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一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物

文献发布时间:2024-04-18 19:58:26


一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物

技术领域

本发明属于医药技术领域,具体涉及一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物。

背景技术

酮康唑作为一种咪唑类抗真菌药物,可抑制真菌细胞膜的产生,治疗多种深部和浅部组织真菌感染,如皮肤癣菌、慢性皮肤黏膜念珠菌病、胃肠道真菌感染、对局部治疗无效的指甲感染以及包括芽生菌病、念珠菌病、球虫病、组织胞浆菌病、副球虫病和口咽念珠菌病等在内的艾滋病患者常见的系统性感染。酮康唑作为一种依赖于pH值的二元化合物,在pH值低于3的条件下(例如,在典型的酸性胃中)溶解性高,但在较高的pH值下会沉淀(例如,在小肠中),溶解度低至0.017mg/mL。在生物药剂学分类方案中,由于其渗透性强且在正常条件下在胃肠液中的溶解性低,因此被归类为II类药物。水溶性低于0.1mg/mL的化合物通常具有吸收溶出限制,这是对胃粘膜产生局部刺激导致胃肠道副作用的原因之一。酮康唑具有不溶于水、不稳定、气味和刺激性大等性质,这极大地限制了其临床应用。

采用冷冻干燥、溶剂蒸发法和超声波法将β-环糊精与酮康唑以1:2的摩尔比形成包合物,以增强药物的钠盐吸收和天然荧光。水溶性从0.017mg/mL增加到2.58mg/mL,酮康唑与β-环糊精和酸的二元络合物表现出粒径减小、AL型溶解度图、溶解度和溶解速率增加等特性。它的质谱表明酒石酸与配合物形成了非共价键。AL型溶解度图是用HP-β-环糊精得到的,而AP型由随机甲基化β-环糊精,水溶性聚合物聚乙烯吡咯烷酮,羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠形成。不同的羟基酸如柠檬酸,酒石酸和苹果酸用于增加酮康唑的水溶性。

除β-环糊精外,γ-环糊精和二甲基β-环糊精也能提高酮康唑的溶解度和溶出速率。将酮康唑与HP-β-环糊精和随机甲基化β-环糊精通过物理混合、捏合和喷雾干燥的方法形成复合物,使酮康唑的水溶性提高了111倍。采用DSC曲线对β-环糊精和γ-环糊精、庚(2,6-二O-甲基)-β-环糊精、庚(2,3,6-三O-甲基)-β-环糊精、HP-β-环糊精和羧甲基-β-环糊精的配合物进行半定量假设,发现酮康唑与HP-β-环糊精(1:1和1:2)的配合物效果最好。β-环糊精和酮康唑在三元体系中的相互作用通过微尺度热泳和NMR光谱进行了阐明。结果表明,微乳液与HP-β-CD三元体系有望成为酮康唑皮肤靶向给药的一种途径。

酮康唑与环糊精包合物的形成明显受溶液pH值的影响。当酮康唑与β-环糊精以1:1和1:2的比例形成包合物时,药物在0.1N HCl中的溶解度分别从0.096增加到17.9mg/mL和19.8mg/mL。体外释放研究表明,30分钟后药物完全释放。

酮康唑与环糊精包合物的形成明显受溶液pH值的影响。当酮康唑与β-环糊精以1:1和1:2的比例形成包合物时,药物在0.1N HCl中的溶解度分别从0.096mg/mL增加到17.9mg/mL和19.8mg/mL。体外释放研究表明,30min后药物完全释放。

酮康唑、β-环糊精和脯氨酸或N-乙酰半胱氨酸形成的多组分络合物可提高酮康唑的溶解度和抗真菌活性,但由于络合物中酮康唑的含量较低,在D2O的NMR谱中无法看到酮康唑在络合物中的信号。此外,制备了酮康唑/β-环糊精复合物,并将其负载于棉花上,织物上的复合物显示出良好的抗真菌活性,且比单纯药物释放慢。在酮康唑-β-环糊精复合物形成过程中加入纳米银,所得材料的抑菌活性优于单用药物。然而,该络合物的质子NMR谱表明该络合物仅含有微量药物。

尽管研究者尽了很大努力去制备酮康唑与环糊精的包合物,酮康唑的水溶性仍然没有显著改善。在继续进行药物包合复合物研究时,人们对通过与环糊精形成包合物来提高酮康唑的水溶性产生了进一步的兴趣。

综上所述,亟需研发一种新的技术方案,以解决现有技术中存在的问题。

发明内容

基于此,本发明提供一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,该包合物通过将酮康唑包嵌于随机甲基化的β-环糊精分子的空穴结构中形成包合体,使酮康唑的水溶性得到显著提升,相比单体药物增加了17000倍。

本发明提供了一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物的结构式如下所示:

其中,R选自氢原子或甲基;

所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物的制备方法选自水溶液法、超声法、微波法、水热反应法、超临界CO

进一步地,对随机甲基化β-环糊精与酮康唑进行了水溶液法、超声波法、微波反应器、高压釜反应器和超临界CO

进一步地,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物制备方法为水溶液法,所述水溶液法制备工艺包括如下步骤:

S1、将随机甲基化β-环糊精加入水中,配制成随机甲基化β-环糊精水溶液;将酮康唑加入乙醇中,配制成酮康唑乙醇溶液;

S2、将所述酮康唑乙醇溶液加入所述随机甲基化β-环糊精水溶液中,在加热条件下搅拌反应,然后置于低温条件过夜,蒸发,加入水,过滤并冷冻干燥,得到产物。

进一步地,所述随机甲基化β-环糊精水溶液浓度为70-90mg/ml。

进一步地,所述酮康唑乙醇溶液浓度为20-40mg/ml。

进一步地,所述加热的温度为40-60℃。

进一步地,所述反应的时间为4-6h。

进一步地,所述低温条件的温度为-30-0℃。

进一步地,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物在抗真菌药物方面的应用。

进一步地,所述随机甲基化β-环糊精,也称为随意甲基化β-环糊精,其英文名称为Random Methylatedβ-Cyclodextrin。

本发明具有以下有益效果:

本发明的随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物通过将酮康唑包嵌于随机甲基化的β-环糊精分子的空穴结构中形成包合体,使酮康唑的水溶性得到显著提升,相比单体药物增加了17000倍;在体外研究中,形成包合物的酮康唑可在75min内100%释放;在犬体内药代动力学研究中,其C

附图说明

图1为酮康唑及实施例1酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的结构;

图1A为酮康唑的结构;

图1B为实施例1酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的结构。

图2示出了酮康唑与β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、HP-β-环糊精和HP-γ-环糊精的相溶解度曲线。

图3示出了随机甲基化β-环糊精、酮康唑、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的傅里叶变换红外光谱;

图3A为随机甲基化β-环糊精的傅里叶变换红外光谱;

图3B为酮康唑的傅里叶变换红外光谱;

图3C为随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物的傅里叶变换红外光谱;

图3D为随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理包合物的傅里叶变换红外光谱。

图4示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的热重分析。

图5示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的DSC光谱。

图6示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的扫描电镜图像。

图7示出了D

图7A示出了D

图7B示出了D

图8示出了D

图8A示出了D

图8B示出了D

图9示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的溶出度曲线。

图10示出了空白犬血浆中酮康唑的标准曲线。

图11示出了酮康唑、空白犬血浆、含酮康唑的血浆、服用酮康唑的狗血浆和服用酮康唑包合物的犬血浆的HPLC分析光谱;

图11A示出了空白犬血浆的HPLC分析光谱;

图11B示出了酮康唑的HPLC分析光谱;

图11C示出了含酮康唑的犬血浆的HPLC分析光谱;

图11D示出了服用酮康唑的犬血浆的HPLC分析光谱;

图11E示出了服用酮康唑包合物的犬血浆的HPLC分析光谱。

图12示出了口服酮康唑及酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的狗血浆中酮康唑浓度曲线。

具体实施方式

为了更清楚的说明本发明,对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解,现对本发明的技术方案进行以下详细说明,但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。

实施例中所出现的原料、反应和后处理手段,除非特别声明,均为市面上常见原料,以及本领域技术人员所熟知的技术手段。

下面结合以下实施例对本发明作进一步描述。

本发明实施例中酮康唑(98%)从上海Macklin生化有限公司获得,γ-环糊精、HP-γ-环糊精(DS:4-6)和随机甲基化β-环糊精(DS:11-13)从上海Macklin生化有限公司购买,β-环糊精和HP-β-环糊精(平均分子量:1460)从上海阿拉丁生化科技有限公司购买。

本发明实施例和测试例中的仪器牌号如下:宁波鑫智生物科技有限公司的超声波反应器(JY92-IIN)、巩义裕华仪器有限公司的微机微波化学反应器(WBFY-201)、上海贝加尔科技集团有限公司的高温高压反应釜(BZ-100ML/SC-L)、IKA的数字磁搅拌器RCT,采用上海贝加尔湖智能科技有限公司的超临界二氧化碳反应器(BZ-100ML/S0-L)和天津新天光分析仪器技术有限公司的溶出度测定仪RC-6制备包合物并进行溶出度研究,采用岛津企业管理(中国)有限公司的LC-15C高效液相色谱仪和Inertsil ODS-3C18(250mm X 4.6mm)色谱柱进行紫外光谱研究,采用岛津傅里叶变换红外光谱仪IRTracer 100进行FTIR研究,使用Mettler-Toledo热重分析仪TGA2进行热重分析,使用Mettler-Toledo差示扫描量热仪DSC3进行差示扫描量热分析,在德国蔡司公司的Merlin上记录SEM图像,使用Bruker 400光谱仪记录质子NMR谱,使用Bruker公司的AVANCE III HD 600光谱仪记录2D Rosey频谱。

实施例1

一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物的结构式如下所示:

其中,R为氢原子或甲基。

所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物的制备方法采用水溶液法制备,所述水溶液法制备工艺包括如下步骤:

S1、将1300mg随机甲基化β-环糊精加入15mL水中,配制成随机甲基化β-环糊精水溶液;将270mg酮康唑加入10mL乙醇中,配制成酮康唑乙醇溶液;

S2、将所述酮康唑乙醇溶液加入所述随机甲基化β-环糊精水溶液中,在50℃加热条件下,以500r/min速度搅拌反应5h,然后置于-20℃低温条件过夜,蒸发,加入10mL水,过滤并冷冻干燥,得到产物。

图1示出了酮康唑及实施例1酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的结构;

图1A为酮康唑的结构;

图1B为实施例1酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的结构。

产率和包合率的测定:

用下列公式计算包合物中酮康唑的包合率和产率:

产率(Inclusion yield)=[包合物(mg)/酮康唑(mg)+环糊精(mg)]x100%

包合率(Inclusion ratio)=[酮康唑包合物(mg)/酮康唑(mg)]x 100%;

结果表明,包合率为84%,产率为92.9%,最佳水溶性为290mg/mL,是单用酮康唑的1.7万倍,是迄今为止的最佳结果。在药物与环糊精的比例为1:2、搅拌速度为500r/min、反应温度为50℃、反应时间为5h的条件下得到了上述结果。

实施例2

一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物采用超声法制备,所述超声法制备工艺包括如下步骤:

S1、将1300mg随机甲基化β-环糊精加入15mL水中,配制成随机甲基化β-环糊精水溶液;将270mg酮康唑加入10mL乙醇中,配制成酮康唑乙醇溶液;

S2、将所述酮康唑乙醇溶液加入所述随机甲基化β-环糊精水溶液中,在50℃加热条件下,以60%W超声反应40min,然后置于-20℃低温条件过夜,蒸发,加入10mL水,过滤并冷冻干燥,得到产物。

实施例3

一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物采用微波法制备,所述微波法制备工艺包括如下步骤:

S1、将1300mg随机甲基化β-环糊精加入15mL水中,配制成随机甲基化β-环糊精水溶液;将270mg酮康唑加入10mL乙醇中,配制成酮康唑乙醇溶液;

S2、将所述酮康唑乙醇溶液加入所述随机甲基化β-环糊精水溶液中,在50℃加热条件下,以60r/min速度微波搅拌反应30min,且每反应30s停止1min,然后置于-20℃低温条件过夜,蒸发,加入10mL水,过滤并冷冻干燥,得到产物。

实施例4

一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物采用水热反应法制备,所述水热反应法制备工艺包括如下步骤:

在水热反应釜中,将1300mg随机甲基化β-环糊精和270mg酮康唑加入20mL体积比为2:1的乙醇:水的混合溶液中,在120℃加热条件下,以1200r/min速度搅拌反应10h,然后冷却至室温,置于-20℃低温条件过夜,蒸发,加入10mL水,过滤并冷冻干燥,得到产物。

实施例5

一种随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物,所述随机甲基化β-环糊精酮康唑包合物采用超临界CO

S1、将1300mg随机甲基化β-环糊精加入15mL水中,配制成随机甲基化β-环糊精水溶液;将270mg酮康唑加入10mL乙醇中,配制成酮康唑乙醇溶液;

S2、在反应釜中,将所述酮康唑乙醇溶液加入所述随机甲基化β-环糊精水溶液中,泵送液体CO

对比例1

一种随机甲基化β-环糊精与酮康唑的物理混合物,所述物理混合物制备工艺包括如下步骤:

将磨碎的摩尔比为1:2的酮康唑与随机甲基化β-环糊精混合,并过80目筛网,得到物理混合物。

测试例1

在本测试例中,对酮康唑在不同物质的水溶液中的溶解性进行考察,测试方法如下:

在不同浓度的β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、HP-β-环糊精和HP-γ-环糊精水溶液中加入酮康唑,室温条件下振荡36h后过滤,用HPLC测定酮康唑在各反应中的水溶性,得到其相溶解度曲线,如图2所示。

图2示出了酮康唑与β-环糊精、γ-环糊精、随机甲基化β-环糊精、HP-β-环糊精和HP-γ-环糊精的相溶解度曲线。

由图2可知,随机甲基化β-环糊精对酮康唑的增溶效果最好,根据Higuchi-Connors方程,可将酮康唑与随机甲基化β-环糊精的相溶解度曲线划分为AL型。

测试例2

在本测试例中,对酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物进行测试。

测试方法:将溴化钾粉碎,压成透明片状,扫描其红外吸收光谱作为背景;将溴化钾分别与酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物粉碎、压片,对其500~4000cm

图3示出了随机甲基化β-环糊精、酮康唑、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的傅里叶变换红外光谱。

从图3可以看出,酮康唑的特征峰出现在2966cm

测试例3

在本测试例中,对酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物使用热重分析法进行测试。

测试方法:分别称取5mg酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物,粉碎,过80目筛,设置氮气温度范围为25–800℃,加热速度为10℃/min,氮气吹扫速度为50mL/min,在热重分析仪上进行分析。

所得结果如图4所示

图4示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的热重分析。

从图4可以看出,4个样品在100℃之前的初始失重是由于水分蒸发,而在300℃以上发生的第二次失重是由于酮康唑和随机甲基化β-环糊精的降解或沉积。四组分的分解或分解温度依次为酮康唑>包合物>物理混合物>随机甲基化β-环糊精,即包合物的形成改变了随机甲基化β-环糊精和酮康唑的热降解性能,包合物的形成增加了随机甲基化β-环糊精的热稳定性,降低了酮康唑的热稳定性。

测试例4

在本测试例中,对酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物使用差示扫描量热法分析。

测试方法:

分别称取5mg酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物,粉碎,过80目筛,使用Toledo DSC3仪器,设置温度区间为25-300℃、加热速度为10℃/min、氮气吹扫速度为50mL/min,分别置40μL标准铝坩埚中进行分析。所得结果如图5所示。

图5示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的DSC光谱。

从图5可以看出,酮康唑在151℃时,有一个明显的峰,这是由酮康唑的熔融所致;而随机甲基化β-环糊精、酮康唑与随机甲基化β-环糊精物理混合物、酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物均在50-100℃观察到宽峰,这是由环糊精空腔中存在的水分子的去溶剂化所致;物理混合物在151℃有一个小峰,而包合物在151℃时没有峰。

测试例5

在本测试例中,对酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物使用扫描电镜拍照。

测试方法:将酮康唑、随机甲基化β-环糊精、对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物分别置于样品台上,在5kV加速电压下镀金、扫描并拍照。所得结果如图6所示。

图6示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的扫描电镜图像。

从图6可以看出,包合物具有明显不同于酮康唑和随机甲基化β-环糊精的晶体结构,而物理混合物呈酮康唑和随机甲基化β-环糊精的晶体结构。

测试例6

在本测试例中,对随机甲基化β-环糊精及酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的NMR质谱及2D Rosey核磁进行测试。所得结果如图7-8所示。

图7示出了D

图8示出了D

从图7可知,酮康唑包合物在D

测试例7

在本测试例中,对酮康唑与对比例1制备的物理混合物、实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的溶出度进行测试。

测试方法:采用《中国兽药典》2010年版第二法桨法测定溶出度。将三个释放杯中的酮康唑(100mg)、物理混合物(581mg,含100mg酮康唑)和包合物(含100mg酮康唑)样品置于三个容器中,以900mL脱气水作为溶出介质,在温度37℃(±0.5)、搅拌速度100r/min条件下,在1min、3min、5min、15min、30min、45min、60min、75min时从每个容器中取出1mL介质,用0.22μm微孔膜过滤30秒用于HPLC分析。在取1mL溶液的同时,向容器中补充相同温度的溶出介质1mL。根据HPLC分析数据和取样时间,得出体外溶出度曲线。所得结果如图9所示。

图9示出了酮康唑、随机甲基化β-环糊精与酮康唑物理混合物及随机甲基化β-环糊精与酮康唑包合物的溶出度曲线。

从图9可以看出,包合物的溶出度相比于酮康唑及酮康唑与随机甲基化β-环糊精物理混合物,得到了极大的提升,包合物在70min后可100%释放,酮康唑与随机甲基化β-环糊精物理混合物释放量小于10%,而酮康唑释放量小于1%。

测试例8

在本测试例中,对酮康唑血浆标准曲线进行了测试。

酮康唑血浆标准曲线的建立:将浓度为1mg/mL的酮康唑甲醇溶液(1mL)加入0.2mL空白血浆中,用HPLC流动相稀释,制备酮康唑浓度为0.5μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、80μg/mL和100μg/mL的系列血浆溶液。采用上述方法提取每个样品,得到样品进行HPLC分析(波长:254nm,柱:Shim packVP ODS C18色谱柱(250×4.6mm),流动相:0.0036mol/L磷酸二氢钾-水/甲醇25:75,流速:1.0mL/min,温度:35℃,进样量:10μL)。根据HPLC中各样品的浓度和峰面积,得到酮康唑在血浆中的标准曲线和方程。所得结果如图10所示。

图10示出了空白犬血浆中酮康唑的标准曲线。

从图10可以看出,在0.5-100μg/mL的范围内,血浆中酮康唑的浓度与HPLC中的吸收面积呈线性关系,回归方程为Y=4.6615x+8.279(测定系数:R2=0.9986,Y:吸收峰面积,X:酮康唑浓度),LLOD为0.05μg/mL(S/N≥3),LLOQ为0.15μg/mL。

测试例9

在本测试例中,对酮康唑与实施例1制备的酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的体内药代动力学进行了测试。

测试方法:健康成年犬12只,体重5±0.1kg,雌雄各半,随机分为药物组和包合物组,每组6只,编号后在温暖通风的环境中饲养1周。给药前禁食,给药后饲喂低脂狗粮和正常饮水,直至标本采集完毕。

犬口服单剂量酮康唑(3mg/kg)或酮康唑包合物(有效含量:3mg/kg)后,分别于0.00h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h经前腔静脉采血2mL,转移至离心管,以13000r/min速度离心。将收集的上清液血浆编号并在-20℃冰箱中储存。

血浆样品解冻至室温后,用移液管吸取0.2mL至2mL离心管中,加入1mL体积比为2:1的二氯甲烷和甲醇混合物后,涡旋2min,以13000r/min速度离心10min后转入试管。重复提取步骤两次,所得溶液加入0.5mL甲醇,涡旋2min,以13000r/min速度离心10min,转移到试管中,在40℃下用氮气吹扫,加入0.5mL甲醇,涡旋5min,以13000r/min速度离心10min,并用0.22μm微孔膜过滤以提供用于HPLC分析的样品。根据HPLC分析数据和回归方程,获得了时间-血浆酮康唑浓度曲线,所得结果如图11-12所示。

图11示出了酮康唑、空白犬血浆、含酮康唑的血浆、服用酮康唑的狗血浆和服用酮康唑包合物的犬血浆的HPLC分析光谱。

图12示出了口服酮康唑及酮康唑与随机甲基化β-环糊精包合物的狗血浆中酮康唑浓度曲线。

通过使用Phoenix WinNonlin 8软件获得药代动力学参数(平均值±SD),见表1。

表1酮康唑及其包合物的药代动力学参数

从表1可以看出,口服后,酮康唑组犬血浆中酮康唑的C

包合物中酮康唑的C

综上所述,通过FTIR、TAG、DSC和NMR研究对酮康唑与随机甲基化β-环糊精形成的包合物进行了确证。包合物可使酮康唑的水溶性增加17000倍,在体外研究中,酮康唑可在75min内100%释放。在犬体内药代动力学研究中,C

对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

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