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垂直搅拌生物反应器及高通量反应器组

文献发布时间:2023-06-19 18:46:07


垂直搅拌生物反应器及高通量反应器组

技术领域

本发明涉及一种垂直搅拌生物反应器及高通量反应器组。

背景技术

生物反应器的目的在于为所培养的细胞提供适合其生长或者产品合成的最优环境。这些环境参数包括但不限于溶氧(DO)、二氧化碳分压(pCO2)、酸度(pH)、渗透压、离子强度、底物浓度、温度、压强、剪切应力等。传统的搅拌釜反应器中,包括实验室规模细胞培养常用的转瓶,维持这些参数恒定和均一的方式是通过内部搅拌。其中搅拌桨为水平方向,与反应容器横截面平行。此种搅拌容易形成漩涡,影响搅拌效果。为了克服这一缺点一般搅拌釜反应器需要安装挡板,但这又造成较高的剪切,对细胞有较大的损害。虽然有各种不同的搅拌桨设计旨在降低剪切力,但是只要是采用这种水平形式的搅拌,问题就无法从根本上避免。同时,为了给反应器内的细胞提供氧气,生物反应器一般需要通气操作。为了提高传氧效率,常常使用微孔气体分布器。然而研究发现,小气泡在气液界面破裂时产生的剪切作用对细胞也有较大的损害,甚至大于搅拌造成的损伤。为了解决上述矛盾,有人发明了波浪式运动的袋式生物反应器。这种反应器将培养液平摊成很大的面积,主要靠气液界面进行直接的换气,而液相内的混合,靠的是整个反应袋的摆动。这种设计决定了这种反应器占地面积非常大,不适合作为高通量平行反应器使用。

有鉴于此,有必要对现有的生物反应器予以改进,以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种垂直搅拌生物反应器,以解决现有生物反应器水平方向搅拌造成剪切力较大的问题。

为实现上述目的,本发明提供一种垂直搅拌生物反应器,所述垂直搅拌生物反应器包括:

反应容器,所述反应容器包括侧壁、设置在所述侧壁底部的底壁,底壁呈椭圆弧形;

转轴,所述转轴的轴线垂直于所述侧壁,且相对所述侧壁可转动设置,所述转轴收容在所述反应容器内;

磁力转子,所述磁力转子采用磁性材料制得,中部与所述转轴固定连接,所述磁力转子的两端磁极不同,所述磁力转子收容在所述反应容器内;

磁力驱动件,所述磁力驱动件设置在所述反应容器外部,所述磁力驱动件采用磁性材料或导磁材料制得,且两端的磁性相反;

驱动装置,所述驱动装置驱动所述磁力驱动件转动,带动所述磁力转子在所述反应容器内沿竖直方向转动。

作为本发明的进一步改进,所述垂直搅拌生物反应器还包括与所述磁力转子固定连接的桨叶,沿所述转轴的轴向对称设置在所述转轴的两侧。

作为本发明的进一步改进,所述桨叶远离所述转轴的端部设有凹槽,所述凹槽自所述桨叶朝向转动方向凹陷设置。

作为本发明的进一步改进,所述桨叶的端部弯折设置。

作为本发明的进一步改进,所述侧壁包括用以固定所述转轴的第一侧壁、设置在所述第一侧壁两端的第二侧壁,所述磁力转子端部距离所述第二侧壁的距离大于所述磁力转子端部距离所述底壁的距离。

作为本发明的进一步改进,所述反应容器还包括设置在所述侧壁远离所述底壁一端的盖板,所述盖板上设有用以向所述反应容器内供气的进气口、用以供所述反应容器内废气排出的出气口。

作为本发明的进一步改进,所述盖板上设有取样口,所述反应容器还包括自所述取样口凸伸入所述反应容器的取样管。

作为本发明的进一步改进,所述盖板上设有至少一个用以向所述反应容器内补充料液的补料口。

作为本发明的进一步改进,所述垂直搅拌生物反应器还包括信号模块及与所述信号模块电性连接且设置在所述侧壁上的溶氧传感器和pH光学传感器。

本发明还提供一种高通量反应器组,所述高通量反应器组包括多个如上述的垂直搅拌生物反应器,多个所述垂直搅拌生物反应器的反应容器并排设置,相邻两个所述垂直搅拌生物反应器的磁力转子的磁极相反。

作为本发明的进一步改进,所述磁力驱动件的数量为两个,两个所述磁力驱动件设置在并排设置的反应容器的两侧。

作为本发明的进一步改进,所述驱动装置包括电机、与所述电机连接的传动杆、设置自所述传动杆上的两个主动轮、与两个所述磁力驱动件固定连接的从动轮、用以连接所述主动轮和所述从动轮的皮带。

作为本发明的进一步改进,所述磁力驱动件为可产生交变磁场的定子,所述驱动装置为交流电源。

本发明的有益效果是:本发明的高通量反应器组及垂直搅拌生物反应器,通过在所述反应容器内设置可以沿竖直方向转动的磁力转子,在反应容器外设置用以驱动磁力转子转动的磁力驱动件,从而实现带动所述磁力转子沿竖直方向转动的效果,进而实现以极低的剪切力完成混合过程。

附图说明

图1是本发明实施例三的高通量反应器组的结构示意图;

图2是本发明实施例三的高通量反应器组的另一方向结构示意图;

图3是本发明实施例四的高通量反应器组的结构示意图;

图4是本发明实施例一的垂直搅拌生物反应器的结构示意图;

图5是本发明实施例一的垂直搅拌生物反应器的结构示意图;

图6是实施例一的垂直搅拌生物反应器在60 rpm时内部液体流速云图;

图7是实施例一的垂直搅拌生物反应器在60 rpm时气液界面液体流速云图。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中,需要说明的是,术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖 直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系,仅是为了便于描述本发明和简化描述,而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作,因此不能理解为对本发明的限制。此外,术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中,需要说明的是,除非另有明确的规定和限定,术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解,例如,可以是固定连接,也可以是可拆卸连接,或一体地连接;可以是机械连接,也可以是电连接;可以是直接相连,也可以通过中间媒介间接相连,可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言,可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。此外,下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间 未构成冲突就可以相互结合。

如图1至图7所示,本发明的高通量反应器组200包括多个并排设置的垂直搅拌生物反应器100。

如图4至图7所示,所述垂直搅拌生物反应器100包括反应容器1、转轴2、支撑件3、磁力转子4、与所述磁力转子4固定连接的桨叶5、磁力驱动件6、驱动装置7、信号模块8、与所述信号模块8电性连接且设置在所述侧壁11上的溶氧传感器9和pH光学传感器10。

所述反应容器1包括侧壁11、设置在所述侧壁11底部的底壁12、设置在所述侧壁11远离所述底壁12一端的盖板13、取样管14。所述反应容器1采用硬质塑料材质制成。

所述转轴2的轴线垂直于所述侧壁11,且相对所述侧壁11可转动设置,所述转轴2收容在所述反应容器1内。所述支撑件3设置在所述侧壁11上,用以支撑所述转轴2。

所述磁力转子4采用磁性材料制得,中部与所述转轴2固定连接,所述磁力转子4的两端磁极不同,所述磁力转子4收容在所述反应容器1内。

所述磁力驱动件6设置在所述反应容器1外部,所述磁力驱动件6采用磁性材料制得,且两端的磁性相反。

所述驱动装置7驱动所述磁力驱动件6转动,带动所述磁力转子4在所述反应容器1内沿竖直方向转动。

所述侧壁11包括用以固定所述转轴2的第一侧壁111、设置在所述第一侧壁111两端的第二侧壁112,其中,所述第一侧壁111的宽度大于所述第二侧壁112的宽度。

所述桨叶5呈板状,沿所述转轴2的轴向对称设置在所述转轴2的两侧。所述桨叶5和所述磁力转子4的宽度小于所述第二侧壁112的宽度,以使得所述第一侧壁111不会干涉到所述桨叶5和所述磁力转子4在所述反应容器1内的转动。

如图4至图5所示,在一个实施例中,所述底壁12呈椭圆弧形,且椭圆形的长轴方向为所述第一侧壁111的宽度方向,短轴方向为高度方向,从而在所述桨叶5或者磁力转子4转动时,只与底壁12的中部最接近,而距离其他位置较远,这样最大程度降低剪切力,同时避免培养液内的固体物料沉淀,即使是在高速操作时局部剪切力也不会过大。

所述磁力转子4和所述桨叶5端部距离所述第二侧壁112的距离大于所述磁力转子4和所述桨叶5端部距离所述底壁12的距离。

所述磁力转子4和所述桨叶5端部与所述底壁12之间距离较小,从而可以避免培养液的固体物料沉淀在底部。

所述桨叶5和所述磁力转子4的最高点高于所述反应容器1内的培养液的液面,从而借助磁力转子4旋转过程中扰动气液界面而促进气液传质,无需额外深层鼓泡通气。

所述桨叶5远离所述转轴2的端部设有凹槽51,所述凹槽51自所述桨叶5朝向转动方向凹陷设置。所述凹槽51在凸伸出培养液时收容一部分气体,然后在进入培养液时使得这部分空气可以与培养液融合,提高气液融合效果。

在另一个实施例中,所述桨叶5的端部弯折设置,同样可以起到储存一部分气体进入液体的效果。

通过在桨叶5端部设置凹槽51或者弯折设置,可以将气体带入培养液,避免在培养液的深层通气,从而避免小气泡破裂对细胞造成的伤害。

所述盖板13上设有用以向所述反应容器1内供气的进气口131、用以供所述反应容器1内废气排出的出气口132、取样口133、至少一个用以向所述反应容器1内补充料液的补料口134。

所述进气口131用以向所述反应容器1内注入空气、氧气、二氧化碳、氮气的混合气体。较优的通入的气体为空气和氧气以任意比例的混合气体,其流量和成分由控制系统根据反应容器1内所培养的细胞的需氧量自动调整。

所述出气口132用以排出气体,本实施例中,所述进气口131和出气口132设置在所述盖板13的两端,可以使气体沿单一且固定的方向流动,且其流动方向优选的与磁力转子4旋转方向在液面处的切线相反,即形成气体与液体两相的对流,促进传质。

本实施例中,所述补料口134的数量为两个,以便于补充不同的物料或者液料。

所述取样管14自所述取样口133凸伸入所述反应容器1。其较优的位置是处于反应容器1的一侧,进而使其最低点可低于磁力转子4旋转式扫过的最高,凸伸入培养液以提取液体。

所述溶氧传感器9和pH光学传感器10为贴片形式,用于检测培养过程中培养液内的溶氧和pH,并将信息传递至信号模块8。在所述高通量反应器组200中,还可以包括供所述信号模块8移动的导轨81,如此仅仅需要设置一个信号模块8即可与多个所述反应容器1内的溶氧传感器9和pH光学传感器10电性连接。

如图1至图3所示,多个所述垂直搅拌生物反应器100的反应容器1并排设置,相邻两个所述垂直搅拌生物反应器100的磁力转子4的磁极相反。其中,相邻两个所述垂直搅拌生物反应器100的反应容器1的第一侧壁111相互抵持。

所述磁力驱动件6的数量为两个,两个所述磁力驱动件6设置在并排设置的反应容器1的两侧。

如图1至图2所示,在一个实施例中,所述驱动装置7包括电机71、与所述电机71连接的传动杆72、设置自所述传动杆72上的两个主动轮73、与两个所述磁力驱动件6固定连接的从动轮74、用以连接所述主动轮73和所述从动轮74的皮带75。

所述电机71工作时,带动两侧的磁力驱动件6同时转动,进而带动相邻的磁力转子4转动,而磁力转子4又可以带动相邻的磁力转子4转动,从而实现所有的磁力转子4和所述桨叶5转动的效果,即相邻的磁力转子4起到了磁力驱动件6的作用,无需为每个所述垂直搅拌生物反应器100准备一个磁力驱动件6。

如图3所示,在另一个实施例中,所述磁力驱动件6为可产生交变磁场的定子,所述驱动装置7为交流电源。

具体的,本发明提供如下几种实施例:

实施例一:

如图4至图5所示,在本实施例中,反应容器1下部成圆弧形,其半径为5 cm。上部为方形,高为10 cm。整个反应容器1总高为15 cm, 宽度为 4 cm,总容积500 mL。磁力转子4长8.4 cm, 直径2.4 cm,安装于反应容器1下部圆弧处,转轴2与所述底壁12同心。实际应用中,磁力转子4在处于磁悬浮状态,所述转轴2并不与支撑件3产生过度摩擦。

本实施例中装液量为330 mL,液面略高于磁力转子4旋转过程中能达到的最高点。所述取样管14下端开口低于磁力转子4的最高点,可以在液位较低的情况下仍然取得液体样本。反应容器1内壁的另一侧液面以下较低位置装有所述溶氧传感器9和pH光学传感器10贴片,用于在线监测培养过程。

图6展示了该反应容器1在60 rpm时内部液体流速云图。图7展示了该反应容器1在60 rpm时气液界面液体流速云图。操作在60 rpm时,反应容器1内平均液速0.12 m/s,最高液速约0.34 m/s,满足一般细胞培养的要求。

实施例二:

如图1至图2所示,在本实施例中提供了一种高通量反应器组200,隐去了对领域内从业人员来说都是显而易见的支撑结构,轴承,外壳等部件。所述高通量反应器组200配备有一台转速可调的电机71。所述电机71上装有一根长度为12倍第二侧壁112宽度的传动杆72。所述传动杆72两端各安装一个主动轮73。所述主动轮73的横截面为多边形,两个所述主动轮73不可相对转动,保证两个所述主动轮73同步转动。两个所述主动轮73分别通过皮带75与两个所述从动轮74相耦合。所述从动轮74与所述磁力驱动件6固定。所述磁力驱动件6与所述反应容器1内的磁力转子4对应,通过磁力带动所述磁力转子4转动。

所述电机71、传动杆72以及主动轮73可以整体在一定范围内做远离或者靠近反应容器1移动,进而可以收紧或者放松皮带75。当皮带75放松以后,磁力驱动件6可以相对自由转动,进而与反应容器1内的磁力转子4对齐,并保证相邻两个磁力转子4或者磁力驱动件6之间磁极相反进而互相吸引。具体的,当增加或者减少系统内反应容器1单体数量的时候,每增加一个反应容器1,磁力驱动件6需要旋转180°,进而永远保持与最后一个反应容器1磁极方向相反。同时增加两个反应容器1单体数量,则磁力驱动件6磁极方向无需调整。进行细胞培养操作时,电机71、传动轴杆以及主动轮73应整体向远离反应容器1阵列的方向移动,以收紧皮带75,更好地传输动力。为了简化上述对齐磁极方向的操作,上述设计也可以修改为每次增加或减少的反应容器1数量必须为偶数。当实际需要的反应容器1数量为奇数时,只需额外增加一个空白反应器即可。

实施例三:

如图3所示,在本实施例中,其他结构与实施例三基本一致,区别在于所述磁力驱动件6为可产生交变磁场的定子,所述驱动装置7为交流电源。高通量反应器组200两侧各有一个可产生交变磁场的低转速,高扭矩定子,即磁力驱动件6。当高通量反应器组200中的反应容器1数量为偶数时,磁力驱动件6产生的交变磁场相位相反。当高通量反应器组200中的反应容器1数量为奇数时,所述磁力驱动件6产生的交变磁场相位相同。本实施例的优势是除反应容器1内的磁力转子4外,没有任何其他活动部件,可靠性更高。节省掉改变反应容器1数量后需要手动对齐磁极的操作,使用更加方便。

本发明的高通量反应器组200及垂直搅拌生物反应器100,通过在所述反应容器1内设置可以沿竖直方向转动的磁力转子4,在反应容器1外设置用以驱动磁力转子4转动的磁力驱动件6,从而实现带动所述磁力转子4沿竖直方向转动的效果,进而实现以极低的剪切力完成混合过程。同时采用无气泡设计,利用气液两相的相对运动以及磁力转子4对气液界面的扰动达到促进气液传质的目的,避免起泡破裂产生的剪切力对生物液造成的破坏。本发明的高通量反应器组200及垂直搅拌生物反应器100结构紧凑,适用于哺乳动物细胞,尤其适用于一次性细胞培养反应器。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合,为使描述简洁,未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述,然而,只要这些技术特征的组合不存在矛盾,都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

技术分类

06120115687664