一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法。

背景技术

目前公开的5-溴-1H-茚-1-酮的合成路线有以下几种：

第一种合成路线：该路线以5-溴茚酮为原料，与N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈在四氯化碳中回流反应2.5小时。降温至0℃，在四氯化碳中与三乙胺反应得到5-溴-1H-茚-1-酮；

本方法产品收率高，但是反应时间较长，所用溶剂毒性高，不适合工业化生产。

第二种合成路线：该路线以5-溴茚酮为原料，在惰性氛围下，与N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈在80℃下在苯中进行反应。在惰性氛围下，降温至0～23℃，在二氯甲烷中与三乙胺持续反应0.5小时得到5-溴-1H-茚-1-酮；

该方法反应时间较短，但反应条件苛刻，采用苯作溶剂，毒性大，环境污染严重。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在所用溶剂毒性高，不适合工业化生产的缺点，而提出的一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

设计一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

S1、在反应瓶中加入5-溴茚酮、二氯甲烷和偶氮二异丁腈，并分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，升温反应，TLC点板检测反应进行完毕；

S2、将步骤S1的反应液置于旋蒸瓶中直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水，搅拌打浆，抽滤烘干后得到中间体化合物3,5-二溴茚酮；

S3、在反应瓶中加入步骤S2所得中间体与二氯甲烷，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气，降温滴加三乙胺，TLC点板检测反应进行完毕；

S4、将步骤S3的反应产物进行抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，烘干得目标产物5-溴-1H-茚-1-酮。

优选的，所述步骤S1中所述反应温度为85℃～95℃，所述反应时间为40～60min。

优选的，所述步骤S1中所述5-溴茚酮、偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺当量比例为1：(0.01～0.06)：(1.1～1.3)。

优选的，步骤S1中所述溶剂为二氯甲烷。

优选的，步骤S3中所述置换氮气次数为1～3次。

优选的，步骤S3中所述中间体与三乙胺的当量比为1：(1～3)。

优选的，步骤S3中所述二氯甲烷的体积为8～10倍。

本发明提出的一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，有益效果在于：该合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法：

1.本工艺反应步骤少，操作简单，使用二氯甲烷作反应溶剂，安全风险低，适合大规模工业化生产；

2.本工艺转化率高，产品纯度高，收率较高；

3.本工艺采用5-溴茚酮作为起始原料，原料易制备，降低了生产成本。

附图说明

图1为本发明提出的一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法的合成路线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。

实施例1

参照图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

取一个500ml的四口烧瓶，加入5-溴茚酮16g，二氯甲烷128ml，偶氮二异丁腈0.4g，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺14.9g，先加1.9g，并进行机械搅拌，水浴加热至75℃，缓慢补加剩余N-溴代丁二酰亚胺，每次补加2-3g，每次间隔5-10分钟；补加完毕，升温85℃反应60min，TLC检测至原料反应完全后，直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水160ml，搅拌打浆，抽滤，烘干，得中间体化合物3,5-二溴茚酮(19.8g，90％yield)；

在反应瓶中加入步骤上述所得中间体与二氯甲烷，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气，置换氮气次数为1～3次，降温滴加三乙胺，TLC点板检测反应进行完毕，中间体与三乙胺的当量比为1：(1～3)，二氯甲烷的体积为8～10倍；

将步骤上述的反应产物进行抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，烘干得目标产物5-溴-1H-茚-1-酮。

实施例2

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

取一个500ml的四口烧瓶，加入5-溴茚酮16g，二氯甲烷128ml，偶氮二异丁腈0.7g，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺16.2g，先加1.9g，并进行机械搅拌，水浴加热至75℃，缓慢补加剩余N-溴代丁二酰亚胺，每次补加2-3g，每次间隔5-10分钟；补加完毕，升温85℃反应60min；TLC检测至原料反应完全后，直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水160ml，搅拌打浆，抽滤，烘干，得中间体化合物3,5-二溴茚酮(19g，86.7％yield)；

在反应瓶中加入步骤上述所得中间体与二氯甲烷，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气，置换氮气次数为1～3次，降温滴加三乙胺，TLC点板检测反应进行完毕，中间体与三乙胺的当量比为1：(1～3)，二氯甲烷的体积为8～10倍；

将步骤上述的反应产物进行抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，烘干得目标产物5-溴-1H-茚-1-酮。

实施例3

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

取一个500ml的四口烧瓶，加入5-溴茚酮16g，二氯甲烷128ml，偶氮二异丁腈0.4g，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺14.9g，先加1.9g，并进行机械搅拌，水浴加热至75℃，缓慢补加剩余N-溴代丁二酰亚胺，每次补加2-3g，每次间隔5-10分钟；补加完毕，升温95℃反应60min；TLC检测至原料反应完全后，直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水160ml，搅拌打浆，抽滤，烘干，得中间体化合物3,5-二溴茚酮(20.6g，93.8％yield)；

在反应瓶中加入步骤上述所得中间体与二氯甲烷，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气，置换氮气次数为1～3次，降温滴加三乙胺，TLC点板检测反应进行完毕，中间体与三乙胺的当量比为1：(1～3)，二氯甲烷的体积为8～10倍；

将步骤上述的反应产物进行抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，烘干得目标产物5-溴-1H-茚-1-酮。

实施例4

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

取一个500ml的四口烧瓶，加入5-溴茚酮16g，二氯甲烷128ml，偶氮二异丁腈0.4g，分批次加入N-溴代丁二酰亚胺14.9g，先加1.9g，并进行机械搅拌，水浴加热至75℃，缓慢补加剩余N-溴代丁二酰亚胺，每次补加2-3g，每次间隔5-10分钟；补加完毕，升温95℃反应40min；TLC检测至原料反应完全后，直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水160ml，搅拌打浆，抽滤，烘干，得中间体化合物3,5-二溴茚酮(18.2g，82.8％yield)。

在反应瓶中加入步骤上述所得中间体与二氯甲烷，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气，置换氮气次数为1～3次，降温滴加三乙胺，TLC点板检测反应进行完毕，中间体与三乙胺的当量比为1：(1～3)，二氯甲烷的体积为8～10倍；

将步骤上述的反应产物进行抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，烘干得目标产物5-溴-1H-茚-1-酮。

实施例5

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

在反应瓶中加入5-溴茚酮、二氯甲烷和偶氮二异丁腈，并分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，溶剂为二氯甲烷，升温反应，TLC点板检测反应进行完毕，反应温度为85℃～95℃，反应时间为40～60min，5-溴茚酮、偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺当量比例为1：(0.01～0.06)：(1.1～1.3)；

将步骤上述的反应液置于旋蒸瓶中直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水，搅拌打浆，抽滤烘干后得到中间体化合物3,5-二溴茚酮；

取四口烧瓶，加入3,5-二溴茚酮21.3g，二氯甲烷213ml，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气1次。内温降至-5℃，开始逐滴缓慢滴加三乙胺14.8g，控制瓶内温度在0℃左右，滴加完毕，点板显示反应进行完全，继续反应30min，抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用70ml水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，40℃烘干得5-溴-1H-茚-1-酮纯品(5.9g，38.6％yield)。

实施例6

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

在反应瓶中加入5-溴茚酮、二氯甲烷和偶氮二异丁腈，并分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，溶剂为二氯甲烷，升温反应，TLC点板检测反应进行完毕，反应温度为85℃～95℃，反应时间为40～60min，5-溴茚酮、偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺当量比例为1：(0.01～0.06)：(1.1～1.3)；

将步骤上述的反应液置于旋蒸瓶中直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水，搅拌打浆，抽滤烘干后得到中间体化合物3,5-二溴茚酮；

取四口烧瓶，加入3,5-二溴茚酮21.3g，二氯甲烷213ml，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气3次，内温降至-5℃，开始逐滴缓慢滴加三乙胺14.8g，控制瓶内温度在0℃左右。滴加完毕，点板显示反应进行完全，继续反应30min，抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用70ml水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，40℃烘干得5-溴-1H-茚-1-酮纯品(7.5g，48.8％yield)。

实施例7

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

在反应瓶中加入5-溴茚酮、二氯甲烷和偶氮二异丁腈，并分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，溶剂为二氯甲烷，升温反应，TLC点板检测反应进行完毕，反应温度为85℃～95℃，反应时间为40～60min，5-溴茚酮、偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺当量比例为1：(0.01～0.06)：(1.1～1.3)；

将步骤上述的反应液置于旋蒸瓶中直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水，搅拌打浆，抽滤烘干后得到中间体化合物3,5-二溴茚酮；

取四口烧瓶，加入3,5-二溴茚酮21.3g，二氯甲烷213ml，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气3次。内温降至-5℃，开始逐滴缓慢滴加三乙胺22.2g，控制瓶内温度在0℃左右，滴加完毕，点板显示反应进行完全，继续反应30min，抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用70ml水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，40℃烘干得5-溴-1H-茚-1-酮纯品(7.1g，46.2％yield)。

实施例8

参考图1，一种合成5-溴-1H-茚-1-酮的方法，包括以下步骤：

在反应瓶中加入5-溴茚酮、二氯甲烷和偶氮二异丁腈，并分批次加入N-溴代丁二酰亚胺，溶剂为二氯甲烷，升温反应，TLC点板检测反应进行完毕，反应温度为85℃～95℃，反应时间为40～60min，5-溴茚酮、偶氮二异丁腈和N-溴代丁二酰亚胺当量比例为1：(0.01～0.06)：(1.1～1.3)；

将步骤上述的反应液置于旋蒸瓶中直接减压旋蒸，浓缩干后，降温，加入水，搅拌打浆，抽滤烘干后得到中间体化合物3,5-二溴茚酮；

取四口烧瓶，加入3,5-二溴茚酮21.3g，二氯甲烷170.4ml，磁力搅拌，冰盐浴降温，瓶内置换氮气3次。内温降至-5℃，开始逐滴缓慢滴加三乙胺14.8g，控制瓶内温度在0℃左右。滴加完毕，点板显示反应进行完全，继续反应30min，抽滤，漂洗，得到淡黄色固体，使用70ml水搅拌洗涤，抽滤，水漂洗，40℃烘干得5-溴-1H-茚-1-酮纯品(6.7g，43.5％yield)。

实施例9

根据各提取因素设定正交实验因素表，采用(L9(33))正交实验设计表验证不同3,5-二溴茚酮与三乙胺当量比、二氯甲烷体积、置换氮气次数下产物的收率，正交实验因素表见表1；

表1

根据正交实验因素表设计各因素的(L9(33))正交设计表，见表2；

表2

实验结果表明，各因素对5-溴-1H-茚-1-酮收率的影响依次为：置换氮气次数>3,5-二溴茚酮与三乙胺当量比>二氯甲烷体积。其中，3,5-二溴茚酮与三乙胺当量比的三个均值中k2最大，同理得出二氯甲烷体积k3、置换氮气次数k2的均值最大。

确定最佳工艺：3,5-二溴茚酮与三乙胺当量比1：2，二氯甲烷10倍体积，置换氮气次数为3次。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。