大环流感内切核酸酶抑制剂

技术领域

本发明涉及大环化合物，特别是大环吡啶并三嗪衍生物及其前药，涉及通过使用所述化合物来预防或治疗流感病毒感染的方法，并且涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防流感病毒感染的药物。本发明还涉及所述化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗流感病毒感染。

背景技术

流感是严重的公共健康问题，在人群中具有高发病率，导致定期发生大规模的发病和死亡。根据WHO的数据，每年因流行病造成的平均全球负担可为大约每年10亿病例、300-500万严重疾病病例和300,000-500,000死亡病例。在美国，每年流感大流行导致大约3000万人次的门诊就诊，造成每年的医疗费用达100亿美元。由于疾病和丧失生命导致的收入损失造成每年的成本超过150亿美元，并且美国每年因流感大流行造成的经济负担总额超过850亿美元。

引起流感的病原体是负义单链RNA病毒，该病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。存在三种类型的流感病毒：A、B和C。A型流感病毒是最常见的形式，其可以在哺乳动物和鸟类中传播。A型流感的亚型通过表面蛋白血细胞凝集素(H)和神经氨酸苷酶(N)的类型来命名。存在18种不同的血细胞凝集素和11种已知的神经氨酸苷酶。目前存在于人类中的季节性流感病毒主要是H1N1和H3N2亚型。B型流感病毒通常仅存在于人类中。它们不分为亚型，但可以进一步分为不同的毒株。流行性流感病毒每年高度可变，并且A型和B型流感两者会在全世界引起季节性流行病。C型流感病毒产生的症状温和得多，不会引起流行病。

所有三种类型的病毒都具有相似的基因组结构。该基因组包含8个片段，根据具体类型编码9-11种蛋白。A型流感编码11种蛋白，这些蛋白包括表面蛋白(血细胞凝集素(HA)和神经氨酸苷酶(NA))、聚合酶复合物、核蛋白(NP)、膜蛋白(M1和M2)和其他蛋白(NS1、NS2、NEP)。聚合酶复合体是由以下三个亚基构成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。该聚合酶负责病毒RNA在被感染细胞的细胞核中的复制和转录。PA亚基含有内切核酸酶活性位点。PA的内切核酸酶活性裂解细胞mRNA，然后PB1亚基将该细胞mRNA用作病毒mRNA合成的引物。

预防疾病和/或疾病产生的严重后果的最有效方式是接种疫苗。然而，接种疫苗具有若干局限性。首先，流感疫苗在预防老年人疾病方面可能不太有效，并且只能降低疾病的严重程度以及并发症和死亡的发生率。另外，当流行性病毒与疫苗病毒完全匹配时，接种流感疫苗最有效，并且接种疫苗的成功性很大程度上取决于对当季最流行的病毒类型进行良好预测。流感病毒毒株通过抗原漂移快速持续地进化，再加上疫苗诱导的对当前流感疫苗的免疫反应具有短暂性，意味着每年都需要接种季节性合适的毒株来进行预防。

目前治疗流感使用直接抗病毒药物或减轻流感诱发的症状的药物。市面上有两类流感抗病毒药物：神经氨酸苷酶抑制剂和M2通道抑制剂。神经氨酸苷酶抑制剂奥司他韦或扎那米韦是建议用于预防和治疗流感的主要抗病毒剂。这些药剂对A型和B型流感病毒均有效。在治疗季节性流感的过程中以及在偶发性耐奥司他韦2009H1N1病毒中，已经确定了对这些抗病毒药物产生耐药性，但迄今为止其对公共健康的影响是有限的。M2通道抑制剂(诸如金刚胺和金刚乙胺(金刚烷))对A型流感毒株具有活性，但对B型流感毒株没有活性。从2003年到2004年，流行性A型流感病毒对金刚烷的耐药性在全球范围内迅速增加。因此，不建议将金刚胺和金刚乙胺用于抗病毒治疗或化学预防目前正在流行的A型流感病毒毒株。

2009年，由于人类、猪和鸟类H1N1病毒基因的重配，新型猪H1N1毒株引起了意想不到的流感大流行。这种过去的大流行再加上高致病性禽类H5N1毒株的不断流行以及最近出现的H7N9病毒(一种在中国分离出的新型禽源重配株，与严重的呼吸系统疾病有关，死亡率为40％，可能潜在地适应人与人的传播)突显了世界人口对新型流感毒株的脆弱性。尽管接种疫苗仍然是控制流感感染的主要预防策略，但是为了过渡新疫苗问世之前的时期，并且为了治疗严重的流感病例，以及为了对抗病毒耐药性的问题，需要更广泛选择的抗流感药物。因此，新型流感抗病毒剂的开发再次成为高度优先且未满足的医学需要。

发明内容

本发明提供了对流感病毒、特别是A型流感毒株和B型流感毒株具有活性的大环吡啶并三嗪衍生物及其前药、其药学上可接受的盐和溶剂化物。

在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物

以及其所有可能的立体异构形式，其中：

R

R

R

或者，R

X

虚线各自为任选的键；

R

R

Y为C

并且R

R

及其药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂化物。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含治疗有效量、特别是抗病毒有效量的式(I)的化合物或其立体异构形式或其前药、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

本发明进一步涉及式(I)的化合物或其立体异构形式或其前药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其用作药物，特别是用于治疗或预防流感病毒感染，特别是A型流感和/或B型流感病毒感染。

另外，本发明涉及式(I)的化合物或其立体异构形式或其前药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与另外的抗病毒剂组合用于治疗或预防流感病毒感染，特别是A型流感和/或B型流感病毒感染的用途。

本发明还涉及一种包含式(I)的化合物或其立体异构形式或其前药或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物以及另外的药剂、特别是另外的抗病毒剂的产品，其作为组合制剂用于同时、单独或依次用于治疗或预防流感病毒感染，即A型流感和/或B型流感病毒感染。

具体实施方式

在本说明书和权利要求书中使用术语“包含”的情况下，不排除其他要素或步骤。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一个”或“一种”、“该/所述”时，除非特别说明其他情况，否则包括该名词的复数形式。

术语“约”具有本领域技术人员已知的含义。在某些实施方案中，术语“约”可被省去并且意指确切的量。在其他实施方案中，术语“约”意指术语“约”之后的数值在所述数值的±15％或±10％或±5％或±1％的范围内。

如本文所用，术语“C

术语“烷基”是指含有指定数量的碳原子的直链或支链饱和脂族烃。

术语“环烷基”是指含有指定数量的碳原子的碳环，包括有机环、无机环和杂环。

本文用作基团或基团的一部分的术语“C

术语“卤素”或“卤素”一般是指氟、氯、溴和碘。

术语“(＝O)”或“氧代基”在附接到碳原子时形成羰基部分。应当注意，当原子的化合价允许时，该原子只能被氧代基基团取代。

应当理解，在本文所公开的化合物具有未填充的化合价的情况下，则所述化合价要用氢或其同位素来填充。

应当注意，在定义中使用的任何分子部分上的自由基位置可以是这种部分上的任何地方，只要其是化学稳定的。除非另外指明，否则在变量的定义中使用的自由基包括所有可能的异构体。

当任何变量在任何成分中出现一次以上时，每个定义是独立的。

本发明的化合物在本文中以它们的中性形式表示，应当清楚，存在于生物系统中并且技术人员已知的带电形式也包括在本发明的范围内。

术语本发明的化合物的“前药”包括当施用于生物系统时由于生物转化或化学转化(例如，自发的化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应)而产生具有所需药理作用(即抗病毒活性)的生物活性剂的任何化合物。理想情况下，前药是无药理活性的。关于前药的一般信息可见于例如Bundegaard,H.“Design of Prodrugs”第l-92页,Elsevier,NewYork-Oxford(1985)。

几种前药形成策略在抗病毒剂领域是可用的，并且是技术人员已知的。此类前药策略已在例如以下文献中综述：Jones RJ and Bischofberger N,Antiviral Research1995,27,1-17；Sofia,MJ,Antivir Chem Chemother 2011,22,23-49；Bobeck DR等人Antiviral Therapy 2010,15,935-950；Sofia MJ,Adv Pharmacol 2013,67,39-73；Schultz C,Bioorg Med Chem 2003,11,885-898；Pertusati等人Antivir Chem Chemother2012,22,181-203；Sofia MJ等人J Med Chem 2012,55(6),2481-2531；Coats SJ等人Antiviral Res 2014,102,119-147；Meier C and Balzarini J,Antiviral Res 2006,71(2-3),282-292，这些文献整体以引用方式并入本文。

前药可通过修饰化合物上存在的官能团来制备，使得当将此类前药施用于受试者时，修饰的官能团在体内被裂解。这些修饰通常通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现。一般来讲，前药包括其中羟基、氨基或磷酸根基团被修饰的本发明的化合物。

术语“多晶型体”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。

术语“任选地被取代的”意指在使用“任选地被取代的”的表达中所指示的原子或自由基可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。

如本文所用的术语“受试者”是指温血动物，优选哺乳动物(例如，猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。

术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不会引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药物盐可以通过使化合物与无机酸(诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药物盐也可以通过使化合物与有机酸(诸如脂族酸或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药物盐也可以通过使化合物与碱反应形成盐(诸如铵盐、碱金属盐(诸如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(诸如钙盐或镁盐)、有机碱的盐(诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C

术语“溶剂化物”涵盖式(I)的化合物以及其前药和盐能够形成的任何药学上可接受的溶剂化物。此类溶剂化物为例如水合物、醇化物，例如乙醇化物、丙醇化物等。

如本文所用的术语“治疗有效量”意指在组织系统、动物或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。

术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

如本文所用的术语“治疗”旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程，但不一定是指所有症状的完全消除。

术语“式(I)的化合物”或“本发明的化合物”或类似术语意在包括式(I)的化合物，包括可能的立体化学异构体形式，以及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。

如本文所用，具有仅显示为实线的键而不具有实心或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

除非另外指明，否则当用‘RS’表示立构中心时，这意味着在指定的中心获得外消旋混合物。当分离混合物时，一些化合物中心的立体化学构型可表示为“R”或“S”；对于一些化合物，当未确定绝对立体化学，但化合物本身已作为单一立体异构体分离并且是对映体/非对映体纯的时，指定中心处的立体化学构型已被指定为“R*”、“S*”、“*R”或“*S”。

“E*”、“Z*”、“*E”或“*E”在含有双键的化合物中示出时是指未确定构型但化合物本身已作为单一立体异构体分离的双键。

如本文所提及的化合物和中间体的纯立体异构体形式被定义为基本上不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。具体地讲，术语“立体异构纯的”涉及具有至少80％的立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最多10％的其他可能的异构体)直至100％的立体异构过量(即，100％的一种异构体和没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％直至100％的立体异构过量、甚至更具体地具有94％直至100％的立体异构过量并且最具体地具有97％直至100％或98％直至100％的立体异构过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”和“非对映体纯的”应当以类似的方式理解，但随后分别考虑所讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。

本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的程序获得。例如，对映体可通过其非对映体盐与光学活性酸或碱的选择性结晶而彼此分离。其示例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。另选地，对映体可使用手性固定层通过色谱技术分离。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。

式(I)的化合物的非对映外消旋物可以通过常规方法单独获得。可有利地采用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：

其中：

R

R

R

或者，R

X

虚线各自为任选的键；

R

R

Y为C

并且R

R

及其药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂化物。

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

或者，R

X

R

R

Y为C

并且R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

或者，R

X

R

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中X

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中X

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物或其任何子组，其中R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中：

R

R

R

X

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中

R

R

R

X

R

R

在一个实施方案中，本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的式(I)的那些化合物及其前药、其药学上可接受的盐和溶剂化物或其任何子组，其中X

上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。

感兴趣的是下列化合物以及下列化合物的药学上可接受的酸加成盐：

式(I)的化合物可通过下文所述的方法使用有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员熟悉的改良形式和衍生形式来制备。本文所用的起始物质可商购获得或可通过本领域已知的常规方法(诸如标准参考书中公开的那些方法)制备。优选的方法包括但不限于下文所述的那些方法。

在以下合成顺序的任何顺序中，可能必需和/或期望保护任何有关分子中的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基团(诸如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999中所述的那些，该文献据此以引用方式并入)来实现。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以根据下文所讨论的反应方案制备。除非另外指明，否则方案中的取代基如上定义。产物的分离和纯化通过本领域普通技术人员已知的标准程序完成。

高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。

将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。

通过实验保留时间(R

在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅。

HPLC测量使用来自Waters的分析系统进行，该分析系统包括模块泵自动进样器alliance 2695和二极管阵列检测器996。用Waters-Micromass MassLynx数据系统进行数据采集和再处理。

SFC测量使用分析超临界流体色谱(SFC)系统进行，该系统由用于递送二氧化碳(CO

分析SFC-MS方法(流速以mL/分钟表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示，背压(BPR)以巴表示)。

值是峰值或熔融范围，并且通过通常与该分析方法相关联的实验不确定性来获得。

对于许多化合物，熔点通过DSC823e(Mettler-Toledo)测定。熔点以10℃/分钟的温度梯度测量。最高温度为300℃。

旋光度在具有钠灯的Perkin-Elmer 341偏光计上测量并如下记录：[α](λ、c(g/100mL)、溶剂、T(℃))。

[α]

在10℃下，将NEt

向3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-1-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体1a，4.6g，15mmol)的DMF(240mL)溶液中悬浮K

将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-1-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体1b，620mg，2.0mmol)和多聚甲醛(59mg，2.0mmol)在无水甲苯(21mL)和AcOH(十滴)中的悬浮液在100℃下搅拌40分钟。将混合物冷却至室温，并减压浓缩，得到3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-1-基)-1-(亚甲基氨基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体1c，643mg)，其原样用于下一步骤中。

在N

在N

将1-((2-烯丙基苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体1e，350mg，0.66mmol)和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂[CAS 301224-40-8](83mg，0.13mmol)在干燥DCE(52mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。添加

将TFA(0.76mL)添加到4-(苄氧基)-16-苯基-7,8,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体1f，50mg，0.099mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(30μm，4g，99/1至95/5的CH

次要异构体(25％)

LC-MS(方法LC-A)：R

将反应分成两等份。在温水浴(50℃)中将1-氨基-3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-1-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体1b，40.0g，127.65mmol)溶解在EtOH(612mL)中。添加多聚甲醛(4.22g，140.42mmol)，并在Anton-Parr微波炉(最大功率为1700W)中将所得混合物在140℃下搅拌45分钟(升温时间为3分钟，搅拌速度为600rpm)。将混合物真空浓缩(35℃水浴)。将残余物用最少量的CH

在0℃下，在N

在0℃下，在N

在0℃下，在N

使用针对中间体1f所述的程序合成，得到15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(中间体2e，未定义的E/Z混合物，305mg)。

在H

LC-MS(方法LC-A)：R

在H

LC-MS(方法LC-A)：R

在5℃下将亚硫酰氯(2mL，27.46mmol)滴加到(2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲醇[CAS 1159707-76-2](5.5g，27.89mmol)在CH

在N

向N-烯丙基-3-(苄氧基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体5b，13.1g，46.08mmol)在DMF(250mL)中的溶液中悬浮K

使用温水浴(50℃)将N-烯丙基-1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体5c，11.5g，38.42mmol)溶解在EtOH(185mL)中。添加多聚甲醛(1.27g，42.26mmol)，并在Anton-Parr微波炉(最大功率为1700W)中将所得混合物在140℃下搅拌45分钟(升温时间为3分钟，搅拌速度为600rpm)。将混合物真空浓缩(水浴低于35℃)。将残余物用最少量的CH

在氮气下，将3-烯丙基-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体5d，5.0g，16.06mmol)溶解在DMF(80mL)中，并在0℃下添加NaH(960mg，24.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加1-(烯丙氧基)-2-(氯(苯基)甲基)苯(中间体5a，6.0g，23.19mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加EtOAc，并将混合物用水洗涤。将有机层经MgSO

将3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体5e，2.0g，3.65mmol)和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂(470mg，0.75mmol)在干燥DCE(270mL)中的脱气溶液在80℃下搅拌2小时。添加

将TFA(2.1mL)添加到对映体5fA(137mg，0.27mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(30μm，4g，99/1至95/5的CH

将TFA(2.2mL)添加到对映体5fB(146mg，0.29mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(30μm，4g，99/1至95/5的CH

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

在0℃下，将NaBH

在0℃下，在N

将3-烯丙基-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体5d，470mg，1.51mmol)溶解在DMF(10mL)中，并在0℃下添加Cs

在反应之前，通过鼓入N

在室温下，将TFA(0.55mL，7.12mmol)一次性添加到(*E)-15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,3)-苯杂环九蕃-7-烯-14,16-二酮(中间体6d，37mg，0.071mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。通过硅胶快速色谱法(15-40μm，4g，CH

LC/MS(方法LC-A)：R

在H

使用针对化合物8所述的程序从中间体5fA开始获得(18R)-12-羟基-18-苯基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物8A，15mg)。

使用针对化合物8所述的程序从中间体5fB开始获得(18S)-12-羟基-18-苯基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物8B，25mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体5e所述的程序从中间体2a开始获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体9a，8.4g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(中间体9b，未定义的E/Z混合物，925mg)。

使用针对化合物8所述的程序获得15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-14,16-二酮(化合物9，29mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

经由非手性SFC(固定相：NH

经由手性SFC(固定相：Whelk O1(S,S)5μm 250×21.1mm，流动相：55％CO

使用针对化合物5A所述的程序获得(2S,E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(对映体10A，193mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

MP＝212℃

使用针对化合物5A所述的程序获得(2R,E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(对映体10B，213mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

MP＝212℃

向(2-碘苯基)(吡啶-2-基)甲酮[CAS 76160-35-5](1.5g，4.9mmol)和烯丙基三-N-丁基锡(1.8mL，5.8mmol)在DMF(38mL，在氮气下脱气)中的溶液中添加(PPh

在0℃下，将NaBH

在5℃下，将SOCl

使用针对中间体1a所述的程序从戊-4-烯胺[CAS 22537-07-1]开始获得3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(戊-4-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体11d，4.7g)。

使用针对中间体1b所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(戊-4-烯-1-基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体11e，3.9g)。

使用针对化合物5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体11f，5g)，其原样用于下一步骤中。

使用针对中间体5e所述的程序获得1-((2-烯丙基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体11g，350mg)。

使用针对中间体5f所述的程序获得15-(苄氧基)-2-(吡啶-2-基)-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-5-烯-14,16-二酮(中间体11h，未确定的E/Z异构体混合物，200mg)，其原样用于下一步骤中。

使用针对化合物8所述的程序获得15-羟基-2-(吡啶-2-基)-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-14,16-二酮(化合物11，40mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

使用在实施例11中所述的程序获得化合物12(8mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

使用在实施例11中所述的程序获得(2-烯丙基苯基)(苯基)甲醇(中间体13b，4.5g)。

使用针对中间体6b所述的程序获得1-烯丙基-2-(溴(苯基)甲基)苯(中间体13c，1.28g)。

使用针对中间体2a所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体13f，1.12g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得1-((2-烯丙基苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体13g，410mg)。

使用针对中间体5f所述的程序获得4-(苄氧基)-7-甲基-16-苯基-7,8,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(未定义的E/Z混合物，中间体13e，140mg)。

使用针对化合物8所述的程序获得4-羟基-7-甲基-15-苯基-8,9,10,15-四氢-7H-6,16-桥亚甲基苯并[j]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十二炔-3,5-二酮(化合物13，29mg)。

主要非对映体(55％)

次要非对映体(45％)

LC/MS(方法LC-A)：R

MP>260℃。

使用针对化合物5A所述的程序获得(*E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(化合物14，25mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(Z)-15-羟基-2-(吡啶-2-基)-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-5-烯-14,16-二酮(化合物15，5mg)和(E)-15-羟基-2-(吡啶-2-基)-12,13,14,16-四氢-11H-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-5-烯-14,16-二酮(化合物16，12mg)。经由反相(固定相：YMC-actus Triart-C18 10μm30×150mm，流动相：梯度从75％甲酸0.1％、25％CH

LC/MS(方法LC-A)：R

LC/MS(方法LC-A)：R

将烯丙基溴(0.11mL，1.3mmol)、(2-(羟甲基)苯基)(苯基)甲醇[CAS1586-01-2](0.25g，1.2mmol)和NaH(矿物油中的60％分散体)(51mg，1.3mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。添加EtOAc，并将混合物用盐水洗涤5次。将有机层经MgSO

在5℃下，将SOCl

使用在实施例5中所述的程序获得(E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-5-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物17，27mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

在N

在0℃下，将PBr

使用针对中间体1d所述的程序获得3-(5-(苄氧基)-1-((2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-l)甲基)苯基)(苯基)甲基)-4,6-二氧代基-1,2,4,6-四氢-3H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)丙酸乙酯(中间体18c，360mg)。

将3-(5-(苄氧基)-1-((2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-l)甲基)苯基)(苯基)甲基)-4,6-二氧代基-1,2,4,6-四氢-3H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)丙酸乙酯(中间体18c，0.43g，0.62mmol)和肼一水合物(0.57mL，9.3mmol)在EtOH(8.9mL)中的混合物在50℃下加热18小时。将混合物冷却至室温并用

将LiOH(17mg，0.71mmol)添加到3-(1-((2-(氨基甲基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-4,6-二氧代基-1,2,4,6-四氢-3H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)丙酸乙酯(中间体18d，80mg，0.14mmol)在水(0.26)和THF(1.1mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶液真空浓缩并与甲苯共蒸发。通过硅胶快速色谱法(30μm，4g，96/4至88/12的CH

将3-(1-((2-(氨基甲基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-4,6-二氧代基-1,2,4,6-四氢-3H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)丙酸(中间体18e，70mg，0.13mmol)、HATU(74mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.52mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃下搅拌18小时。添加EtOAc，并将混合物用盐水洗涤5次。将有机层经MgSO

使用针对化合物5A所述的程序获得12-羟基-18-苯基-5,8,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5,9]四氮杂环十三炔-7,11,13(6H)-三酮(化合物18，22mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

将4-溴-1-丁烯[CAS 5162-44-7](10.2mL，101mol)、(2-羟基苯基)(苯基)甲酮[CAS 117-99-7](5g，25.224mol)和K

使用针对中间体11b所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲醇(中间体19b，2.1g)。

用针对中间体5a所述的程序获得1-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-(氯(苯基)甲基)苯(中间体19c，2.2g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体19d，2.45g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-7-烯-14,16-二酮(中间体19e，1.35g)。经由手性SFC(固定相：Whelk O1(S,S)5μm 250×21.1mm，流动相：60％CO

使用针对化合物5A所述的程序获得(*Z)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物19，101mg，外消旋物(在该步骤期间发生完全外消旋化))。

在相同的条件下处理对映体19eB(270mg，0.52mmol)，得到相同的化合物19(110mg，外消旋物(在该步骤期间发生完全外消旋化))。

LC/MS(方法LC-B)：R

将烯丙基溴[CAS 106-95-6](3.1mL，36mmol)、2-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯酚[CAS 158839-52-2](7.2g，36mmol)和K

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(烯丙氧基)苯基)氯甲基)吡啶(中间体20b，1.4g)，其原样用于下一步骤中。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体20c，550mg)。

在密封管中，在N

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物20A，9mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物20B，12mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

在0℃下，在N

在0℃下，在N

使用针对中间5e所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体21c，1.08g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(Z)-4-(苄氧基)-16-苯基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体21d，455mg)。经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(17*R,*Z)-4-羟基-16-苯基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物21A，110mg)。

LC-MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物5A所述的程序获得(17*S,*Z)-4-羟基-16-苯基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物21B，110mg)。

LC-MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对中间体20a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-5-氟苯基)(苯基)甲酮(中间体22a，2.47g)，其原样用于下一步骤中。

使用针对中间体11b所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-5-氟苯基)(苯基)甲醇(中间体22b，2.3g)，其原样用于下一步骤中。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(烯丙氧基)-2-(氯(苯基)甲基)-4-氟苯(中间体22c，2.4g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-5-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体22d，2.93g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-2-氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体22e，780mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-2-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物22A，145mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物5B所述的程序获得(18*S,Z)-2-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物22B，149mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

在-78℃下，将n-BuLi(1.6M的己烷溶液)(4.1mL，6.6mmol)滴加到3-溴-2-(丁-3-烯-1-基)吡啶[CAS 1309650-05-2](1.0g，4.7mmol)在无水THF(38mL)中的溶液中。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后滴加苯甲醛[CAS 100-52-7](0.96mL，9.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在45分钟内缓慢升温至室温。添加NH

使用针对中间体11c所述的程序获得2-(丁-3-烯-1-基)-3-(氯(苯基)甲基)吡啶(中间体23b，750mg)。

使用针对中间体11g所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体23c，900mg)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:2',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体23d，510mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物8所述的程序获得(18*R)-12-羟基-18-苯基-5,6,7,8,9,18-六氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:2',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物23A，22mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物8所述的程序获得(18*S)-12-羟基-18-苯基-5,6,7,8,9,18-六氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:2',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物23B，22mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:2',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物24A，TFA盐，115mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:2',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物24B，TFA盐，99mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

在0℃下，将4-氟苯酚[CAS 371-41-5](1.5g，13.38mmol)和3-氟苯甲酰氯(1.64mL，13.38mmol)溶解在三氟甲磺酸(50mL)中。将反应混合物升温至室温并在60℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物倾注到水(250mL)和EtOAc的冷溶液中。分离有机层，经MgSO

使用在实施例22中所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-2-氟-18-(3-氟苯基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体25f，740mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-2-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物25A，162mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5B所述的程序获得(18*S,Z)-2-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物25B，162mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)苯基)(吡啶-3-基)甲醇(中间体26a，1.25g)。

使用在实施例5中所述的程序从中间体26b(合成为5a)和5d开始获得(*Z)-12-(苄氧基)-18-(吡啶-3-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体26d，350mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-18-(吡啶-3-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物26A，TFA盐，65mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5B所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-18-(吡啶-3-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物26B，TFA盐，63mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体23a所述的程序从3-(烯丙氧基)-2-溴吡啶[CAS123552-77-2]开始获得(3-(烯丙氧基)吡啶-2-基)(苯基)甲醇(中间体27a，1.9g)。

使用在实施例20中所述的程序从中间体27b(合成为5a)和5d开始获得(*Z)-12-(苄氧基)-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基二吡啶并[3,2-b:1',2'-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体27d，0.136g)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物24A所述的程序获得((18*R,*Z)-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基二吡啶并[3,2-b:1',2'-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物27A，TFA盐，28mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物24B所述的程序获得((18*S,*Z)-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基二吡啶并[3,2-b:1',2'-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物27B，TFA盐，31mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

反应在密封管中进行。

将4-碘-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-酮[CAS 70911-04-5](7.8g，23.34mmol)、2-丙烯-1-醇[CAS 107-18-6](3.19mL，46.68mmol)、CuI(444mg，2.33mmol)、1,10-菲咯啉[CAS 5144-89-8](841mg，4.66mmol)和Cs

在0℃下，在N

在0℃下，将SOCl

使用针对中间体5e所述的程序获得1-(4-(烯丙氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体28d，5.55g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得中间体28e(未定义的E/Z混合物，620mg)。经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm250×21.2mm，流动相：45％CO

将LiCl(54mg，1.27mmol)添加到28eA(139mg，0.26mmol)在DMA(1.44mL)中的溶液中，并将反应在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并添加HCl 0.5N的冰水溶液。将水层用CH

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物28A所述的程序获得化合物28B(59mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体1a所述的程序从丁-3-烯-2-胺[CAS 34375-90-1]开始获得3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-2-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体29a，2.7g)。

使用针对中间体5c所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-N-(丁-3-烯-2-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体29b，1.77g)。

使用针对中间体5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体29c，1g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体29d，740mg)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(E)-12-(苄氧基)-9-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体29e，174mg，1非对映体)。经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(9*R,18*R,E)-12-羟基-9-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物29A，31mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9*S,18*S,E)-12-羟基-9-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物29B，27mg)。

LC/MS(方法LC-A)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9*S,18*R,E)-12-羟基-9-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物29A，31mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9*R,18*S,E)-12-羟基-9-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物29A，31mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物8所述的程序从中间体22eA开始获得(18*R)-2-氟-12-羟基-18-苯基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物30A，24mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物8所述的程序从中间体22eB开始获得(18*S)-2-氟-12-羟基-18-苯基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物30B，28mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体11a所述的程序获得4-烯丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-酮(中间体31a，1.24g)。

使用针对中间体28b所述的程序获得4-烯丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-醇(中间体31b，1.29g)。

使用针对中间体28c所述的程序获得4-烯丙基-5-氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯(中间体31c，1.27g)。

使用针对中间体28d所述的程序从中间体11f开始获得1-(4-烯丙基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体31d，1.07g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得中间体31e(138mg，Z异构体的外消旋物)。经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物28A所述的程序获得(19bR,Z)-4-羟基-8,9,15,19b-四氢-7H,14H-13,12-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-6,20-桥亚甲基苯并[3,4]环庚[1,2-l]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物31B，20mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

使用针对化合物8所述的程序从中间体25fA开始获得(18*R)-2-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物32A，24mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物8所述的程序从中间体25fB开始获得(18*S)-2-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,7,8,9-四氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物32B，16mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体5e所述的程序从中间体5d开始获得3-烯丙基-1-(4-(烯丙氧基)-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体33a，3.1g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(Z)-4-(苄氧基)-7,10,15,19b-四氢-14H-13,12-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-6,20-桥亚甲基苯并[3,4]环庚[1,2-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体33b，117mg)。经由反相(固定相：YMC-actusTriart C18 10μm 30×150mm，流动相：梯度从55％NH

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250×21.2mm，流动相：45％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(19b*R,Z)-4-羟基-7,10,15,19b-四氢-14H-13,12-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-6,20-桥亚甲基苯并[3,4]环庚[1,2-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物33A，22mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物28A所述的程序获得(19b*S,Z)-4-羟基-7,10,15,19b-四氢-14H-13,12-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-6,20-桥亚甲基苯并[3,4]环庚[1,2-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物33B，20mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体23a所述的程序从3-溴-4-(丁-3-烯-1-基)吡啶[CAS1309650-03-0]开始获得(4-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)(苯基)甲醇(中间体34a，0.86g)。

使用针对中间体11c所述的程序获得4-(丁-3-烯-1-基)-3-(氯(苯基)甲基)吡啶(中间体34b，0.9g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((4-(丁-3-烯-1-基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体34c，0.95g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:4',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体34d，0.44g)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物8所述的程序获得(18*R)-12-羟基-18-苯基-5,6,7,8,9,18-六氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:4',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物34A，18mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

使用针对化合物8所述的程序获得(18*S)-12-羟基-18-苯基-5,6,7,8,9,18-六氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:4',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物34B，18mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:4',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物35A，77mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:4',3'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物35B，71mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

在N

使用在实施例5中所述的程序从中间体36b(合成为5a)和5d开始获得(Z)-12-(苄氧基)-18-(2-氟苯基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体36d，460mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-18-(2-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物36A，62mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,Z)-18-(2-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物36B，95mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

将10-羟基二苯并[b,e]噻呯-11(6H)-酮[CAS 1370250-54-6](10.8g，44.57mmol)、烯丙基溴[CAS 106-95-6](6.7mL，46.80mmol)和K

在0℃下，在N

在0℃下，将SOCl

在N

反应在Anton-Paar微波炉中分两批平行进行。

将1-(10-(烯丙氧基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯-11-基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体37d，2×4.1g，13.86mmol)和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂[CAS 301224-40-8](2×0.87g，2.77mmol)在无水DCE(2×500mL)中的脱气溶液在80℃下搅拌25分钟。将混合物冷却至室温，并添加

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250×21.2mm，流动相：45％CO

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250×21.2mm，流动相：45％CO

将LiCl(199mg，4.70mmol)添加到对映体37eA(530mg，0.94mmol)在DMA(5mL)中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并添加冰和HCl 0.5N水性溶液的混合物。将水层用CH

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

将LiCl(194mg，4.57mmol)添加到对映体37eB(515mg，0.91mmol)在DMA(5mL)中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并添加冰和HCl 0.5N水性溶液的混合物。将水层用CH

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物37A所述的程序获得化合物37C(67mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物37A所述的程序获得化合物37D(67mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体5b所述的程序从2-甲基丙-2-烯-1-胺[CAS 2878-14-0]开始获得3-(苄氧基)-N-(2-甲基烯丙基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体38a，4.4g)。

使用针对中间体5c所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-N-(2-甲基烯丙基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体38b，2.7g)。

使用针对中间体5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(2-甲基烯丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体38c，1.8g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(2-甲基烯丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体38d，1.2g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-8-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体38e，420mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-8-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物38A，80mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-8-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物38B，80mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻[CAS 1779-49-3](36.0g，100.94mmol)在THF(300mL)中的悬浮液中分批添加tBuOK(9.7g，86.52mmol)。将所得的亮黄色悬浮液在0℃下搅拌30分钟。然后滴加(1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯[CAS 346690-97-9](13.5g，72.10mmol)在THF(100mL)中的溶液。将所得的浅黄色混合物在0℃下搅拌1小时，并通过添加丙酮(50mL)来淬灭反应。将悬浮液用己烷稀释，经Na

将戊-1-烯-3-基氨基甲酸叔丁酯(中间体39a，6.5g，35.09mmol)在CH

使用针对中间体1a所述的程序获得3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(戊-1-烯-3-基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体39c，6.1g)。

使用针对中间体5c所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(戊-1-烯-3-基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体39d，3.5g)。

使用针对中间体5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体39e，830mg)。

使用针对中间体5e所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体39f，980mg)。

将1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体39f，1.0g，1.78mmol)和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂[CAS 301224-40-8](223mg，0.36mmol)在无水DCE(135mL)中的脱气溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并通过硅胶快速色谱法(120g，100:0至98:2的CH

分离4种异构体(780mg批料)。经由非手性SFC(固定相：二乙基氨基丙基5μm 150×30mm，流动相：90％CO

使用针对化合物5A所述的程序获得(9R,18S,E)-9-乙基-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物39AA，95mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9S,18R,E)-9-乙基-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物39BB，77mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9S,18S,E)-9-乙基-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物39AB，26mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(9R,18R,E)-9-乙基-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物39BA，18mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对中间体23a所述的程序从(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(吡啶-2-基)甲醇[CAS 1121-60-4](9.948mmol)和1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)苯[CAS 71813-50-8](6.63mmol)开始获得(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体40a，880mg)。

使用针对中间体11c所述的程序获得2-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)氯甲基)吡啶(中间体40b，950mg)。

使用针对中间体11g所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体40c，920mg)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-4-(苄氧基)-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体40d，900mg)。原样使用化合物以经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物8所述的程序获得(17*R)-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,8,9,10,11,16-六氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物40A，79mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物8所述的程序获得(17*S)-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,8,9,10,11,16-六氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物40B，76mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

在0℃下，在N

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(烯丙氧基)-2-(氯(苯基)甲基)-4,5-二氟苯(中间体41b，3.2g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-4,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体41c，1.5g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-2,3-二氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体41d，340mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得18*R,Z)-2,3-二氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物41A，75mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得18*S,Z)-2,3-二氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对中间体41a所述的方法从2-(烯丙氧基)-4-氟苯甲醛[CAS1207288-81-0](11.655mmol)和苯基溴化镁[CAS 100-58-3]开始获得(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(苯基)甲醇(中间体42a，2.4g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-4-氟苯(中间体42b，2.6g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体42c，2.05g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-3-氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体42d，330mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-3-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物42A，62mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,Z)-3-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物42B，52mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(17S,E)-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物43A，150mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(17R,E)-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物43B，147mg)。

LC/MS(方法LC-B)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：R

使用针对中间体20a所述的程序从(2-羟基苯基)(苯基)甲酮[CAS 117-99-7](20.179mmol)和3-溴-2-甲基丙-1-烯[CAS 1458-98-6](22.197mmol)开始获得(2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)(苯基)甲酮(中间体44a，5.1g)。

使用针对中间体11b所述的程序获得(2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)(苯基)甲醇(中间体44b，5.2g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(氯(苯基)甲基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(中间体44c，1.3g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体44d，1.7g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-7-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体44e，500mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对中间体5A所述的程序获得(18*R,*Z)-12-羟基-7-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物44A，115mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对中间体5A所述的程序获得(18*S,*Z)-12-羟基-7-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物44B，109mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用在实施例5中所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-18-(3,4-二氟苯基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体45d，130mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-18-(3,4-二氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物45A，26mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,Z)-18-(3,4-二氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物45B，25mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

在N

反应在Anton-Paar微波炉中分4批平行进行，每批3.47g中间体46a。

将3-烯丙基-1-(10-(烯丙氧基)-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯-11-基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体46a，13.9g，24.06mmol)和第2代Hoveyda-Grubbs催化剂[CAS 301224-40-8)(3.0g，4.81mmol)在干燥DCE(1.5L)中的脱气溶液在80℃下搅拌35分钟。添加

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物37A所述的程序获得(21R,Z)-16-羟基-6,10,13,21a-四氢-7,8-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-14,21-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-15,17-二酮(化合物46A，258mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

使用针对化合物37A所述的程序获得(21S,Z)-16-羟基-6,10,13,21a-四氢-7,8-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-14,21-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-15,17-二酮(化合物46B，235mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

使用针对化合物37A所述的程序获得(17R,E)-12-羟基-2,6,9,17a-四氢-3,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-10,17-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物46C，155mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物37A所述的程序获得(17S,E)-12-羟基-2,6,9,17a-四氢-3,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-10,17-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物46D，160mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用在实施例5中所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-18-(4-氟苯基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体47d，130mg)。

经由手性SFC(固定相：

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-18-(4-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物47A，100mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,Z)-18-(4-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物47B，113mg)。

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：R

在H

经由手性HPLC(固定相

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

LC/MS(方法LC-C)：R

[α]

在0℃下，将Et

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性SFC(方法SFC-A)：R

在氮气氛下，在-20℃下向中间体18f(208mg，0.40mmol)在无水DMF(8mL)中的悬浮液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，24mg，0.60mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌10分钟。添加碘甲烷(37μL，0.60mmol)，并将反应混合物在-20℃下搅拌2小时10分钟。通过小心添加水来淬灭反应。将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na

将中间体50a(214mg，0.40mmol)溶解在TFA(3.1mL，40.0mmol)中，并将反应混合物在室温下搅拌3小时45分钟。将反应混合物真空浓缩并与甲苯共蒸发(两次)。通过二氧化硅-C18快速色谱法(100/0至0/100的H

使用针对中间体21a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-5-氯苯基)(苯基)甲醇(中间体51a，2.63g)。通过硅胶快速色谱法(20-45μm，120g，庚烷/EtOAc 90/10)纯化所需中间体51a。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(烯丙氧基)-4-氯-2-(氯(苯基)甲基)苯(中间体51b，2.2g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-5-氯苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体51c，1.74g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-2-氯-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体51d，374mg)。通过制备型LC(固定相：不规则的裸二氧化硅40g，流动相：庚烷/MeOH/EtOAc 60/5/35)进行第二次纯化。

经由手性SFC(固定相：Chiracel OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：75％CO

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*R,Z)-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物51A，60mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.70分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.28分钟，手性纯度100％

使用针对化合物5A所述的程序获得(18*S,Z)-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物51B，52mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.70分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.42分钟，手性纯度100％

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(吡啶-4-基)甲醇(中间体52a，1.4g)。通过制备型LC(固定相：常规SiOH 30μm40g，流动相：100/0至98/2的CH

使用针对中间体5a所述的程序获得4-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)氯甲基)吡啶(中间体52b，1.4g)。与甲苯共蒸发后，将残余物悬浮在EtOAc中，并将有机相用10％K

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体52c，0.26g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(*Z)-4-(苄氧基)-16-(吡啶-4-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体52d，97mg)。

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：40％CO

使用针对化合物5A所述的程序获得(16*R,*Z)-4-羟基-16-(吡啶-4-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮，三氟乙酸(化合物52A，23mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.29分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.99分钟，手性纯度100％

使用针对化合物5A所述的程序获得(16*S,*Z)-4-羟基-16-(吡啶-4-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮，三氟乙酸(化合物52B，23mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.29分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.92分钟，手性纯度100％

将2-(溴甲基)-6-氟苯甲酸甲酯[CAS 197516-58-8](15.0g，60.7mmol)溶解在丙酮(230mL)中。添加苯酚(5.71g，60.7mmol)和K

将中间53a(5.50g，21.1mmol)和氢氧化钠(2N的H

将中间体53b(5.24g，21.3mmol)添加到多磷酸(8.30g)中。将反应混合物在120℃下搅拌5小时。添加冰水，并将水相用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

将中间体53c(2.70g，11.8mmol)溶解在THF(5.7mL)中，并添加甲醇钠(5.4M，13.8mL，74.5mmol)溶液。将反应混合物回流搅拌4小时。添加HCl水溶液，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO

在0℃下，向中间体53d(1.00g，4.16mmol)在CH

使用针对中间体37a所述的程序获得10-(烯丙氧基)二苯并[b,e]氧杂卓-11(6H)-酮(中间体53f，1.05g)。

使用针对中间体28b所述的程序获得10-(烯丙氧基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-11-醇(中间体53g，1.0g)。

使用针对5a所述的程序获得10-(烯丙氧基)-11-氯-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓(中间体53h，1.0g)。

使用针对中间体5e所述的程序获得3-烯丙基-1-(10-(烯丙氧基)-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-11-基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体53i，1.21g)。

使用针对中间体5f所述的程序获得(Z)-16-(苄氧基)-6,10,13,21a-四氢-7,8-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-14,21-桥亚甲基苯并[6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-15,17-二酮(中间体53j，141mg)。

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

将LiCl(15.1mg，0.36mmol)添加到中间体53jA(38.0mg，71.2μmol)在DMA(0.4mL)中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并真空蒸发。通过硅胶快速色谱法(15-40μm，4g，99/1至97.5/2.5的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.55分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.89分钟，手性纯度100％

使用针对化合物53A所述的程序获得(21a*S,Z)-16-羟基-6,10,13,21a-四氢-7,8-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-14,21-桥亚甲基苯并[6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-15,17-二酮(化合物53B，53mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.55分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.52分钟，手性纯度100％

使用针对中间体23a所述的程序获得苯基(2-乙烯基苯基)甲醇(中间体54a，2.9g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(氯(苯基)甲基)-2-乙烯基苯(中间体54b，54mg)。

使用针对中间体2d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基)-1-(苯基(2-乙烯基苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体54c，0.85g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(*Z)-4-(苄氧基)-16-苯基-7,8,9,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体54e)和(*Z)-4-(苄氧基)-15-苯基-8,15-二氢-7H-6,16-桥亚甲基苯并[j]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十二炔-3,5-二酮(中间体54d)。通过硅胶快速色谱法(30μm，40g，100/0至98/2的CH

经由手性SFC(固定相：Chiralpak AS-H 5μm 250*20mm，流动相：50％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(*Z)-4-羟基-15-苯基-8,15-二氢-7H-6,16-桥亚甲基苯并[j]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十二炔-3,5-二酮(化合物54，17mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

使用针对化合物1所述的程序获得(16*R,*Z)-4-羟基-16-苯基-7,8,9,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物54A，17mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.02分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(16*S,*Z)-4-羟基-16-苯基-7,8,9,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物54B，15mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.17分钟，手性纯度100％

使用针对中间体2d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体55a，3.52g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)-15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(中间体55b，E和Z异构体的混合物，1.46g)。

使用针对化合物2所述的程序获得15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-14,16-二酮(化合物55，74.7mg)。通过硅胶快速色谱法(30μm，4g，99:1至97:3的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95分钟，MH

熔点为294.35℃

将3-氯异烟醛[CAS72990-37-5](3.00g，21.2mmol)、丁-3-烯-1-基硼酸(2.65g，26.5mmol)和K

使用针对中间体2b所述的程序获得(3-(丁-3-烯-1-基)吡啶-4-基)(苯基)甲醇(中间体56b，2.4g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得3-(丁-3-烯-1-基)-4-(氯(苯基)甲基)吡啶(中间体56c，2.4g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((3-(丁-3-烯-1-基)吡啶-4-yl)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体56d，3.4g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:3',4'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体56e，1.2g)。

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：45％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,*Z)-12-(苄氧基)-18-苯基-5,6,9,18-四氢-10,17-桥亚甲基二吡啶并[1,2-b:3',4'-k][1,2,5]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物56A，198mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.96分钟，手性纯度100％

将TFA(4.8mL，62.6mmol)添加到中间体56eb(316mg，0.63mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。通过制备型LC(常规SiOH，30μm，12g，99/1至95/5的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.40分钟，手性纯度100％

在氮气氛下，在0℃下将烯丙基溴化镁(1.0M，17mL，17.0mmol)缓慢添加到1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯[CAS 112399-50-5](3.00g，11.2mmol)在无水THF(27mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。通过添加10％NH

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基)-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体57b，1.8g)。通过制备型LC(固定相：常规SiOH30μm 40g，流动相：100/0至98/2的CH

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(丁-3-烯-1-基)-4-氟苯基)氯甲基)吡啶(中间体57c，1.9g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体57d，0.90g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-4-(苄氧基)-13-氟-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体57e，620mg)。

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm，250*30mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(16*R,E)-13-氟-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物57A，190mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.47分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.97分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(16*S,E)-13-氟-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物57B，187mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.47分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.64分钟，手性纯度100％

使用针对中间体57a所述的程序获得1-溴-2-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二氟苯(中间体58a，2.5g)。

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体58b，0.72g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二氟苯基)氯甲基)吡啶(中间体58c，770mg)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)-4,5-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体58d，0.71g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-4-(苄氧基)-13,14-二氟-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体58e，0.57g)。

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm，250*30mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(16*R,E)-13,14-二氟-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物58A，145mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.47分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(16*S,E)-13,14-二氟-4-羟基-16-(吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物58B，145mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.16分钟，手性纯度100％

将2-(烯丙氧基)-1-溴-3-氟苯[CAS 1010422-27-1](5.00g，21.6mmol)溶解在无水THF(50mL)中。将反应混合物冷却至-78℃，并滴加n-BuLi(2.5M，9.1mL，22.7mmol)。15分钟后，添加3-氟苯甲醛(2.82g，22.7mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，并在2小时内缓慢升温至-10℃。通过添加饱和NH

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-1-(氯(3-氟苯基)甲基)-3-氟苯(中间体59b，3.4g)。

使用针对中间体2d所报告的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体59c，960mg)。

将中间体59c(1.00g，1.76mmol)和Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(220mg，0.35mmol)在无水DCE(90mL)中的脱气溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱法(120g，100/0至98/2的CH

通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：65％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,Z)-4-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物59A，25mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.90分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,Z)-4-氟-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物59B，28mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.56分钟，手性纯度100％

使用针对中间体19a所述的程序获得(2-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲酮(中间体60a，6.91g)。

使用针对中间体11b所述的程序获得(2-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲醇(中间体60b，7.71g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(氯(苯基)甲基)-2-(戊-4-烯-1-基氧基)苯(中间体60c，3.5g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(戊-4-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体60d，2.0g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(*Z)-15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-8-烯-14,16-二酮(中间体60e，872mg)。

经由手性SFC(固定相：Welk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：50％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(*Z)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-8-烯-14,16-二酮(化合物60，120mg)。在导致外消旋化合物60合成的反应期间发生外消旋化。当从对映体60eb开始时也观察到外消旋化。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84分钟，MH

使用针对中间体2b所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(苯基)甲醇(中间体61a，2.8g)。通过硅胶快速色谱法(30μm，80g，庚烷/EtOAc90/10)纯化粗制中间体61a。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯(中间体61b，3.0g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体61c，0.65g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-4-氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体61d，0.50g)。

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：40％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,Z)-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物61A，90mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.58分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.89分钟，手性纯度99.25％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,Z)-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物61B，105mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.57分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.10分钟，手性纯度100％

将甲基碳酸碘甲酯[69862-08-4](200mg，0.94mmol)滴加到化合物5A(260mg，0.63mmol)和K

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.52分钟，MH

[α]

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇(中间体63a，2.64g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得1-(烯丙氧基)-2-(氯(3-氟苯基)甲基)苯(中间体63b，3.00g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体63c，3.3g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-18-(3-氟苯基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体63d，560mg)。通过硅胶快速色谱法(15-40μm，40g，100/0至97/3的CH

通过手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：80％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,Z)-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物63A，73mg)。通过快速色谱法纯化后，将化合物63A从CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.55分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.07分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,Z)-18-(3-氟苯基)-12-羟基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物63B，70mg)。通过快速色谱法纯化后，将化合物63B从CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.55分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.65分钟，手性纯度100％

使用针对中间体2d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)(苯基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体65a，3.52g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(中间体65b)。通过硅胶快速色谱法(30μm，80g，97/3至95/5的CH

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：50％CO

经由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：75％CO

经由手性SFC(固定相：AMINO 5μm 150*30mm，流动相：85％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*R,*Z)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物65A，101mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*S,*Z)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物65B，46mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.59分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*R,*E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物65C，45mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80分钟，MH

[α]

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*S,*E)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-7-烯-14,16-二酮(化合物65D，116mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.81分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.86分钟，手性纯度100％

使用针对中间体2d所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体67a，3.7g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-6-烯-14,16-二酮(中间体67b，Z和E异构体的混合物，900mg)。

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：45％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*R,*Z)-15-(苄氧基)-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-6-烯-14,16-二酮(化合物67A，95mg)。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.85分钟，MH

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.89分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(2*S,*Z)-15-羟基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环十蕃-6-烯-14,16-二酮(化合物67B，141mg)。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.85分钟，MH

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.26分钟，手性纯度100％

使用针对化合物2所述的程序获得6-羟基-10,11,12,13,18,23b-六氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(中间体69a，190mg)。通过硅胶快速色谱法(15μm，12g，99/1至93/7的CH

经由制备型手性HPLC(固定相：Daicel Chiralpak IG 20μm 250克，流动相：乙醇+0.1％TFA)分离对映体69A和69B，得到第一洗脱对映体69A(49mg)和第二洗脱对映体69B(49mg)。

将对映体69A冷冻干燥(水/CH

将对映体69B冷冻干燥(水/CH

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.85分钟，MH

[α]

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-4,5-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体70a，2.2g)。通过制备型LC(固定相：常规SiOH，30μm,

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(烯丙氧基)-4,5-二氟苯基)氯甲基)吡啶(中间体70b，2.3g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-4,5-二氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体70c，1.5g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-2,3-二氟-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体70d，0.68g)。经由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相：65/35至25/75的0.2％NH

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：40％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,*Z)-2,3-二氟-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物70A，91mg)。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.37分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.38分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,*Z)-2,3-d二氟-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物70B，94mg)。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.36分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.71分钟，手性纯度100％

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(中间体71a，0.26g)。通过制备型LC(固定相：常规SiOH，30μm，80g

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)氯甲基)吡啶(中间体71b，280mg)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体71c，0.43g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(*Z)-12-(苄氧基)-3-氟-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体71d，0.17g)。通过硅胶快速色谱法(30μm，24g，100/0至98/2的CH

通过手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250×21.2mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,*Z)-3-氟-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物71A，18mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.24分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.50分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,*Z)-3-氟-12-羟基-18-(吡啶-2-基)-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物71B，20mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.24分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.07分钟，手性纯度100％

使用针对中间体2b所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-4-氯苯基)(苯基)甲醇(中间体72a，5.00g)。通过硅胶快速柱色谱法(15-40μm，120g，90/10至80/20的庚烷/EtOAc)纯化粗中间体72a。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-4-氯-1-(氯(苯基)甲基)苯(中间体72b，2.3g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-4-氯苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体72c，2.5g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-3-氯-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体72d，1.8g)。通过硅胶快速色谱法(20-45μm，20g，99/1至97/3的CH

经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：70％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(18*R,Z)-3-氯-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物72A，54mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.39分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(18*S,Z)-3-氯-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物72B，56mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.11分钟，手性纯度100％

向4-碘代-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-酮[CAS 70911-04-5](3.40g，10.2mmol)和Pd(PPh

在氮气氛下，将中间体73a(1.50g，6.40mmol)溶解在无水THF(30mL)中。将溶液冷却至0℃，并滴加LiAlH

使用针对中间体5a所述的程序获得5-氯-4-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯(中间体73c，1.63g)。

使用针对中间体5b所述的程序获得3-(苄氧基)-N-(己-5-烯-1-基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体73d，5.7g)。

在室温下，向中间体73d(5.70g，17.5mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液中悬浮K

将多聚甲醛(223mg，7.41mmol)添加到中间体73e(2.30g，3.34mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中。在微波炉中将反应混合物在140℃下搅拌45分钟。将混合物真空浓缩。通过硅胶快速色谱法(220g，100/0至90/10的CH

使用针对中间体2d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-(己-5-烯-1-基)-1-(4-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体73g，170mg)。

使用针对中间体59d所述的程序获得(13*Z)-6-(苄氧基)-10,11,12,18,19,23b-六氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十四炔-5,7-二酮(中间体73h)、(12*Z)-6-(苄氧基)-9,10,11,17,18,22b-六氢-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-pq]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十三炔-5,7-二酮(中间体73i)和(11*Z)-6-(苄氧基)-10,16,17,21b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-op]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十二炔-5,7-二酮(中间体73j)的混合物。

经由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相梯度：45/55至25/75的45％0.2％NH

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：50％CO

使用针对化合物1所述的程序获得((11*Z)-6-羟基-10,16,17,21b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-op]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十二炔-5,7-二酮(化合物73，6mg)。在反应期间发生外消旋化，并且当从中间体73jb开始时也观察到外消旋化。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.92分钟，MH

将烯丙基溴(16.4mL，189.748mmol)、3,4-二氟-2-羟基苯甲醛[CAS502762-95-0](20g，126.5mmol)、K

在N

在5℃下，将SOCl

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体74d，1.7g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-3,4-二氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体74e，1.3g)。

经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：80％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,Z)-3,4-二氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环三癸炔-11,13-二酮(化合物74A)。通过制备型LC(常规SiOH 30μm，24g，99/1至95/5的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.68分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.38分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,Z)-3,4-二氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物74B)。通过制备型LC(常规SiOH 30μm，24g，99/1至95/5的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.68分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.39分钟，手性纯度100％

使用针对中间体2b所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-3-氯苯基)(苯基)甲醇(中间体75a，4.7g)。通过硅胶快速色谱法(15-40μm，220g，90/10至80/20的庚烷/EtOAc)纯化粗中间体75a。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-1-氯-3-(氯(苯基)甲基)苯(中间体75b，2.00g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-1-((2-(烯丙氧基)-3-氯苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体75c，3.7g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(Z)-12-(苄氧基)-4-氯-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体75d，2.23g)。

经由手性SFC(固定相：Chiralpak IC 5μm 250*21.2mm，流动相：40％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(18*R,Z)-4-氯-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物75A，187mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

使用针对化合物28A所述的程序获得(18*S,Z)-4-氯-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物75B，226mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

在氮气氛下，在0℃下将烯丙基溴化镁(1.0M，28.0mL，28mmol)缓慢添加到1-溴-2-(溴甲基)-3-氟苯[CAS 1548-81-8](5.00g，18.7mmol)在无水THF(46mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌2小时。通过添加10％NH

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基)-3-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇(中间体76b，1.1g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(丁-3-烯-1-基)-3-氟苯基)氯甲基)-6-氟吡啶(中间体76c，1.2g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)-3-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体76d，0.37g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-4-(苄氧基)-12-氟-16-(6-氟吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体76e，176mg)。

经由手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250x21.2mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(16*R,E)-4-(苄氧基)-12-氟-16-(6-氟吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物76A，41mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

使用针对化合物1所述的程序获得16*S,E)-12-氟-16-(6-氟吡啶-2-基)-4-羟基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物76B，40mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

使用针对中间体2d所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体77a，3.6g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)-15-(苄氧基)-34-氟-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-14,16-二酮(中间体77b，Z和E异构体的混合物，760mg)。通过硅胶快速色谱法(20-45μm，120g，99/1至92/8的CH

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：75％CO

使用化合物1的程序获得(7E,19*R)-3-氟-13-羟基-19-苯基-9,10-二氢-6H,19H-11,18-甲基吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-12,14-二酮(化合物77A，137mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.30分钟，手性纯度100％

使用化合物1的程序获得(7E,19*S)-3-氟-13-羟基-19-苯基-9,10-二氢-6H,19H-11,18-桥亚甲基吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-12,14-二酮(化合物77B，102mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.38分钟，手性纯度99.3％

使用针对中间体23a所述的程序获得(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲醇(中间体78a，1.6g)。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)氯甲基)-6-氟吡啶(中间体78b，1.7g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基-5-(苄氧基)-1-((2-(丁-3-烯-1-基)苯基)(6-氟吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体78c，1.07g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-4-(苄氧基)-16-(6-氟吡啶-2-基)-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(中间体78d，0.50g)。

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(16*R,E)-16-(6-氟吡啶-2-基)-4-羟基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物78A，132mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.67分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.43分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(16*S,E)-16-(6-氟吡啶-2-基)-4-羟基-7,10,11,16-四氢-6,17-桥亚甲基苯并[k]吡啶并[1,2-b][1,2,5]三氮杂环十三炔-3,5-二酮(化合物78B，134mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.67分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.04分钟，手性纯度100％

使用针对中间体5b所述的程序获得3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(1-乙烯基环丙基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体79a，3.0g)。

使用针对中间体1b所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(1-乙烯基环丙基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体79b，1.1g)。通过在CH

在微波小瓶中，使用功率输出在0至400W范围内的单模微波(Biotage InitiatorEXP 60)，将中间体79b(1.10g，3.38mmol)和多聚甲醛(0.10g，3.38mmol)在EtOH(12mL)中的混合物在140℃下搅拌45分钟。将反应混合物过滤，得到5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的第一级分(中间体79c，0.35g)，并将滤液真空浓缩，得到中间体79c的第二级分(0.63g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体79d，0.49g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-12'-(苄氧基)-18'-苯基-6'H,18'H-螺[环丙烷-1,9'-[10,17]桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔]-11',13'-二酮(中间体79e，0.18g)。

经由手性SFC(固定相：AS 5μm 250*20mm，流动相：45％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18'S,E)-12'-羟基-18'-苯基-6'H,18'H-螺[环丙烷-1,9'-[10,17]桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔]-11',13'-二酮(化合物79A，40mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.06分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(18'R,E)-12'-羟基-18'-苯基-6'H,18'H-螺[环丙烷-1,9'-[10,17]桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔]-11',13'-二酮(化合物79B，40mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.70分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.68分钟，手性纯度100％

在氮气氛下，在0℃下向3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮[CAS 5617-74-3](6.51g，58.1mmol)在无水THF(195mL)中的溶液中滴加LiAlH

在氮气氛下，在0℃下向中间体80a(5.93g，58.1mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，2.79g，69.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，并添加TBDMSCl(8.75g，58.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Et

在氮气氛下，在0℃下向中间体80b(9.81g，45.3mmol)在无水CH

向中间体80c(13.0g，44.4mmol)在无水DMF(160mL)中的溶液中添加NaN

向中间体80d(10.7g，44.4mmol)在THF(90mL)和H

使用针对中间体5b所述的程序获得3-(苄氧基)-N-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体80f，7.66g)。

使用针对中间体5c所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-N-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体80g，4.75g)。

使用针对中间体5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体80h)。将粗中间体80h与两种其他级分(1.00g，2.19mmol和2.00g，4.37mmol)合并，并通过硅胶快速色谱法(220g，100/0至90/10的CH

使用针对中间体2d所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-((2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体80i，2.02g)。

在氮气氛下，将中间体80i(2.02g，2.93mmol)溶解在MeOH(33mL)中。添加Pd(PPh

在氮气氛下，将中间体80j(1.55g，2.37mmol)溶解在无水THF(25mL)中。添加TBAF(1.0M的THF溶液，2.84mL，2.84mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用MeOH稀释并真空浓缩。通过快速柱色谱法(40g，100/0至94/6的CH

在氮气氛下，将中间体80k(501mg，932μmol)溶解在无水CH

在氮气氛下，将中间体80l(538mg，896μmol)溶解在无水CH

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流动相：75％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(1a*S,8*S,17a*S)-14-羟基-8-苯基-1a,2,17,17a-四氢-1H,8H-9,16-桥亚甲基苯并[b]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-13,15-二酮(化合物80AA，4mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.62分钟，MH

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.73分钟，手性纯度98％

使用针对化合物1所述的程序获得(1a*R,8*R,17a*R)-14-羟基-8-苯基-1a,2,17,17a-四氢-1H,8H-9,16-桥亚甲基苯并[b]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-13,15-二酮(化合物80BB，9mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.60分钟，MH

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.18分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(1a*R,8*S,17a*R)-14-羟基-8-苯基-1a,2,17,17a-四氢-1H,8H-9,16-桥亚甲基苯并[b]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-13,15-二酮(化合物80AB，10mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.10分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(1a*S,8*R,17a*S)-14-羟基-8-苯基-1a,2,17,17a-四氢-1H,8H-9,16-桥亚甲基苯并[b]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-13,15-二酮(化合物80BA，16mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.41分钟，手性纯度100％

使用针对化合物62所述的程序获得(((2R,E)-14,16-二氧代基-2-苯基-12,13,14,16-四氢-11H-4-氧杂-1(1,3)-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3(1,2)-苯杂环九蕃-6-烯-15-基)氧基)甲基碳酸甲酯(化合物81，332mg)。通过快速色谱法纯化后，将残余物在Et

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.73分钟，MH

[α]

在0℃下，将m-CPBA(26.4mg，153μmol)添加到中间体46D(32.0mg，69.6μmol)在CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.12分钟，MH

[α]

向中间体83a[CAS 441752-75-6](29.6g，147mmol)在CH

使用针对中间体5b所述的程序获得N-(2-(烯丙氧基)乙基)-3-(苄氧基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体83c，5.3g)。

使用针对中间体1b所述的程序获得N-(2-(烯丙氧基)乙基)-1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体83d，3.1g)。

使用针对中间体73f所述的程序获得3-(2-(烯丙氧基)乙基)-5-(苄氧基)-2,3-二氢1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体83e，290mg)。

使用针对中间体2d所述的程序获得3-(2-(烯丙氧基)乙基)-5-(苄氧基)-1-(4-乙烯基-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d][7]轮烯-5-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体83f，170mg)。

使用针对中间体59d所述的程序获得(13Z)-6-(苄氧基)-9,10,12,18,19,23b-六氢-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][9,2,3,6]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(粗中间体83g)。

通过硅胶快速色谱法(40g，100/0至98/2的CH

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：45％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得((13Z,23b*R)-6-羟基-9,10,12,18,19,23b-六氢-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][9,2,3,6]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物83A，19mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88分钟，MH

[α]

使用针对化合物28A所述的程序获得(((13Z,23b*S)-6-羟基-9,10,12,18,19,23b-六氢-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][9,2,3,6]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物83B，23mg)。

化合物83B：

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88分钟，MH

[α]

使用针对中间体2b所述的程序获得(2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(苯基)甲醇(中间体84a，2.8g)。通过硅胶快速色谱法(30μm，80g，庚烷/EtOAc90/10)纯化粗制中间体84a。

使用针对中间体5a所述的程序获得2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯(中间体84b，3.0g)。

使用针对中间体2d所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体84c，3.3g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)13-(苄氧基)-4-氟-19-苯基-9,10-二氢-6H,19H-11,18-桥亚甲基吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-12,14-二酮(中间体84d，Z和E异构体的混合物，2.4g)。

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：53％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(19*R,E/Z)-4-氟-13-羟基-19-苯基-9,10-二氢-6H,19H-11,18-桥亚甲基吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-12,14-二酮(化合物84A，Z和E异构体9/91的混合物530mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.94分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(19*S,E/Z)-4-氟-13-羟基-19-苯基-9,10-二氢-6H,19H-11,18-桥亚甲基吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-12,14-二酮(化合物84B，Z和E异构体8/92的混合物，560mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.06分钟，手性纯度93.6％

在氮气氛下，在-20℃下向中间体39e(844mg，2.49mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，169mg，4.23mmol)。将混合物在该温度下搅拌5分钟，并滴加中间体61b(1.03g，3.72mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。使反应混合物升温至0℃并搅拌7小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并通过小心添加饱和NH

使用针对中间体1f所述的程序获得(E/Z)12-(苄氧基)-9-乙基-4-氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(粗中间体85b)。通过硅胶快速色谱法(80g，100/0至95/5的CH

通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：80％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(9*S,18*R,E)-9-乙基-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物85AA，50mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

使用针对化合物1所述的程序获得(9*R,18*R,E)-9-乙基-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物85AB，24mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.45分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(9*R,18*S,E)-9-乙基-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物85BB，55mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

使用针对化合物1所述的程序获得(9*S,18*S,E)-9-乙基-4-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物85BA，22mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.74分钟，手性纯度100％

使用针对中间体59d所述的程序获得(13*Z)-6-(苄氧基)-10,11,12,18,19,23b-六氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十四炔-5,7-二酮(中间体73h)、(12*Z)-6-(苄氧基)-9,10,11,17,18,22b-六氢-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-pq]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十三炔-5,7-二酮(中间体73i)的混合物。

通过硅胶快速色谱法(40g，100/0至98/2的CH

通过硅胶快速色谱法(15μm，24g，甲苯/i-PrOH 94/6)纯化中间体73h。经由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*150mm，流动相梯度：45/55至25/75的0.2％NH

经由过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流动相：60％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(13*Z,23b*R)-6-羟基-10,11,12,18,19,23b-六氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物86A，9mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.35分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.74分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(13*Z,23b*R)-6-羟基-10,11,12,18,19,23b-六氢-9H-1,8-桥亚甲基苯并[4,5]环庚[1,2,3-qr]吡啶并[1,2-c][2,3,6]苯并三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物86B，6mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.35分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.11分钟，手性纯度100％

在0℃下，在氮气氛下向反式-1,2-环丙烷二羧酸二乙酯[CAS 3999-55-1](9.85g，52.9mmol)在无水THF(150mL)中的溶液中滴加LiAlH

在氮气氛下，在0℃下向中间体87a(4.90g，48.0mmol)在无水THF(200mL)中的溶液中滴加NaH(矿物油中的60％分散体，2.30g，57.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并添加TBDPSCl(12.5mL，48.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用Et

使用针对中间体80c所述的程序获得(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯(中间体87c，14.7g)。

在氮气氛下，向中间体87c(14.7g，35.1mmol)在无水DMF(70mL)中的溶液中添加NaN

使用针对中间体80e所述的程序获得(2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲胺(中间体87e，9.74g)。通过硅胶快速色谱法(220g，100/0至90/10的CH

使用针对中间体5b所述的程序获得3-(苄氧基)-N-((2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-4-氧代基-1,2,3,4-四氢吡啶-2-甲酰胺(中间体87f，8.87g)。

在氮气氛下，向中间体87f(8.87g，15.7mmol)在无水DMF(80mL)中的溶液中悬浮K

使用针对中间体5d所述的程序获得5-(苄氧基)-3-((2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-2,3,4a,5-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体87h，4.48g)。通过硅胶快速柱色谱法(220g，100/0至94:6的CH

在氮气氛下，将中间体87h(2.00g，3.37mmol)溶解在无水DMF(25mL)中。将溶液冷却至-10℃，并添加NaH(矿物油中的60％分散体，162mg，4.04mmol)。搅拌10分钟后，滴加中间体37c(1.53g，5.05mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-10℃与0℃之间搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用NH

在氮气氛下，向中间体87i(2.50g，2.91mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加TBAF(1.0M的THF溶液，3.2mL，3.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(120g，100/0至96/4的CH

在氮气氛下，将中间体87j(1.50g，2.41mmol)溶解在MeOH(50mL)中。添加Pd(PPh

在氮气氛下，将中间体87k(900mg，1.55mmol)溶解在无水CH

使用针对中间体80m所述的程序获得17-(苄氧基)-1a,2,6,11b,17,17a,20,20a-八氢-1H-5,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-12,19-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-16,18-二酮(中间体87m)。通过硅胶快速柱色谱法(40g，100/0至97/3的CH

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流动相：60％CO

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：55％CO

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：50％CO

使用针对化合物28A所述的程序获得(1aS,11bR,20aS)-17-羟基-1a,2,6,11b,20,20a-六氢-1H-5,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-12,19-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-16,18-二酮(化合物87AA，44mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.89分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(1aR,11bR,20aR)-17-羟基-1a,2,6,11b,20,20a-六氢-1H-5,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-12,19-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-16,18-二酮(化合物87AB，28mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.85分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(1aR,11bS,20aR)-17-羟基-1a,2,6,11b,20,20a-六氢-1H-5,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-12,19-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-16,18-二酮(化合物87BB，32mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 9.48分钟，手性纯度100％

使用针对化合物28A所述的程序获得(1aS,11bS,20aS)-17-羟基-1a,2,6,11b,20,20a-六氢-1H-5,4-(表丙[1]烯[1]基[3]亚基)-12,19-桥亚甲基苯并[6,7]噻庚英并[4,5-c]环丙[k]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-16,18-二酮(化合物87BA，23mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 10.12分钟，手性纯度100％

在0℃下，向4,5-二氟-2-甲氧基苯甲酸[CAS 425702-18-7](32.05g，170.37mmol)在CH

在0℃下，向中间体88a(42.7g，164.71mmol)在CH

在N

在室温下，向中间体88c(14.0g，54.85mmmol)在CH

在0℃下，向中间体88d(13g，42.9mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中添加水(80mL)和NaOH(8.6g，214.3mmol)。将黄色混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将水添加到残余物(200mL)中，并将溶液用甲基叔丁基醚(2×100mL)萃取。将水层用6NHCl酸化，用CH

在0℃下，向中间体88e(7.5g，37.10mmol)在CH

在25℃下，将过氧化苯甲酰(3.16g，13.03mmol)添加到中间体88f(60.0g，260.63mmol)和NBS(51.0g，286.70mmol)在CCl

将中间体88g(60.0g，194.11mmol)溶解在丙酮(840mL)中。添加K

在25℃下，向中间体88h(55.0g，162.54mmol)在EtOH(1050mL)中的溶液中添加NaOH(2M，406.36mL)。将溶液加热至80℃，并回流搅拌4小时。形成棕色溶液。将溶液真空浓缩，然后添加水(300mL)，并用稀释的2N盐酸使混合物呈酸性(pH＝2)，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL×3)洗涤，用无水Na

在25℃下，将中间体88i(10.0g，32.23mmol，1当量)添加到多磷酸(150.0g，443.88mmol，13.77当量)中。将混合物在120℃下搅拌4小时。形成暗红色溶液。将残余物倾注到冰水(500mL)中并搅拌。将水相用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL×3)洗涤，经无水Na

在0℃下，向中间体88j(13.1g，44.82mmol，1当量)在CH

使用针对中间体37a所述的程序获得10-(烯丙氧基)-7,8-二氟二苯并[b,e]噻呯-11(6H)-酮(中间体88l，11.8g)。

使用针对中间体37b所述的程序获得10-(烯丙氧基)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯-11-醇(中间体88m，11.2g)。通过硅胶快速色谱法(石油醚/乙酸乙酯20/1至5:1)纯化粗中间体88m。

使用针对中间体37c所述的程序获得10-(烯丙氧基)-11-氯-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯(中间体88n，680mg)。

使用针对中间体37d所述的程序获得1-(10-(烯丙氧基)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯-11-基)-5-(苄氧基)-3-(丁-3-烯-1-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体88o，304mg)。

使用针对中间体37e和37f所述的程序获得(Z/E)-6-(苄氧基)-16,17-二氟-10,13,18,23b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(中间体88p，Z和E异构体的混合物，144mg)。

经由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30*300mm，流动相梯度：50/50至30/70的0.2％NH

经由手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：50％CO

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm 250*20mm，流动相：45％CO

使用针对化合物37A所述的程序获得(23b*R,Z)-16,17-二氟-6-羟基-10,13,18,23b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物88A，32mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.72分钟，手性纯度100％

使用针对化合物37A所述的程序获得(23b*S,Z)-16,17-二氟-6-羟基-10,13,18,23b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物88B，30mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 11.47分钟，手性纯度100％

使用针对化合物37A所述的程序获得(23b*R,E)-16,17-二氟-6-羟基-10,13,18,23b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物88C，9mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.78分钟，手性纯度100％

使用针对化合物37A所述的程序获得(23b*S,E)-16,17-二氟-6-羟基-10,13,18,23b-四氢-9H-1,8-桥亚甲基[1]苯并噻庚英并[5,4,3-lm]吡啶并[2,1-i][1,7,10,11]苯并氧杂三氮杂环十四炔-5,7-二酮(化合物88D，9mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.21分钟，手性纯度100％

使用针对中间体85a所述的程序获得1-((2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体89a，1.08mg)。通过硅胶快速色谱法(80g，100/0至95/5的CH

使用针对中间1f所述的程序获得(E)-12-(苄氧基)-9-乙基-3-氟-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体89b，380mg)。

经由非手性SFC(固定相：AMINO 5μm 150*30mm，流动相：85％CO

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(9*S,18*R,E)-9-乙基-3-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物89AA，42mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.32分钟，手性纯度100％

使用针对化合物1所述的程序获得(9*R,18*S,E)-9-乙基-3-氟-12-羟基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物89BB，38mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.95分钟，手性纯度100％

在微波中，使用功率输出在0至400W范围内的单模微波(

使用针对中间体2d所述的程序获得3-烯丙基1-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体91b，1.20g)。

使用针对中间体1f所述的程序获得(E)-12-(苄氧基)-4-氟-19-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(中间体91c，1.22g)。通过硅胶快速色谱法(30μm，40g，97/3至95/5的CH

经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO

使用针对化合物1所述的程序获得(18*R,19*R,E)-4-氟-12-羟基-19-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物91A，81mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.66分钟，MH

[α]

使用针对化合物1所述的程序获得(18*S,19*S,E)-4-氟-12-羟基-19-甲基-18-苯基-6,9-二氢-18H-10,17-桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔-11,13-二酮(化合物91B，16mg)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.66分钟，MH

[α]

根据在实施例89中所述的程序从中间体37c和39e开始合成化合物92AA、92BB、92AB和92BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 3.83分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.13分钟，手性纯度99.6％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.55分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 10.1分钟，手性纯度100％

根据在实施例37中所述的程序从中间体10-(烯丙氧基)-11-氯-7-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯开始合成化合物93A和93B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.85分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.41分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.85分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.28分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-4-(二氟甲基)苯开始合成化合物94A和94B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.79分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.14分钟，手性纯度100％

根据在实施例79中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯61b开始合成化合物95A和95B

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.25分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 7.93分钟，手性纯度100％

根据在实施例79中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氯苯75b开始合成化合物96A和96B

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.95分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-4-氯-1-(氯(苯基)甲基)苯72b开始合成化合物97AA、97BB、97BA和97AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.21分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.37分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)Rt 4.41分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.39分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-氯-3-(氯(苯基)甲基)苯75b开始合成化合物98AA、98BB、98BA和98AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.10分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)Rt 7.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.10分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.78分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.81分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.59分钟，手性纯度100％

根据在实施例80中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮和5a开始合成化合物99A和99B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.43分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.30分钟，手性纯度89.24％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.43分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.01分钟，手性纯度76.75％

根据在实施例29中所述程序从中间体5-(苄氧基)-3-(戊-4-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮29c和2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯61b开始合成化合物100AA、100BB、100BA和100AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.89分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 8.28分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3,4-二氟苯74c开始合成化合物101AA、101BB、101BA和101AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.88分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 7.01分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.05分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.42分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.41分钟，手性纯度100％

根据在实施例79中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3,4-二氟苯74c开始合成化合物102A和102B

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.70分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.64分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-3,4-二氯-1-(氯(苯基)甲基)苯(由3,4-二氯-2-羟基苯甲醛[CAS 23602-61-1]合成为74c)开始合成化合物103A和103B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.22分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.79分钟，手性纯度99.31％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)氯甲基)-6-氟吡啶(由1-溴-3-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)-苯[CAS 1010422-27-1]合成为76c)开始合成化合物104A和104B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.46分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.78分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.46分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.41分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(己-5-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由5-己烯-3-胺[CAS 239126-98-8]合成为39e)和2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯61b合成化合物105AA、105BB、105BA和105AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.89分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 8.00分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例79中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮146f开始合成化合物106A和106B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例46中所述的程序从中间体79c开始合成化合物107A和107B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.73分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.89分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.73分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 9.05分钟，手性纯度100％

根据在实施例88中所述的程序从中间体79c开始合成化合物108A和108B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.44分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.96分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.63分钟，手性纯度100％

根据在实施例91中所述的程序从中间体5a开始并使用甲氧基乙醛二甲缩醛[CAS10312-83-1]代替乙醛合成化合物109A和109B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.61分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.88分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.61分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.62分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-甲基苯(由3-甲基-2-(2-丙烯-1-氧基)-苯甲醛[CAS 153034-23-2]合成为74c)开始合成化合物110A和110B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.65分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.93分钟，手性纯度99.38％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.65分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 3.26分钟，手性纯度100％

根据在实施例10中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-3,4-二氯-1-(氯(苯基)甲基)苯开始(参见实施例103)合成化合物111A。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12分钟，MH

[α]

根据在实施例10中所述的程序从中间体2a和74c开始合成化合物112A。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

根据在实施例79中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-3,4-二氯-1-(氯(苯基)甲基)苯开始(参见实施例103)合成化合物113A和113B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.21分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.39分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.21分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.11分钟，手性纯度100％

根据在实施例8中所述的程序从中间体61da和61db开始合成化合物114A和114B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.64分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.03分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.64分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.71分钟，手性纯度100％

根据在实施例8中所述的程序从中间体74ea和74eb开始合成化合物115A和115B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例10中所述的程序从中间体74c开始合成化合物116A。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.81分钟，MH

[α]

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-甲氧基苯基)甲基)-3-氟苯(由2-溴苯甲醚[CAS 578-57-4]和3-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲醛[CAS1006304-54-4]合成为23a)开始合成化合物117A和117B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.48分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.59分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.21分钟，手性纯度100％

根据在实施例87中所述的程序从中间体顺式-((1RS,2RS)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲胺开始合成化合物118AA和118AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.50分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.63分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体(2-((2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)氯甲基)苯基)(甲基)硫烷(由1-溴-2-甲硫基苯[CAS 19614-16-5]和3-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲醛[CAS 1106304-54-4]合成为23a)开始合成化合物119A和119B。

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 7.54分钟，手性纯度98.93％

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.95分钟，手性纯度100％

根据在实施例62中所述的程序从化合物95B开始并使用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和CH

LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.57分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.85分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-3,4-二氯-1-(氯(苯基)甲基)苯开始(参见实施例103)合成化合物121AA、121AB、121BA和121BB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.34分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.11分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.37分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.80分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.37分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.83分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.34分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.55分钟，手性纯度100％

根据在实施例82中所述的程序从O-苄基保护的119A开始合成化合物122。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.31分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-环丙基苯基)甲基)-3-氟苯(由1-溴-2-环丙基苯[CAS 57807-28-0]和3-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲醛[CAS 1106304-54-4]合成为23a)开始合成化合物123A和123B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.42分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.90分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体5-羟基-3-(4-甲基戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由4-甲基戊-1-烯-3-胺[CAS 127209-34-1]和2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯61b合成为39e)开始合成化合物124AA和124BB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.90分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.61分钟，手性纯度100％

根据在实施例80中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯61b开始合成化合物125AA、125AB、125BA和125BB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.33分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.71分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.69分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.33分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.55分钟，手性纯度100％

根据在实施例88中所述的程序从中间体39e开始合成化合物126AA、126AB、126BA和126BB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.17分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.29分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.08分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例87中所述的程序从中间体88n开始合成化合物127AA和127BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.92分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.81分钟，手性纯度97.46％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.54分钟，手性纯度97.58％

根据在实施例39中所述的程序从中间体5-羟基-3-(4-甲基戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(参见实施例124)和2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3,4-二氟苯74c开始合成化合物128AA、128AB、128BA和128BB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.18分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.29分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.93分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.29分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.56分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.12分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.87分钟，手性纯度100％

根据在实施例120中所述的程序合成化合物120。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.76分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：观察到一个峰

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲基)苯(由2-羟基-3-(三氟甲基)-苯甲醛[CAS 336628-67-2]合成为74c)开始合成化合物130A和130B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.31分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.80分钟，手性纯度100％

根据在实施例87中所述的程序从氨基乙基-环丙烷-甲醇[CAS 2086269-44-3]开始合成化合物131AA、131AB、131BB和131BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.93分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.68分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.60分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.93分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.21分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.60分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体5-羟基-3-(4-甲基戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮开始(参见实施例124)合成化合物132A和132B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.95分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.17分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-4-氟-3-甲基苯(由4-氟-2-羟基-3-甲基-苯甲醛[CAS 775337-99-0]合成为74c)开始合成化合物133A和133B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.38分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.80分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(由2-羟基-3-(三氟甲氧基)-苯甲醛[CAS 497959-31-9]合成为74c)开始合成化合物134A和134B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.86分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.19分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.86分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.61分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟-4-甲基苯(由3-氟-2-羟基-4-甲基-苯甲醛[CAS 1287718-64-8]合成为74c)开始合成化合物135A和135B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76分钟，MH

[α]

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.76分钟，MH

[α]

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-环丙基苯基)甲基)-3,4-二氟苯(如实施例123由74a合成)开始合成化合物136A和136B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例37中所述的程序从中间体10-(烯丙氧基)-11-氯-4-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯(由2-甲氧基-甲基酯-苯甲酸[CAS 606-45-1]和2-氟-苯硫醇[CAS 2557-78-0]合成为88n)开始合成化合物137A和137B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.38分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.81分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.55分钟，手性纯度100％

根据在实施例46中所述的程序从29c和37c开始合成化合物138AA、138BB、138C、138D、138AB和138BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.91分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.75分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.61分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.81分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 7.38分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.36分钟，手性纯度100％

根据在实施例80中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3,4-二氟苯74c开始合成化合物139AA、139BB、139AB和139BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.81分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.43分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.81分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.78分钟，手性纯度99.07％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 8.62分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.81分钟，手性纯度100％

根据在实施例88中所述的程序从中间体5d开始合成化合物140A、140B、140C和140D。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.58分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.78分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.09分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.07分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.88分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 9.82分钟，手性纯度100％

根据在实施例29中所述的程序从中间体61b开始合成化合物141AA、141BB、141AB和141BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 8.25分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.72分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.97分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.75分钟，MH

[α]

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.75分钟，MH

[α]

根据在实施例120中所述的程序从化合物101AA开始合成化合物142。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.84分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.66分钟，手性纯度99.43％

根据在实施例120中所述的程序从化合物101AB开始合成化合物143。

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.44分钟，手性纯度98.79％

根据在实施例87中所述的程序从中间体反式-2-((1RS,2RS)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)乙-1-胺(由反式-(1RS,2RS)环丙烷乙醇、2-[[[(1,1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]甲基][CAS 2243217-26-5]合成为87e)开始合成化合物144AA、144AB、144BB和144BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.87分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.91分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.48分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.00分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.67分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.91分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 11.08分钟，手性纯度100％

根据在实施例146中所述的程序从中间体146f和61b开始合成化合物145A和145B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 10.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 7.62分钟，手性纯度100％

在N

在0℃下，向1-乙烯基环丁基氨基甲酸叔丁酯146a(160g，811.055mmol)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液中添加氯化氢(4M的乙酸乙酯溶液，811.077ml)。将反应在室温下搅拌过夜。向搅拌的反应中添加正己烷(1.5L)，并将所得混合物过滤，得到中间体1-乙烯基环丁胺盐酸盐(中间体146b，100g)，为白色固体。

在N

将3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(1-乙烯基环丁基)-4H-吡喃-2-甲酰胺(中间体146c，25.6g，78.681mmol)在NH

使用针对中间体1b所述的程序获得1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体146e，14.9g)。通过在EtOAc中研磨对其进行纯化，并用二异丙基醚洗涤。

将1-氨基-3-(苄氧基)-4-氧代基-N-(1-乙烯基环丁基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(中间体146e，9.5g，27.991mmol)悬浮在EtOH(133mL)中。将混合物在100℃下加热，然后添加多聚甲醛(0.84g，27.991mmol)。将反应混合物在120℃下加热1小时45分钟。将溶剂减压浓缩，添加几mL EtOH，并将白色固体过滤并在真空压力下干燥，得到第一批5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体146f，6.2g)。蒸发母层(5.6g)，然后通过硅胶快速柱色谱法(120g，洗脱剂DCM/MeOH 94:6至90:10)纯化，在EtOH/二异丙基醚中固化后，得到第二批中间体146f(1.3g)。

在N

在2L烧瓶中，将1-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环丁基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(中间体146g，8.45g，13.86mmol)在无水二氯乙烷(1100mL)中的溶液在N

合并不同批的146h(13.5g)。经由非手性SFC(固定相：AMINO5μm 150*30mm，流动相：87％CO

经由手性SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250*30mm，流动相：55％CO

将TFA(33.2mL，438.352mmol)添加到对映体146ha(5.05g；8.769mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。通过制备型LC(常规SiOH 30μm，120g，99:1至97:3的CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.06分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 11.11分钟，手性纯度100％

使用针对化合物146A所述的程序获得(18'S,E)-3',4'-二氟-12'-羟基-18'-苯基-6'H,18'H-螺[环丁烷-1,9'-[10,17]桥亚甲基苯并[b]吡啶并[1,2-f][1]氧杂[5,6,9]三氮杂环十三炔]-11',13'-二酮(化合物146B)。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.02分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.07分钟，手性纯度100％

根据在实施例46中所述的程序从中间体146f和37c开始合成化合物147A和147B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.47分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.31分钟，手性纯度100％

根据在实施例29中所述的程序从中间体74c开始合成化合物148AA、148BB、148BA和148AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.60分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 8.38分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.31分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.42分钟，手性纯度99.59％

根据在实施例39中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(1-甲氧基丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由1-甲氧基-3-丁烯-2-胺[CAS1391253-55-6]合成为39e)开始合成化合物150A和150B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.66分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.14分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.66分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 11.76分钟，手性纯度100％

根据在实施例88中所述的程序从中间体10-(烯丙氧基)-11-氯-4,7-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯(由5-氟-2-羟基-苯甲酸[CAS 345-16-4]和2-氟-苯硫醇[CAS 2557-78-0]合成为88n)开始合成化合物151A和151B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH

[α]

根据在实施例39中所述的程序从中间体3-(1-环丙基烯丙基)-5-(苄氧基)-3-(1-环丙基烯丙基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由环丙烷-甲烷-胺[CAS 1160786-80-8]和74c合成)开始合成化合物152AA、152BB、152BA和152AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.15分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.03分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.04分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.68分钟，手性纯度100％

根据在实施例150中所述的程序从74c开始合成化合物153AA、153BB、153BA和153AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 11.97分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.83分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.44分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(2-(烯丙氧基)-3-氟苯基)(氯甲基吡啶)(由2-溴吡啶[CAS 109-04-6]和3-氟-2-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲醛[CAS 1106304-54-4]合成为41b)开始合成化合物154AA、154BB、154BA和154AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.32分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.57分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.57分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.63分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.25分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(邻甲苯基)甲基)-3,4-二氟苯(由1-溴-2-甲基-苯[CAS 95-46-5]合成为74c)开始合成化合物155A和155B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.03分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.75分钟，手性纯度100％

根据在实施例46中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(1-乙烯基环戊基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由1-乙烯基-环戊胺[CAS 1391303-96-0]合成为146f)开始合成化合物156A。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.41分钟，手性纯度100％

根据在实施例46中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(4,4-二甲基戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由4,4-二甲基-1-戊烯-3-胺[CAS 36024-39-2]合成为29c)开始合成化合物157A和157B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.26分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.60分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.26分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.39分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-异丙基苯基)甲基)-3,4-二氟苯(由1-溴-1-异丙基-苯[CAS 7073-94-1]合成为74c)开始合成化合物158A和158B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.10分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.01分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.49分钟，手性纯度100％

在0℃下，将SOCl

在2000ml三颈圆底烧瓶中，将3,4-二氟-2-甲基苯甲酸乙酯(160g，799.273mmol)溶解在TFA(600ml)和TFAA(400ml)中。然后添加K

在2000ml圆底烧瓶中，将3,4-二氟-6-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(100g，462.575mmol)溶解在DMF(1.5L)中。然后添加NaH(22.204g，555.090mmol)，并将溶液在0℃下搅拌0.5小时。添加碘甲烷(78.789g，555.090mmol)，并将反应搅拌1小时。当反应完成时，将其用H

向3,4-二氟-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(50g，217.195mmol)在苯(1L)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(96.643g，542.987mmol)、ACCN[CAS 2094-98-6](2.65g，10.860mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌48小时。将所得混合物用水淬灭，并真空浓缩。添加水，并将溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。通过凝胶色谱法(0-10％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到2-(溴甲基)-3,4-二氟-6-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体88g，50g)，为黄色固体。

向2-(溴甲基)-3,4-二氟-6-甲氧基苯甲酸乙酯(250g，808.789mmol)在丙酮(1.5L)中的溶液中添加苯硫酚钠(117.578g，889.668mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，并将固体用丙酮洗涤三次。将滤液经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过凝胶色谱法(0-15％EtOAc/石油醚)纯化残余物，得到3,4-二氟-6-甲氧基-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸乙酯(中间体88h，200g)，为黄色固体。

在0℃下，向3,4-二氟-6-甲氧基-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸乙酯(100g，295.535mmol)在EtOH/H

在80℃下，将3,4-二氟-6-甲氧基-2-((苯硫基)甲基)苯甲酸(43g，138.568mmol)添加到多磷酸(PPA)的溶液中，然后将反应升温至120℃并搅拌1小时。将所得反应混合物冷却至0℃，然后将冰冷的水添加到反应混合物中并再搅拌2小时。滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻呯-11(6H)-酮(中间体88j，30g)，为棕色固体。

在0℃下，在1小时内向7,8-二氟-10-甲氧基二苯并[b,e]噻呯-11(6H)-酮(25g，85.529mmol)在CH

向7,8-二氟-10-羟基二苯并[b,e]噻呯-11(6H)-酮(22g，71.872mmol)在CH

在N

在0℃下，将SOCl

在N

通过鼓泡通入N

在N

经由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250×30mm，流动相：70％CO

将LiCl(257mg，6.057mmol)添加到对映体159da(379mg，0.606mmol)在DMA(5.6mL)中的溶液中，并将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并添加含HCl 0.5N的冰。将混合物用CH

将对映体159db(19.5g，31.16mmol)和LiCl(13.2g，311.65mmol)的DMA(246mL)溶液在80℃下搅拌6小时。将混合物冷却至室温并用水稀释。将混合物用CH

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.16分钟，MH+536

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.99分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.16分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.70分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)氯甲基)吡啶(由2-溴吡啶[CAS 109-04-6]和74a合成为45b)开始合成化合物160AA、160BB、160BA和160AB。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.93分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.75分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.71分钟，MH

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A和B)：未观察到分离

根据在实施例87中所述的程序从中间体(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲胺(由顺式-1,3-环丁烷-二甲醇[CAS 2453-47-6]合成为87e)开始合成化合物161A和161B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.92分钟，MH+488

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.67分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.92分钟，MH+488

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.86分钟，手性纯度100％

根据在实施例159中所述的程序从中间体29c和88n开始合成化合物162A、162B、16C和162D。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.26分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.32分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.10分钟，手性纯度99.28％

根据在实施例37中所述的程序从中间体3-(1,1-二氟丁-3-烯-2-基)-5-苄氧基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由1,1-二氟-3-丁烯-2-胺，HCl[CAS2061940-62-1]合成为39e)开始合成化合物163AA、163BB和163BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.90分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.69分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.82分钟，MH+510

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.27分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.89分钟，MH+510

[α]

手性HPLC：未进行手性HPLC。

根据在实施例80中所述的程序从中间体6-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)己-3-胺和2-(烯丙氧基)-1-(氯(苯基)甲基)-3,4-二氟苯(由1,4-己二醇[CAS16432-53-4]合成为80h)开始合成化合物164A和164B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07分钟，MH+482

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.22分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07分钟，MH+482

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.85分钟，手性纯度96.00％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-(二氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氟苯(由1-溴-2-(二氟甲基)苯[CAS 845866-82-2]合成为70a)开始合成化合物165A和165B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH+502

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.49分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.77分钟，MH+502

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.23分钟，手性纯度100％

根据在实施例87中所述的程序从中间体顺式-(1*RS,2*RS)-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)环丙-1-胺(如针对2-[2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-环丙胺[CAS 134716-76-0]所述合成，但使用叔丁基-二苯基氯硅烷作为保护基团)开始合成化合物166A和166B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.82分钟，MH+474

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.28分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.82分钟，MH+474

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 11.85分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(邻甲苯基)甲基)-3,4-二氟苯开始(参见实施例155)合成化合物167AA、167BB、167AB和167BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.11分钟，MH+494

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.51分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.10分钟，MH+494

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.85分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.18分钟，MH+494

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 3.97分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.18分钟，MH+494

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.54分钟，手性纯度100％

根据在实施例159中所述的程序从中间体10-(烯丙氧基)-11-氯-7,8-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]噻庚英并[3,2-b]吡啶(由3-吡啶硫醇[CAS 16133-26-9]合成为88n)开始合成化合物168A和168B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.79分钟，MH+537

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 6.13分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.80分钟，MH+537

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.34分钟，手性纯度100％

根据在实施例159中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(4-甲基戊-1-烯-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮开始(参见实施例124)合成化合物169AA、169BB、169AB和169BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.30分钟，MH+538

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.46分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.30分钟，MH+538

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 8.09分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.18分钟，MH+538

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.84分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19分钟，MH+538

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.93分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-4-氯-1-(氯(苯基)甲基)-3-氟苯(由4-氯-3-氟-2-羟基-苯甲醛[CAS 1427431-22-8]合成为74c)开始合成化合物170AA、170BB、170AB和170BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.64分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.14分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.09分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.57分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.19分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 6.67分钟，手性纯度100％

根据在实施例146中所述的程序从中间体2-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)氯甲基)-3-甲基吡啶(由2-溴-3-甲基-吡啶[CAS 3430-17-9]和74a合成为45b)开始合成化合物171A和171B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH+507

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.34分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.98分钟，MH+507

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 7.22分钟，手性纯度100％

根据在实施例146中所述的程序从中间体2-((2-(烯丙氧基)-3,4-二氟苯基)氯甲基)吡啶(由2-溴-吡啶[CAS 109-04-6]和74a合成为45b)开始合成化合物172A和172B。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.74分钟，MH+493

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.09分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.73分钟，MH+493

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.57分钟，手性纯度100％

根据在实施例39中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-3-氯-1-(氯(苯基)甲基)-4-氟苯(由3-氯-4-氟-2-羟基-苯甲醛[CAS 1260826-10-5]合成为74c)开始合成化合物173AA、173BB、173AB和173BA。

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13分钟，MH+496

[α]

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.13分钟，MH+496

[α]

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.68分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.09分钟，MH+496

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.50分钟，手性纯度100％

根据在实施例146中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(邻甲苯基)甲基)-3,4-二氟苯开始(参见实施例155)合成化合物174A和174B。

LC/MS(方法LC-G)：Rt 3.19分钟，MH+506

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 5.53分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-G)：Rt 3.19分钟，MH+506

[α]

手性HPLC(方法HPLC-B)：Rt 4.84分钟，手性纯度100％

根据在实施例5中所述的程序从中间体2-(烯丙氧基)-1-(氯(2-(氟甲基)苯基)甲基)-3,4-二氟苯(由1-溴-2-(氟甲基)苯[CAS 446-47-9]合成为74c)开始合成化合物175A和175B。

LC/MS(方法LC-G)：Rt 2.67分钟，MH+484

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 4.88分钟，手性纯度100％

LC/MS(方法LC-G)：Rt 2.67分钟，MH+484

[α]

手性HPLC(方法HPLC-A)：Rt 5.60分钟，手性纯度100％

根据在实施例159中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(3-乙烯基四氢呋喃-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(由N-(3-甲酰基四氢-3-呋喃基)氨基甲酸-1,1-二甲酯[CAS 2170650-09-4]合成为146f)开始合成化合物176AA、176AB、176BA和176BB。

LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.31分钟，MH+552

[α]

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.34分钟，MH+552

[α]

LC/MS(方法LC-D)：Rt 2.31分钟，MH+552

[α]

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.32分钟，MH+552

[α]

根据在实施例159中所述的程序从中间体5-(苄氧基)-3-(1-甲氧基丁-3-烯-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(参见实施例150)开始合成化合物177AA、177AB、177BA和177BB。

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.37分钟，MH+540

[α]

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.37分钟，MH+540

[α]

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 7.57(dd,J＝12.0,7.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(dtd,J＝16.2,8.1,1.5Hz,2H),6.84(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.66(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.26-6.14(m,1H),5.94-5.78(m,2H),5.65(d,J＝7.6Hz,1H),5.55(dd,J＝14.2,2.7Hz,1H),5.45-5.35(m,1H),4.98-4.82(m,3H),4.27(d,J＝13.5Hz,1H),4.01(d,J＝14.2Hz,1H),3.64(dd,J＝9.6,5.5Hz,1H),3.49(dd,J＝9.6,3.4Hz,1H),3.27(s,3H)。

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.42分钟，MH+540

化合物177BB：

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.40分钟，MH+540

向化合物159B(250mg，0.467mmol)在无水CH

LC/MS(方法LC-F)：Rt 4.91分钟，MH+712

手性SFC(方法SFC-B)：R

将化合物159B(447mg，0.835mmol)、甲基碳酸碘甲酯[CAS 69862-08-4](451mg，2.087mmol)和DBU(311μL，2.087mmol)在CH

LC/MS(方法LC-A)：Rt 2.99分钟，MH+624

手性SFC(方法SFC-B)：R

根据在实施例159中所述的程序从中间体10-(烯丙氧基)-11-氯-8-氟-6,11-二氢二苯并[b,e]噻呯(由4-氟-2-甲基-苯甲酸[CAS 321-21-1]合成为88n)开始合成化合物180A和180B。

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.45分钟，MH+518

LC/MS(方法LC-D)：Rt 1.45分钟，MH+518

向化合物146A(161mg，0.328mmol)在无水CH

LC/MS(方法LC-E)：Rt 3.36分钟，MH+668

手性SFC(方法SFC-C)：Rt 1.12分钟，手性纯度100％。

向化合物146A(161mg，0.328mmol)在无水CH

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.59(m,1H),7.20-7.09(m,4H),7.01(d,J＝3.7Hz,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(brs,1H),6.09(brs,1H),5.96(d,J＝6.4Hz,1H),5.76(d,J＝7.8Hz,1H),5.75(d,J＝6.4Hz,1H),5.28(s,1H),4.85(d,J＝13.9Hz,1H),4.76-4.66(m,1H),4.59(brs,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.87(s,3H)2.84(dd,J＝21.5,10.7Hz,1H),2.68-2.53(m,1H),2.06-1.91(m,2H),1.84(dt,J＝17.5,5.9Hz,1H),1.78-1.62(m,1H).

LC/MS(方法LC-oxeltis标准)：Rt 3.34分钟，MH+580

手性SFC(方法SFC-C)：Rt 1.15分钟，手性纯度100％。

将人肺癌A549细胞(ATCC，Manassas，VA)以5×10

使用19个核苷酸的合成寡核糖核苷酸底物：5'-FAM-AUUUUGUUUUUAAUAUUUC-BHQ-3'(Integrated DNA Technologies,Inc.，Coralville，IA)(SEQ.ID.NO.1)进行EN PA FRET抑制测定。在RNA裂解时，荧光FAM基团从BHQ淬灭剂释放。用于产生活性酶的PA序列衍生自多种A型流感病毒毒株(例如，A/鹅/Nanchang/3-120/01(H3N2)、A/Victoria/3/1975(H3N2)、A/Brisbane/10/2007(H3N2)、A/WSN/33(H1N1)、A/CA/4/2009(H1N1)、A/CA/5/2009(H1N1)、A/Shanghai/1/2013(H7N9)、A/Guizhou/1/2009(H5N1))中的任一种。全长重组蛋白在昆虫细胞中从杆状病毒载体表达。全长EN PA以1至10nM的有效浓度与50nM FRET探针一起使用，最终体积为20ml裂解缓冲液(20mM Tris Ph8、100mM NaCl、5％甘油、10mMβ-ME、0.0003％Tween-20、5mM MgCl

将本文所述的化合物添加到384孔黑色聚丙烯板中。利用Wallac 1420Victor

表1A示出了针对A型流感H1N1毒株和细胞毒性获得的抗病毒数据。

EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

HOBt：1-羟基苯并三唑

Rt：室温

DMF：二甲基甲酰胺

DCE：二氯乙烷

DMT：2,4,6-三巯基三嗪

TFA：三氟乙酸

TFAA：三氟乙酸酐

Rpm：每分钟转数

HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐

SFC：超临界流体色谱法

DBAD：偶氮二羧酸二叔丁酯

o/n：过夜

MTBE：甲基叔丁基醚

ACCN：1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)

PPA：多磷酸