一种制备克立硼罗的新方法
文献发布时间：2023-06-19 18:37:28
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地来说，涉及一种制备克立硼罗的新方法。
背景技术
克立硼罗是由安那卡（Anacor）制药公司研制的一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，用于治疗过敏性皮炎，其使用方便，副作用小且患者发病率低，具有较高的临床价值。
克立硼罗具有苯并硼唑类化合物骨架结构，化学名为：5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-[2,1]-苯并氧杂硼；分子式：C
现有技术公开了克立硼罗的多种制备方法，主要有：
方法一：原研公司在专利WO2006089067首次公开了以2-溴-5-羟基苯甲醛为起始原料，经醛基保护、偶联、脱保护、还原、硼酸酯化再环合等多步反应得到克立硼罗的技术路线，该合成路线的反应方程式如下所示：
方法二：专利WO2018207216A1公开了以4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈为起始原料，经还原、上保护、在钯催化剂条件下上硼酸酯，脱保护，最后酸化制得克立硼罗，该合成路线的反应方程式如下所示：
方法三：专利CN112724167A公布了一种以5-溴苯酞为起始原料，经醚化、水解、羟基保护、缩合、光反应硼化、环合得到克立硼罗的合成路线，该合成路线的反应方程式如下所示：
综上所述，现阶段克立硼罗的制备方法，大都存在生产成本和生产条件要求高，工艺复杂，生产效率和收率一般，操作安全度也一般，不利于工业化规模生产的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备克立硼罗的新方法，以解决上述背景技术提出的现阶段的克立硼罗的制备方法，其生产成本和生产条件要求高，工艺复杂，生产效率和收率一般，操作安全度也一般，不利于工业化规模生产的问题。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种制备克立硼罗的新方法，具体操作步骤如下：
S1、中间体Int1的制备：以邻硝基苯甲醛为起始原料，溶于醇类溶剂中，经金属催化剂催化氢化反应，制得中间体Int1，其中，反应温度为60-80℃，反应压力为1.0-2.0MPa，醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者几种的组合，金属催化剂为Pd/C、Pt/C、Raney-Ni、Ru/C、Rh/C中的一种；
S2、中间体Int2的制备：中间体Int1在酸的存在下，与亚硝酸钠反应制得重氮盐中间体Int1'后，与硼化试剂反应得到中间体Int2，其中，中间体Int1与亚硝酸钠的投料摩尔比为1:1.1-1:1.5，中间体Int1与硼化试剂的投料摩尔比为1:1.5-1:3.0，，酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、氟硼酸、氟磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，硼化试剂为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、频哪醇硼烷、儿茶酚硼烷、联硼酸频那醇酯、双(邻苯二酚)二硼酸酯、双联新戊二醇基二硼中的一种；
S3、中间体Int3的制备：中间体Int2溶于溶剂中，与溴代试剂反应生成中间体Int3，其中，反应温度为-20-10℃，中间体Int2与溴代试剂的投料摩尔比为1:0.5-1:1.5，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈中的一种，溴代试剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代琥珀酰亚胺、溴素中的一种；
S4、克立硼罗的制备：中间体Int3在缚酸剂、催化剂存在下，与4-氰基苯酚在溶剂中发生偶联反应生成克立硼罗，其中，中间体Int3与4-氰基苯酚、缚酸剂、催化剂的投料摩尔比为1:2.0:3.0:0.2-1:4.0:5.0:0.5，缚酸剂为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种，催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。
进一步的，所述新方法的反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明以邻硝基苯甲醛为起始原料，经金属催化剂催化氢化还原得到中间体Int1，Int1在酸的作用下与亚硝酸钠反应制得重氮盐Int1'后，与硼化试剂反应环合得到中间体Int2，Int2经溴代得到Int3，Int3与4-氰基苯酚偶联得到克立硼罗，有效地简化了合成克立硼罗的工艺，且反应过程中以邻硝基苯甲醛和4-氰基苯酚为起始原料，邻硝基苯甲醛和4-氰基苯酚皆已实现工业化生产，价格低廉且易于获得，有效地降低了生产成本，与此同时，本发明的所有反应步骤反应条件温和，各中间体纯化方便，大幅度地提升了操作安全度和生产效率，提高了收率，且无需满足无水、无氧、光照等苛刻的反应要求，对生产条件和设备要求不高，适合应用于工业化规模生产；
2.本发明在引入硼原子的过程中，创造性地采用了先制备成重氮盐，再与硼化试剂反应的方式，相较于传统的采用格式试剂、锂试剂进行反应的方式，反应条件更为温和，且避免了使用昂贵的钯催化剂，进一步降低了生产成本，更易于工业化；
3.本发明反应过程中的中间体Int1’无需进行处理，即可直接参与后续反应，从而进一步大幅度地简化了工序，节约了生产时间，提高了生产效率。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
实施例1
邻氨基苯甲醇（Int1）的制备：
以10% Pd/C作为金属催化剂，向1L高压釜中，依次加入邻硝基苯甲醛（60g，0.4mol）、甲醇（600mL）和10% Pd/C（6g），氮气置换三次后，再用氢气置换，将氢气压力充至1.0-1.5MPa，搅拌下升温至60-65℃并保温反应8h，冷却后过滤回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，得到灰色固体50g后，向灰色固体中加入甲基叔丁基醚250mL，升温至53-56℃回流打浆1h，再逐渐降温至0-10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int1（47.1g，95.7%）。
实施例2
邻氨基苯甲醇（Int1）的制备：
以5% Ru/C作为金属催化剂，向5L高压釜中，依次加入邻硝基苯甲醛（300g，2.0mol）、甲醇（3L）和5% Ru/C（15g），氮气置换三次后，再用氢气置换，将氢气压力充至1.3-1.7MPa，搅拌下升温至65-75℃并保温反应8h，冷却后过滤回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，得到灰色固体250g后，向灰色固体中加入甲基叔丁基醚1.25L，升温至53-56℃回流打浆1h，再逐渐降温至0-10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int1（229.5g，93.2%）。
实施例3
邻氨基苯甲醇（Int1）的制备：
以10% Pt/C作为金属催化剂，向5L高压釜中，依次加入邻硝基苯甲醛（300g，2.0mol）、甲醇（3L）和10% Pt/C（30g），氮气置换三次后，再用氢气置换，将氢气压力充至1.7-2.0MPa，搅拌下升温至70-80℃并保温反应8h，冷却后过滤回收金属催化剂，滤液减压浓缩至干，得到灰色固体246g后，向灰色固体中加入甲基叔丁基醚1.25L，升温至53-56℃回流打浆1h，再逐渐降温至0-10℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int1（226g，91.8%）。
实施例4
1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int2）的制备：
向3L反应瓶中，依次加入邻氨基苯甲醇（50g，0.41mol）和甲醇（400mL），搅拌下加入6N HCl（230mL），逐渐降温至0-10℃并搅拌15min后，滴加2M亚硝酸钠溶液（225mL），滴毕搅拌反应1h，控温0-10℃滴加联硼酸频那醇酯（114.5g，0.615mol）的甲醇（687mL）溶液，滴毕保温搅拌反应2h，反应完毕，将反应液中大部分甲醇减压蒸除，加入二氯甲烷，搅拌充分后静置分层，分液，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，纯化水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得油状物，用50%乙腈升温至回流打浆，降温析晶，过滤，真空烘箱50℃干燥得到Int2（41.3g，76%）。
实施例5
1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int2）的制备：
向20L反应瓶中，依次加入邻氨基苯甲醇（250g，2.03mol）和甲醇（2L），搅拌下加入50% H
实施例6
1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int2）的制备：
向20L反应瓶中，依次加入邻氨基苯甲醇（250g，2.03mol）和甲醇（2L），搅拌下加入40% HBr水溶液（1.15L），逐渐降温至0-10℃并搅拌15min后，滴加2M亚硝酸钠溶液（1.52L），滴毕搅拌反应1h，控温0-10℃滴加硼酸三甲酯（632.7g，6.09mol）的甲醇（3.8L）溶液，滴毕保温搅拌反应2h，反应完毕，将反应液中大部分甲醇减压蒸除，加入二氯甲烷，搅拌充分后静置分层，分液，水相用二氯甲烷提取两次，合并有机相，纯化水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得油状物，用50%乙腈升温至回流打浆，降温析晶，过滤，真空烘箱50℃干燥得到Int2（215.9g，79.5%）。
实施例7
5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int3）的制备：
向1L反应瓶中加入1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（50g，0.37mol）和N,N-二甲基甲酰胺（500mL），降温至-20-10℃，分批加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因（53.4g，0.187mol），保温反应3h，反应结束后减压蒸除大部分N,N-二甲基甲酰胺后，向反应液中加入1N氢氧化钠溶液，水相用二氯甲烷提取两次，有机相弃去，水相用浓盐酸调节pH至1-2，固体逐渐析出，继续搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int3（64.6g，81.3%）。
实施例8
5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int3）的制备：
向10L反应瓶中加入1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（500g，3.7mol）和二氯甲烷（5L），降温至0-10℃，滴加溴素（591g，3.7mol），滴毕保温反应3h，反应结束后向反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，充分搅拌洗涤，静置分层，向水相中加入固体氢氧化钠调节pH至9-10后，水相用二氯甲烷提取两次，有机相弃去，水相再用浓盐酸调节pH至1-2，固体逐渐析出，继续搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int3（622g，78.3%）。
实施例9
5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（Int3）的制备：
向10L反应瓶中加入1-羟基-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（500g，3.7mol）和N,N-二甲基乙酰胺（5L），降温至-10-0℃，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺（988g，5.6mol），滴毕保温反应5h，反应结束后减压蒸除大部分N,N-二甲基乙酰胺，向反应液中加入1N氢氧化钠溶液，水相用二氯甲烷提取两次，有机相弃去，水相用浓盐酸调节pH至1-2，固体逐渐析出，继续搅拌析晶2h，过滤，滤饼用少量水洗涤，真空烘箱50℃干燥得到Int3（663g，83.5%）。
实施例10
克立硼罗的制备：
向1L反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺（500mL），搅拌下依次投入5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（50g，0.23mol）、4-氰基苯酚（56g，0.47mol）、碳酸铯（224.8g，0.69mol）和氯化亚铜（4.6g，0.046mol），升温至90-100℃保温反应16h，反应完毕降温至室温，抽滤，滤饼用少量N,N-二甲基甲酰胺洗涤，合并滤液，缓慢滴加至冰水中并不断搅拌，固体逐渐析出，滴毕搅拌析晶2h后抽滤，滤饼用少量水洗涤，向湿品中加入甲醇升温至回流溶清，随后降温至0-10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，置于真空烘箱50℃干燥得克立硼罗（46.5g，80.5%）。
实施例11
克立硼罗的制备：
向10L反应瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺（5L），搅拌下依次投入5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（500g，2.3mol）、4-氰基苯酚（821.8g，6.9mol）、碳酸钠（975g，9.2mol）和碘化亚铜（153.3g，0.805mol），升温至90-100℃保温反应16h，反应完毕降温至室温，抽滤，滤饼用少量N,N-二甲基乙酰胺洗涤，合并滤液，缓慢滴加至冰水中并不断搅拌，固体逐渐析出，滴毕搅拌析晶2h后抽滤，滤饼用少量水洗涤，向湿品中加入甲醇升温至回流溶清，随后降温至0~10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，置于真空烘箱50℃干燥得克立硼罗（494.2g，85.6%）。
实施例12
克立硼罗的制备：
向10L反应瓶中加入N-甲基吡咯烷酮（5L），搅拌下依次投入5-溴-1-羟基-3H-2,1-苯并氧杂环戊硼烷（500g，2.3mol）、4-氰基苯酚（1095.7g，9.2mol）、碳酸钾（1587g，11.5mol）和溴化亚铜（165g，1.15mol），升温至90-100℃保温反应16h，反应完毕降温至室温，抽滤，滤饼用少量N-甲基吡咯烷酮洗涤，合并滤液，缓慢滴加至冰水中并不断搅拌，固体逐渐析出，滴毕搅拌析晶2h后抽滤，滤饼用少量水洗涤，向湿品中加入甲醇升温至回流溶清，随后降温至0~10℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，置于真空烘箱50℃干燥得克立硼罗（516.7g，89.5%）。