布小于约1000nm的颗粒构成的乳液。换句话说，乳液由至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％的纳米范围(即，从0至1000nm)内的颗粒构成。
如本文所用，术语“粒度”是指例如通过激光衍射法测量的基于体积的粒度。激光衍射通过测量当激光束穿过分散的微粒样品时散射的光强度的角度变化来测量粒度分布。大颗粒相对于激光束以小角度散射光，而小颗粒以大角度散射光。然后，例如使用光散射的米氏理论对角散射强度数据进行分析以计算负责产生散射图案的颗粒的尺寸。粒度报告为体积当量球体直径。可替代地，可以根据ISO 13320:2009和ISO 9276-2:2014通过激光衍射来测量PSD。
以下条款提供了根据本披露的方法和组合物的实例的进一步描述：
条款1：一种包含大麻素和调节所述大麻素的吸收的药剂的液体制剂，其中在消费了所述液体制剂的受试者中所述大麻素的t
条款2：一种包含大麻素和调节所述大麻素的吸收的药剂的液体制剂，其中在消费了所述液体制剂的受试者中所述大麻素的血液浓度在从t
条款3：一种包含大麻素和调节所述大麻素的吸收的药剂的液体制剂，其中在消费了所述液体制剂的受试者中所述大麻素的血液浓度在从t
条款4：如条款2所述的液体制剂，其中，在消费了所述液体制剂的受试者中所述大麻素的t
条款5：如条款3所述的液体制剂，其中，在消费了所述液体制剂的受试者中所述大麻素的t
条款6：如条款1至5中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂具有零卡路里。
条款7：如条款1至6中任一项所述的液体制剂，其中，所述大麻素是四氢大麻酚(THC)。
条款8：如条款1至6中任一项所述的液体制剂，其中，所述大麻素是大麻二酚(CBD)。
条款9：如条款1至6中任一项所述的液体制剂，其中，所述大麻素是四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的混合物。
条款10：如条款9所述的液体制剂，其中，所述液体制剂中THC与CBD的比率是约1:1。
条款11：如条款1至10中任一项所述的液体制剂，其中，所述受试者是人类。
条款12：如条款1至10中任一项所述的液体制剂，其中，所述受试者是动物。
条款13：如条款12所述的液体制剂，其中，所述动物是犬或猫。
条款14：如条款1至13中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂是澄清的。
条款15：如条款14所述的液体制剂，其中，所述液体制剂具有在600nm处小于0.05cm
条款16：如条款1至15中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂没有令人讨厌的味道。
条款17：如条款1至16中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂在4℃下稳定至少1个月。
条款18：如条款1至16中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂在室温下稳定至少1个月。
条款19：如条款1至18中任一项所述的液体制剂，其中，所述调节所述大麻素的吸收的药剂包含与所述液体制剂中的大麻素形成微囊化系统的包囊剂。
条款20：如条款19所述的液体制剂，其中，所述包囊剂是成膜的天然或合成生物聚合物、小分子表面活性剂、或其组合。
条款21：如条款20所述的液体制剂，其中，所述生物聚合物是蛋白质、碳水化合物、脂质、脂肪、或树胶。
条款22：如条款20所述的液体制剂，其中，所述包囊剂是阿拉伯胶；淀粉如玉米淀粉；改性淀粉如辛烯基琥珀酸酯改性淀粉；改性纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；某些类型的果胶如甜菜果胶；多糖如麦芽糖糊精和大豆可溶性多糖；玉米纤维胶；球状蛋白(如乳清蛋白)和乳清蛋白成分(如乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物)和高度纯化的蛋白级分(如β-乳球蛋白和α-乳清蛋白)；柔性蛋白(如明胶)和酪蛋白(如酪蛋白钠、酪蛋白钙)和纯化的蛋白质级分(如β-酪蛋白)；
条款23：如条款19至22中任一项所述的液体制剂，其中，所述微囊化系统包含乳液、纳米乳液、胶束、固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体、脂质体、纳米脂质体、类脂质体、聚合物颗粒、水凝胶颗粒、或其组合。
条款24：如条款23所述的液体制剂，其中，所述微囊化系统包含乳液和/或纳米乳液。
条款25：如条款24所述的液体制剂，其中，所述包囊剂是乳化剂，并且所述液体制剂任选地进一步包含增重剂、成熟抑制剂和质地调节剂中的至少一种。
条款26：如条款25所述的液体制剂，其中，所述乳化剂是基于多糖的乳化剂、基于蛋白质的乳化剂、小分子表面活性剂、或其混合物。
条款27：如条款24至26中任一项所述的液体制剂，其中，使用均质器制备所述乳液和/或纳米乳液。
条款28：如条款24至26中任一项所述的液体制剂，其中，所述乳液和/或纳米乳液使用自发乳化方法、乳液转化点方法、和/或相转变温度方法制备。
条款29：如条款1至28中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂进一步包含所述大麻素的解毒剂。
条款30：如条款29所述的液体制剂，其中，所述大麻素是THC，并且THC的解毒剂包括以下中的至少一种：CBD；菖蒲或其提取物；黑胡椒或其提取物；柑橘或其提取物；松仁或其提取物；开心果或其提取物；笃耨香树(Pistacia terebinthus)的果实或其提取物；胡椒碱；和萜烯，如β-石竹烯、柠檬烯、月桂烯和α-蒎烯。
条款31：如条款30所述的液体制剂，其中，所述解毒剂被包囊在与THC的微囊化系统不同的微囊化系统中。
条款32：如条款31所述的液体制剂，其中，THC的微囊化系统包含平均尺寸小于约100nm的颗粒，并且解毒剂的微囊化系统包含平均尺寸大于约100nm的颗粒。
条款33：如条款19至32中任一项所述的液体制剂，其中，所述液体制剂被储存在包含破乳剂的容器中，所述破乳剂可以释放到所述液体制剂中。
条款34：如条款33所述的液体制剂，其中，所述破乳剂是一种或多种酸，包括但不限于琥珀酸、富马酸和柠檬酸；碱，包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾；醇，包括但不限于乙醇和甘油；电解质，包括但不限于硫酸钠、氯化钠、以及上述酸和碱；酶，包括但不限于纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶和脂肪酶；等。
条款35：如条款1至33中任一项所述的液体制剂，其中，所述调节所述大麻素的吸收的药剂包含粘液溶解剂。
条款36：如条款35所述的液体制剂，其中，所述粘液溶解剂包括以下中的至少一种：木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、蛋白酶、蛋白酶K、菠萝蛋白酶-棕榈酸酯、木瓜蛋白酶-棕榈酸酯、胰蛋白酶-棕榈酸酯、N-乙酰半胱氨酸、PluronicF-127、N-十二烷基-4-巯基丁脒和2-巯基-N-辛基乙酰胺。
条款37：如条款1至36中任一项所述的液体制剂，其中，所述调节所述大麻素的吸收的药剂包含外排阻滞剂。
条款38：如条款37所述的液体制剂，其中，所述外排阻滞剂包括以下中的至少一种：胡椒碱、表没食子儿茶素没食子酸酯、8-异戊烯基柚皮素、淫羊藿素、黄芩黄素、鹰嘴豆素A、水飞蓟素、山奈酚、柚皮素、槲皮素、原花青素、3,5,7,3,4-五甲氧基黄酮、5,7-二甲氧基黄酮、杨梅酮、汉黄芩素、白藜芦醇、染料木黄酮、查尔酮、水飞蓟素、根皮素、桑色素、(±)-白花前胡素A、(±)-30-O,40-O-二肉桂酰基-顺式-凯诺内酯、紫花前胡醇、法尼斯淝醇A、加蓬酸、driportlandin、二羟基佛手柑素、佛手柑素、佛手酚、佛手柑内酯、蛇床定、二氢-b-沉香呋喃倍半萜、黄柏酮、uphoractine、贝鲁烷、平利烷、latilagascenes B-I、tuckeyanols A-B、euphotuckeyanol、euphodendroidin D、pepluanin A、euphocharacin、euphomelliferine、euphomelliferine A、泽漆内酯A、B、E和F、euphoportlandol A、euphoportlandol B、海罂粟碱、洛贝林、千金藤素、6b-苯甲酰氧基-3R-(Z)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、6b-苯甲酰氧基-3a-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、6b-苯甲酰氧基-3a-(E)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷-7b-醇、7b-乙酰氧基-6b-苯甲酰氧基-3a-(E)-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰氧基)托烷、pervilleines B-C、veralosinine、veranigrine、蕊木花碱、蕊木胺、多果树碱、11-甲氧基蕊木洛精、lahadinine A、N-甲氧基羰基-11,12-亚甲基二氧基-D-16,17-蕊木宁、3-O-Rha(1-2)[Ara(1-4)]Glc-pennogenine、纤细薯蓣皂苷、重楼皂苷D、20-羟基蜕皮激素、pinnatasterone、香脂素B、香脂苷A、卡拉夫拉汀C、人参三醇皂苷、通关藤苷A、11R-O-苯甲酰基-12-O-乙酰基通光藤甙元B、黄芪甲苷II、根薯酮内酯A、E、B和N、primulanin、ardisimamilloside、地尔硫卓、苄普地尔、尼卡地平、硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、三氟拉嗪、氯哌噻吨、三氟丙嗪、三氟噻吨、氯丙嗪、丙氯拉嗪、奎宁、右维拉帕米、依莫帕米、加洛帕米、唑喹达、依克立达、比立考达、汀考达、他立喹达、戊脉安、环孢霉素A、利血平、奎尼丁、育亨宾、他莫昔芬、托瑞米芬、右旋拉帕米、右尼古地平、戊司泊达、多非喹达富马酸盐、环丙基二苯并环庚烷唑喹达、兰尼喹达和米托坦。
条款39：一种乳化系统，其包含大麻素和乳化剂。
条款40：如条款39所述的乳化系统，其呈粉末形式。
条款41：如条款39所述的乳化系统，其呈液体形式。
条款42：如条款39所述的乳化系统，其呈冻干物形式。
条款43：如条款39所述的乳化系统，其呈凝胶形式。
条款44：如条款39所述的乳化系统，其呈树胶形式。
条款45：如条款39至44中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素嵌入所述乳化剂中。
条款46：如条款39至44中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素包囊在所述乳化剂中。
条款47：如条款39至44中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素分散在所述乳化剂中。
条款48：如条款39至47中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素是四氢大麻酚(THC)。
条款49：如条款39至47中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素是大麻二酚(CBD)。
条款50：如条款39至47中任一项所述的乳化系统，其中，所述大麻素是四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)的混合物。
条款51：如条款50所述的乳化系统，其中，所述液体制剂中THC与CBD的比率是约1:1。
条款52：如条款39至51中任一项所述的乳化系统，其中，所述乳化剂是基于多糖的乳化剂、基于蛋白质的乳化剂、小分子表面活性剂、或其混合物。
条款53：如条款52所述的乳化系统，其中，所述乳化剂是阿拉伯胶，改性淀粉如辛烯基琥珀酸酯改性淀粉，改性纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素和羧甲基纤维素，某些类型的果胶如甜菜果胶，大豆可溶性多糖，玉米纤维胶，或其混合物。
条款54：如条款52所述的乳化系统，其中，所述乳化剂是球状蛋白(如乳清蛋白)和乳清蛋白成分(如乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物)和高度纯化的蛋白级分(如β-乳球蛋白和α-乳清蛋白)；柔性蛋白(如明胶)和酪蛋白(如酪蛋白钠、酪蛋白钙)和纯化的蛋白质级分(如β-酪蛋白)；或它们的混合物。
条款55：如条款52所述的乳化系统，其中，所述乳化剂是Tween(聚山梨醇酯)，如Tween 20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween 40(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、Tween 60(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)和Tween 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)；糖酯，如蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖多硬脂酸酯、皂树皂苷
条款56：如条款39至55中任一项所述的乳化系统，其进一步包含增重剂、成熟抑制剂和质地调节剂中的至少一种。
条款57：如条款39至56中任一项所述的乳化系统，其包含1mg、5mg、10mg、50mg、或100mg的量的大麻素。
实例
以下实例描述了制备和实践本文所述的某些组合物的一些示例性模式。应理解，这些实例仅仅是出于说明性的目的并且不意在限制本文所述的组合物和方法的范围。
在该实例中，制备了含有粒度>1000nm(制剂1)、200nm(制剂2)和40nm(制剂3)的乳液的组合物。
下表1和表2中提供了粒度为40nm和200nm的基于大麻素的乳液。基于表1和表2中列出的配方，制备了粒度>1000nm的基于大麻素的乳液，无需额外的超声处理步骤。这些示例性制剂跨越从纳米乳液到巨乳液的范围。如下制备前述乳液：
1.使用加热和搅拌分别溶解水相和油相成分。特别地，水相由水、Tween
2.一旦制备了各自的水相和油相，将它们合并，同时用高剪切均质器以8000-10000rpm混合。在5分钟内将油相缓慢地添加到水相中，并且一旦完成将所得乳液再混合15分钟。所得混合物是粒度>1000nm的巨乳液。
3.为了产生40nm和200nm纳米乳液，使用LSP-500超声波处理器(Sonomechanics公司，佛罗里达州，美国)，以100％振幅将高能超声处理施加至巨乳液，持续10分钟。
使用相同的赋形剂组分并调整乳化剂的比率以实现不同的粒度消除了通常如果使用不同乳化剂组合来实现不同粒度相关的渗透数据(参见后面的实例)解释的实验不确定性。
使用动态光散射(DLS)在25℃下在水溶液中测量所有纳米乳液的粒度。已经使用LiteSizer
表1
表2
结果清楚地表明，本披露的乳化方法允许调整乳化剂的比率以实现适合于与多种产品基料一起配制的不同粒度。另外，它消除了通常与使用不同乳化剂组合来实现不同粒度相关的实验不确定性。
在该实例中，制备了粒度≤100nm的含有THC的组合物。
在容器中将1,000mg含THC的大麻油与50mg聚(乙二醇)单油酸酯和适当量乙醇混合，以获得油相混合物。将油相混合物在50℃下加热直到获得液体油相。在单独的容器中，将50mg油酸钠溶解在20mL去离子水中以形成水相混合物。将油相混合物添加到水相混合物中，并将合并的混合物用高剪切混合器混合以获得粗乳液。此处可以使用以8,000rpm持续5分钟的T25(IKA公司，施陶芬，德国)。将粗乳液用微流化器混合以使乳液进一步均质化，并获得粒度≤100nm的含有THC的第一组合物。此处可以使用在20,000psi下进行8-12个循环的Nano DeBEE(Westwood公司，马萨诸塞州，美国)。
在该实例中，制备了PSD为约200nm的含有CBD的组合物。
通过搅拌将5g柠檬烯和25g乳清蛋白分离物与70g水混合。将混合物静置24小时以使生物聚合物完全水合和饱和。24小时后，使用超声波仪将混合物均质化。此处可以使用在160W下持续2分钟的Digital Sonifier 450(必能信超声公司(Branson UltrasonicCorporation)，美国)。均质化后，将乳液置于冰浴中直至乳液达到室温，以获得PSD≥200nm的含有CBD的第二组合物。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
在试管中，将5g含CBD的大麻油提取物与0.794g Tween 80、4.206g Span 80和90g蒸馏水混合。将所得混合物加热至70℃并立即均质化，以获得PSD≥200nm的含有CBD的第二组合物。此处可以使用以13,400rpm持续15分钟的Ultra Turrax T 25装置(IKA公司，施陶芬，德国)。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
将0.794g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相。将4.206g Span 80溶解在5gCBD大麻油中以形成油相。将水相和油相均加热至70℃并保持在该温度下。在搅拌油相的同时将水相滴加到油相中，以获得PSD≥200nm的含有CBD的组合物。此处可以使用在30min的持续时间内以1050rpm的RZR Heidolph均质器(海道尔夫仪器公司(Heidolph InstrumentsGmbH&Co.KG)，施瓦巴赫，德国)。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将1.262g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将3.738g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将1.729g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将3.271g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将2.196g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将2.804g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将2.664g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将2.336g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将2.826g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将2.174g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将3.370g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将1.630g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了PSD≥200nm的含有CBD的组合物。
重复与实例5中所述相同的程序，除了将3.913g Tween 80溶解在90g蒸馏水中以形成水相，并将1.087g Span 80溶解在5g CBD大麻油提取物中以形成油相。
在该实例中，制备了含有THC和粘液溶解剂的组合物。
使用磁力搅拌器(Hotplate Stirrer Stuart)以200rpm的速率在40℃下将作为表面活性剂的Kollipor EL(30％w/w)和作为助溶剂的丙二醇(47％w/w)与THC(3％w/w)混合30分钟。将作为油的Captex 355(20％w/w)添加到该混合物中，并以500rpm在40℃下再搅拌30min。通过以50rpm搅拌，将该混合物以1:100的体积比分散在0.1M磷酸盐缓冲盐水溶液(pH 6.8)中。将木瓜蛋白酶-棕榈酸酯以10％(m/v)的浓度分散在油酸中，并且随后，将相等体积的木瓜蛋白酶-棕榈酸酯分散体和磷酸盐缓冲混合物在涡流下混合10min，然后使用Bandelin Sonorex在35kHz的频率下在室温下超声处理6h。在以1:100的体积比分散在0.1M磷酸盐缓冲溶液(pH 6.8)中后，立即观察到液滴大小的颗粒。
木瓜蛋白酶-棕榈酸酯是根据以下程序制备的：
使用热混合器将木瓜蛋白酶以3mg/ml的浓度溶解在0.1M磷酸盐缓冲液(pH 8.0)中。将浓度为100mg/ml的丙酮中的棕榈酰氯溶液以1:40的体积比滴加到木瓜蛋白酶溶液中。通过添加1M NaOH将pH维持在8。反应在室温下进行90min并产生悬浮液。之后，将改性的木瓜蛋白酶悬浮液用水透析24h，然后冻干。
该用于并入粘液溶解剂的程序可以用实例中所述的任何组合物进行。
在该实例中，制备了含有大麻素和外排阻滞剂的组合物。
将504mg聚山梨醇酯20、504mg脱水山梨糖醇单油酸酯、504mg聚乙二醇40-羟基蓖麻油和504mg三癸精在容器中混合。在单独的容器中，将996mg乳酸乙酯和254mg卵磷脂混合并在闪烁管中加热至40℃，直至完全溶解。使用温和搅拌将两种混合物混合在一起。将合并的混合物加热至40℃，直至形成均匀的预浓缩物溶液。将103mg大麻油添加到预浓缩物溶液中。温和地搅拌合并的混合物，其中在水相中的大麻素的温和搅拌后，预浓缩物自发形成药物包囊的O/W纳米分散体。添加69mg外排阻滞剂以形成进一步的前纳米微粒，并将混合物加热至40℃直至形成均匀溶液。
该用于并入外排阻滞剂的程序可以用实例中所述的任何组合物进行。
在该实例中，根据本披露的实施例并按照实例1中所述的程序制备含有2.5wt.％的THC的各种组合物。
表3
表4
表5
表6
在该实例中，通过将粒度≤100nm的含有THC的第一组合物(如先前实例中的任一个所述)与粒度>200nm的含有CBD的第二组合物(如先前实例中的任一个所述)温和地混合来制备根据本披露的实施例的前体组合物。
将第一组合物和第二组合物温和地混合以获得根据本披露的实施例的前体组合物。
在该实例中，使用弗朗茨池测试评估按照实例1制备的包含20mg/ml THC乳液的液体组合物的行为。
在该测试中，弗朗茨池测试中包括的生物膜是从刚屠宰的猪获得的，并将1ml的20mg/ml THC乳液负载到供体细胞中。
图3示出了出人意料地和出乎意料地，随着粒度减小，大麻素通过膜的渗透显著增加。图3示出了PSD为40nm的乳液展示出与所有其他样品相比THC浓度是200nm乳液的约3倍以及是>1000nm乳液的约32倍的显著更高的累积浓度。该信息与临床前研究的发展高度相关，并且诸位发明人由此预测，与200nm乳液或>1000nm乳液相比，预期高渗透性媒介物(如40nm乳液)在体内更快速地吸收，产生大麻素体验的快速Tmax和快速起效。
将200nm乳液与>1000nm乳液进行比较，图3再次示出了相似的趋势，其中200nm乳液示出了显著更快的跨生物膜渗透。实际上，200nm乳液示出了是>1000nm乳液的几乎10倍的累积浓度。这进一步支持了以下假设：随着乳液粒度减小，大麻素的渗透性增加。更重要的是，这些结果表明，通过使用产生不同粒度的制剂，可以为用户体验准确地控制吸收和起效。
注意，为了读者的方便，可以贯穿本披露使用标题或副标题，但是这些决不应该限制本发明的范围。而且，某些理论可以在本文中提出和披露；但是，无论它们是对还是错，它们决不应该限制本发明的范围，只要根据本披露实践本发明，而不考虑任何特定的理论或作用方案。
贯穿本说明书引用的所有参考文献特此都出于所有目的以其全部内容通过援引并入。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和举例的方式相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的传授内容，对本领域普通技术人员容易清楚的是，在不脱离所附权利要求的范围的情况下可以对本发明进行某些变化和修改。
应理解，任何数值固有地包含必然由在相应的测试测量中存在的标准偏差引起的某些误差。另外，如本文所用，术语“约”通常意指在给定值或范围的10％、5％、1％、或0.5％以内。可替代地，当被本领域普通技术人员考虑时，术语“约”意指在可接受的平均标准误差内。除非有相反指示，否则在本披露和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据需要变化。至少，每一个数值参数至少应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。
必须指出，如在本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
在说明书中和在权利要求书中，如本文所用的短语“和/或”应当理解为意指如此结合的要素中的“任何一个或两个”，即，要素在一些情形中结合地存在并且在其他情形中分离性地存在。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式来解释，即，如此结合的要素中的“一个或多个”。除了由“和/或”从句具体识别的要素，其他要素可以任选地存在，无论是与具体识别的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放式语言如“包括”使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施例中仅指A(任选地包括除了B的要素)；在另一个实施例中，仅指B(任选地包括除了A的要素)；在又另一个实施例中，指A和B(任选地包括其他要素)；等。
在说明书中和在权利要求书中，如本文所用，“或”应理解为包括与如以上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当分隔清单中的项目时，“或”或“和/或”应当解释为包容性的，即，包括多个要素或要素清单中的至少一个，而且包括多于一个，以及任选地，另外的未列出的项目。
如本文所用，无论是在说明书中还是在所附权利要求书中，过渡术语“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”等应被理解为是包容性的或开放式的(即，意指包括但不限于)，并且它们不排除未引用的要素、材料或方法步骤。相对于本文的权利要求书和示例性实施例段落，仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别是闭合或半闭合过渡短语。过渡短语“由……组成”不包括未具体列举的任何要素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将范围限制为指定的要素、材料或步骤，以及不实质上影响本文所披露和/或要求保护的本发明的基本特征的那些。