一种依维莫司杂质的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体涉及一种依维莫司杂质的合成方法。

背景技术

依维莫司是一种国内外常用抗肿瘤药物，它对多种实体肿瘤具有非常好的抵抗效果，是常用的周期非特异性药物。依维莫司在细胞内通过还原酶活化后作用于脱氧核糖核酸(DNA)，对DNA的复制有拮抗作用，还可以使得 DNA解聚。使用高浓度的依维莫司可以抑制RNA和蛋白质的合成,主要用于G1 晚期和S早期的实体肿瘤治疗。

在依维莫司合成过程中，因起始原料西罗莫司的结构有40位和28位两个可偶联的羟基，存在多种偶联侧链的可能性，其中28羟基空间位阻小活性强，40位羟基受分子间氢键影响活性相对弱，28位羟基偶联得到的是依维莫司，40位羟基偶联产物为杂质。

而依维莫司的研究和生产需要大量的该杂质对照品，定向合成该杂质有很高的应用价值。现有技术中并未公开一种定向合成该杂质的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种依维莫司杂质的合成方法，以西罗莫司为原料，通过三步反应制备依维莫司杂质，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求。

本发明公开了一种依维莫司杂质的合成方法，反应方程式如下：

反应步骤如下：

a.在有机溶剂中，在催化剂存在的条件下，式1所示西罗莫司与DHP(2- 四氢吡喃)反应得式2所示化合物；

b.在碱性条件下，式2所示化合物与羟基保护的溴乙醇反应得式3所示化合物；

c.在酸性条件下，式3所示化合物脱保护得到式4所示目标产物。

在一些实施方式中，步骤a中的有机溶剂为四氢呋喃，催化剂为PPTs；反应温度为-40℃±5℃至回流。

在一些实施方式中，步骤b中的溴乙醇的保护剂为DHP(2-四氢吡喃)，碱为无水碳酸钾。反应试剂为DMF；反应温度为0℃±5℃至回流。

在一些实施方式中，步骤b中的酸为盐酸，脱保护试剂为甲醇，反应温度为室温。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明以西罗莫司为原料，通过三步反应即可制备依维莫司杂质，合成方法简单，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

本发明公开了一种依维莫司杂质的合成方法，反应方程式如下：

反应步骤如下：

a.在有机溶剂中，在催化剂存在的条件下，式1所示西罗莫司与DHP(2- 四氢吡喃)反应得式2所示化合物；

b.在碱性条件下，式2所示化合物与羟基保护的溴乙醇反应得式3所示化合物；

c.在酸性条件下，式3所示化合物脱保护得到式4所示目标产物。

以下通过具体的实施例进一步阐述本发明。

实施例1

1、步骤a

10g西罗莫司溶于60ml四氢呋喃，降温-40℃，加入2gDHP(2-四氢吡喃) 和50mgPPTs，保温搅拌过夜，自然升至室温，减压浓缩除去溶剂，浓缩残渣硅胶柱层析(2V环己烷/1v乙酸乙酯),洗脱液浓缩得到7.1g白色固体投入下一步反应。

MS m/z：1069.4(M+Na)+。

2、步骤b

冰浴，步骤a的反应产物7.1g白色固体溶于20mlDMF，磁力搅拌加入1.2g 无水碳酸钾和2-溴乙氧基四氢吡咯2g，保温反应6h，加入20ml冰水，继续搅拌30min，二氯甲烷萃取3次，每次30ml，合并有机层使用饱和食盐水和去离子水分别洗涤，分液后的有机层使用无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩残渣直接用于下一步反应。

3、步骤c

步骤b的反应产物加入到20ml甲醇中，室温搅拌溶解，通入饱和氯化氢的甲醇溶液5ml，继续室温搅拌4h，加入二氯甲烷20ml和冰水10ml，分液，有机层使用冰水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥过夜，减压浓缩，残渣硅胶柱层析(2V环己烷/1v乙酸乙酯),洗脱液浓缩得到3.2g白色固体。纯度98.8％，收率30.5％。

MS m/z：980.3(M+Na)+。

本实施例以西罗莫司为原料，通过三步反应即可制备依维莫司杂质，合成方法简单，所得杂质的纯度高，具备较大的应用价值，能够满足对该杂质的制备需求。

以上所述的仅是本发明的一些实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的创造构思的前提下，还可以做出其它变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。