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一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途

文献发布时间:2024-04-18 19:44:28



技术领域

本发明属于化工与农药领域,具体涉及一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

植物寄生线虫具有隐蔽性强、传播迅速、危害严重等特点,是严重威胁农业可持续发展的致病线虫。1,2,4-噁二唑类化合物是一类重要的杂环化合物,在药物设计合成领域应用广泛。2014年,孟山都公司开发了一种新型1,2,4-噁二唑类杀线虫剂Tioxazafen,其对玉米、大豆、棉花等植物的胞囊线虫、根结线虫具有广谱杀线虫活性(Slomczynska,U.;South,M.;Bunkers,G.;Edgecomb,D.;Wyse-Pester,D.;Selness,S.;Ding,Y.;Christiansen,J.;Ediger,K.;Miller,W.;Charumilind,P.;Hartmann,G.;Williams,J.;Dimmic,M.;Shortt,B.;Haakenson,W.;Wideman,A.;Crawford,M.;Hresko,M.;Mc,Carte,J.Tioxazafen:ANew Broad-Spectrum Seed Treatment Nematicide[C]Abstracts ofPapers,2Acs National Meeting&Exposition,San Francisco,Ca,United States,August.2014.)。此后,人们不断围绕1,2,4-噁二唑这一核心环进行杀线虫剂的创制研究。例如,2020年,Zhu等人通过向1,2,4-噁二唑的5位引入含1,3,4-噁(噻)二唑硫醚结构,设计合成了一系列新型1,2,4-噁二唑衍生物,杀线虫活性测试结果显示,活性最优的化合物在100mg/L浓度下对南方根结线虫具有63.3%的毒杀活性,远低于商品药氟吡菌酰胺的100%(Zhu,L.Z.;Zeng,H.N.;Liu,D.;Fu,Y.;Wu,Q.;Song,B.A.;Gan,X.H.Design,synthesis,andbiological activity of novel 1,2,4-oxadiazole derivatives.BMC Chem.2020,14,68.);2022年,Liu等人通过向1,2,4-噁二唑的2位引入含1,3,4-噻二唑硫醚结构,设计合成了一系列含1,3,4-噻二唑酰胺结构的1,2,4-噁二唑硫醚类化合物,生物活性测试结果显示,活性最优的化合物在200mg/L浓度下对南方根结线虫具有60.1%的毒杀活性,商品药氟吡菌酰胺为100%(Liu,D.;Wang,Z.X.;Zhou,J.J.;Gan,X.H.Design,synthesis andnematocidal activity of novel 1,2,4-oxadiazole derivatives with a 1,3,4-thiadiazole amide moiety.Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the RelatedElements 2022,197,934–942);2022年,Liu等人设计合成了一系列含1,2,4-噁二唑的甲酰胺类化合物,杀线虫活性测试结果表明,活性最优的化合物在50mg/L浓度下对南方根结线虫具有24.8%的毒杀活性,远低于氟吡菌酰胺的100%(Liu,D.;Luo,L.;Wang,Z.X.;Ma,X.Y.;Gan,X.H.Design,Synthesis and Antifungal/Nematicidal Activity of Novel 1,2,4-Oxadiazole Derivatives Containing Amide Fragments.Int.J.Mol.Sci.2022,23,1596.);同年,Luo等人向1,2,4-噁二唑的5位引入含查尔酮的柔性氧醚结构,设计合成了一系列含1,2,4-噁二唑单元的查尔酮类化合物,杀线虫活性测试结果表明,活性最优的化合物对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的LC

又如公告号为CN114213403B的专利公开了1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺类衍生物及其在抗植物真菌性、抗线虫方面的应用,但该方案的产物收率较低,大多数化合物无法达到60%的收率,且对松材线虫、水稻干尖线虫的抑制率仍不理想。

再如公告号为CN115093377B的专利公开了一种含卤烷基的1,2,4-噁二唑衍生物及其制备方法与应用,虽然这些化合物的产率有所提高,但对松材线虫的杀线虫活性一般,而对水稻干尖线虫和甘薯茎线虫杀线虫活性较差,不具有杀线虫的高活性和广谱性,应用价值有限。

发明内容

本发明针对现有技术的不足,提出了一种对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫有优异的杀线虫活性的含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物及其制备方法与应用。

具体是通过以下技术方案来实现的:

本发明的第一目的是提供:一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物,其结构通式如式(I):

其中,R

在本发明中R

进一步的,所述一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物为如下化合物中的任一:

A1:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酰胺;

A2:N-((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺;

A3:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺;

A4:N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺;

A5:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A6:N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A7:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺;

A8:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺;

A9:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺;

A10:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺;

A11:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺;

A12:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺;

A13:N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺;

A14:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺;

A15:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺;

A16:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺;

A17:N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A18:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A19:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺;

A20:N-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A21:N-((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A22:N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A23:N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺;

A24:N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺;

A25:N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺;

A26:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-溴吡啶-3-甲酰胺;

A27:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺;

A28:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺;

A29:N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯苯甲酰胺;

A30:N-((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。

本发明的第二目的是提供:一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物的制备方法,所述衍生物的合成路线为:

其中1c~9c和1f~11f分别为:

进一步地,一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物的制备方法,包括如下步骤:

第一步:(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的制备

按摩尔比氨基乙腈盐酸盐:二碳酸二叔丁酯:三乙胺=1:1.1:2.3,将氨基乙腈盐酸盐与三乙胺在二氯甲烷中充分搅拌,反应体系为白色乳浊液体,在冰浴下向其中滴加用二氯甲烷稀释的二碳酸二叔丁酯,有大量气泡产生,白色絮状物逐渐消失,反应体系为无色或浅白色液体;冰浴下搅拌2h后转移至室温搅拌10h;用饱和食盐水洗涤、二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压脱溶后得到中间体a,为浅黄色油状液体;

第二步:(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的制备

按摩尔比中间体a:盐酸羟胺:三乙胺=1:1.2:1.5,盐酸羟胺与三乙胺在无水乙醇中搅拌充分,反应体系为无色液体,向其中滴加中间体a后,反应体系为浅黄色透明液体,室温下搅拌反应6h;反应结束后,减压脱溶除去乙醇,残余物依次进行饱和食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥、过滤并减压脱溶后得到中间体b,为白色固体;

第三步:中间体1d~9d的制备

按摩尔比中间体b:取代芳基甲酰氯1c~9c:三乙胺=1:1.1:3,(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)与三乙胺在甲苯中搅拌充分,然后逐滴加入用甲苯稀释的取代芳基甲酰氯1c~10c,升高温度回流(110℃)反应6-10h,体系呈黑色,TLC监测反应进程。反应结束后,将反应混合液减压脱溶除去甲苯,残余物用乙酸乙酯溶解,加入饱和食盐水洗涤,经乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥并过滤,减压脱溶后进行柱层析分离纯化,得中间体1d~9d,为白色至黄色固体;

第四步:中间体1e~9e的制备

将上一步得到的中间体1d~9d溶解在二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中并搅拌充分,有大量气泡产生,室温下反应0.5-1h,TLC监测反应进程。反应结束后,减压脱溶除去三氟乙酸,残余物烘干后无需进一步纯化,直接进行下一步;

第五步:化合物A1~A30的制备

按摩尔比中间体1e~9e:取代芳基甲酰氯1f~11f:三乙胺=1:1.1:1.5,中间体1e~9e与三乙胺在二氯甲烷中搅拌充分,冰浴下向其中逐滴加入用二氯甲烷稀释的取代芳基甲酰氯1f~11f,冰浴下搅拌半小时后移至室温下反应2-4h,TLC监测反应进程。反应结束后,加入饱和食盐水洗涤并用二氯甲烷萃取,减压脱溶后进行柱层析分离纯化得到化合物A1~A30,为白色至棕色固体。

在第三步中,所述柱层析采用的洗脱试剂为石油醚:乙酸乙酯=5:1~3:1。

在第四步中,所述二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中二氯甲烷与三氟乙酸按等体积比混合而成。

在第五步中,所述柱层析采用的洗脱试剂为石油醚:乙酸乙酯=3:1~1:1。

本发明的第三目的是提供:一种含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物在制备防治松材线虫、水稻干尖线虫、甘薯茎线虫的药物中的应用。

有益效果:

本发明通过向与苯环或吡啶环直接相连的1,2,4-噁二唑的3位引入柔性芳基甲酰胺片段,合成一系列含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物,经试验证明对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫表现出优异的离体杀线虫活性。

本发明的制备方法具有合成工艺简单、反应产率较高、原料成本低廉等优点。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明,但本发明并不局限于这些实施方式,任何在本实施例基本精神上的改进或代替,仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。

实施例1

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酰胺(化合物编号为A1)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

将氨基乙腈盐酸盐(5.0g,54.04mmol)加入有二氯甲烷(100mL)的250mL单口烧瓶中,加入三乙胺(13.12g,129.69mmol)并充分搅拌,反应体系为白色乳浊液体,在冰浴下向其中滴加用二氯甲烷溶解的二碳酸二叔丁酯(11.79g,54.04mmol),有大量气泡产生,白色絮状物逐渐消失,反应体系为无色或浅白色液体;冰浴下搅拌2小时后转移至室温搅拌10小时。加入饱和食盐水洗涤并使用二氯甲烷(40mL×3)萃取,合并有机相,无水硫酸镁干燥,过滤,减压脱溶后得到中间体a,为浅黄色油状液体,质量为7.74g,收率91.74%。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

将盐酸羟胺(4.13g,59.47mmol)加入有50mL无水乙醇的100mL单口烧瓶中,加入三乙胺(7.52g,74.34mmol)并搅拌充分,反应体系为无色液体,向其中滴加中间体a(7.74g,49.56mmol)后,反应体系为浅黄色透明液体,室温下搅拌反应6小时。反应结束后,减压脱溶除去乙醇,残余物用乙酸乙酯溶解,依次进行饱和食盐水(50mL)洗涤、乙酸乙酯萃取(40mL×3)、无水硫酸镁干燥、过滤并减压脱溶后得到中间体b,为白色固体,质量为7.86g,收率83.83%。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

将(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.42g,7.50mmol)加入有甲苯(20mL)的50mL三口烧瓶中,加入三乙胺(2.28g,22.51mmol)并搅拌充分,向上述体系逐滴加入用二氯甲烷稀释的2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.00g,8.23mmol),升高温度使体系回流反应,TLC监测反应进程(石油醚:乙酸乙酯=4:1),原料点消失后,停止反应,减压脱溶除去甲苯,残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解,加入饱和食盐水(50mL)洗涤,依次进行乙酸乙酯萃取(40mL×3)、无水硫酸镁干燥、过滤并减压脱溶后进行柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=4:1),得白色固体1.15g,收率51.48%。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

向50mL单口烧瓶中加入((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g,3.04mmol)和8mL溶有三氟乙酸的二氯甲烷(三氟乙酸与二氯甲烷体积比=1:1)中并搅拌充分,体系中有大量气泡产生,TLC监测反应进程(石油醚:乙酸乙酯=4:1),原料点消失后,停止反应,减压脱溶,烘干后得白色固体0.83g,粗产率98.46%。产物无需进一步纯化,直接进行下一步。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酰胺(A1)的合成:

向50mL单口烧瓶中加入(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.54mmol)、三乙胺(82.01mg,0.81mmol)和20mL二氯甲烷并搅拌充分,冰浴下逐滴加入用二氯甲烷稀释的2,4-二氯苯甲酰氯(0.12g,0.59mmol),搅拌半小时后移至室温下反应,TLC监测反应进程(石油醚:乙酸乙酯=3:1)。原料点消失后,停止反应,加入饱和食盐水(50mL)洗涤,二氯甲烷萃取(40mL×3),减压脱溶后进行柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1),得N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2,4-二氯苯甲酰胺0.16g,收率66.67%。

化合物A1的理化性质:白色固体,熔点129~130℃。

实施例2

N-((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物编号为A2)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2,4-二氯苯甲酰氯(1.83g,8.72mmol),得到((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1.21g,为白色固体,收率44.21%。

(4)(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g,3.52mmol),得到(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.83g,为白色固体,收率96.58%。

(5)N-((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(A2)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.61mmol)和3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰氯(0.16g,0.67mmol),得到N-((5-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺0.15g,收率54.12%。

化合物A2的理化性质:白色固体,熔点152~153℃。

实施例3

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A3)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:同实施例1中步骤(1)一致。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:同实施例1中步骤(2)一致。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(A3)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入4-(三氟甲基)烟酰氯(0.12g,0.59mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺0.14g,收率56.32%。

化合物A3的理化性质:白色固体,熔点156~157℃。

实施例4

N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A4)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰氯(1.99g,8.14mmol),得到((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1.08g,为白色固体,收率38.74%。

(4)(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g,2.85mmol),得到(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.77g,为白色固体,收率97.36%。

(5)N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(A4)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.59mmol)、2-氯烟酰氯(0.10g,0.59mmol)和三乙胺(81.72mg,0.81mmol),得到N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺0.14g,收率62.67%。

化合物A4的理化性质:白色固体,熔点156~157℃。

实施例5

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A5)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A5)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.12g,0.59mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.18g,收率73.68%。

化合物A5的理化性质:白色固体,熔点134~135℃。

实施例6

N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A6)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例4(3)方法和条件合成。

(4)(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例4(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A6)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.12g,0.59mmol),得到N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.19g,收率78.34%。

化合物A6的理化性质:白色固体,熔点146~147℃。

实施例7

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A7)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(A3)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氯烟酰氯(0.10g,0.59mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺0.14g,收率63.44%。

化合物A7的理化性质:白色固体,熔点123~124℃。

实施例8

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A8)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.84g,8.14mmol),得到((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1.02g,为白色固体,收率52.74%。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g,0.39mmol),得到(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.72g,为白色固体,收率97.64%。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(A8)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.57mmol)和2-氯烟酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺0.15g,收率66.48%。

化合物A8的理化性质:白色固体,熔点119~120℃。

实施例9

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物编号为A9)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(A9)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰氯(0.15g,0.59mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺0.14g,收率53.74%。

化合物A9的理化性质:白色固体,熔点120~121℃。

实施例10

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(化合物编号为A10)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺(A10)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶酰氯(0.15g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺0.15g,收率57.52%。

化合物A10的理化性质:白色固体,熔点126~127℃。

实施例11

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺(化合物编号为A11)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺(A11)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入3,5-二氯吡啶甲酰氯(0.15g,0.54mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺0.14g,收率57.58%。

化合物A11的理化性质:白色固体,熔点102~103℃。

实施例12

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺(化合物编号为A12)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺(A12)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入3,5-二氯吡啶甲酰氯(0.13g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺0.13g,收率52.39%。

化合物A12的理化性质:白色固体,熔点105~106℃。

实施例13

N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A13)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(A13)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)烟酰氯(0.12g,0.59mmol),得到N-((5-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺0.16g,收率66.17%。

化合物A13的理化性质:白色固体,熔点169~170℃。

实施例14

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A14)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(A14)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入4-(三氟甲基)烟酰氯(0.13g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺0.16g,收率60.27%。

化合物A14的理化性质:黄色固体,熔点160~161℃。

实施例15

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物编号为A15)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(A15)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入噻吩-2-甲酰氯(0.09g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺0.13g,收率63.54%。

化合物A15的理化性质:白色固体,熔点116~117℃。

实施例16

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(化合物编号为A16)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(A16)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入5-氯噻吩-2-甲酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺0.14g,收率59.61%。

化合物A16的理化性质:白色固体,熔点138~139℃。

实施例17

N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A17的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例4(3)方法和条件合成。

(4)(5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例4(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(A17)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.11g,0.59mmol),得到N-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺0.16g,收率64.21%。

化合物A17的理化性质:白色固体,熔点173~174℃。

实施例18

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A18)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A18)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入5-氯噻吩-2-甲酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.19g,收率78.63%。

化合物A18的理化性质:黄色固体,熔点149~150℃。

实施例19

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A19)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(A19)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)烟酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺0.17g,收率70.47%。

化合物A19的理化性质:浅紫色固体,熔点156~157℃。

实施例20

N-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A20)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)-4-氟苯甲酰氯(1.84g,8.14mmol),得到((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯0.91g,为白色固体,收率47.15%。

(4)(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g,2.52mmol),得到(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.63g,为白色固体,收率96.37%。

(5)N-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A20)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.63mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.20g,收率82.19%。

化合物A20的理化性质:白色固体,熔点144~145℃。

实施例21

N-((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A21)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2,4-双(三氟甲基)苯甲酰氯(2.25g,8.14mmol),得到((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯0.70g,为白色固体,收率36.48%。

(4)(5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g,1.70mmol),得到(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.49g,为白色固体,收率93.57%。

(5)N-((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A21)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.48mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.10g,0.53mmol),得到N-((5-(2,4-双(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.18g,收率77.45%。

化合物A21的理化性质:浅黄色固体,熔点106~107℃。

实施例22

N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A22):

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.00g,5.28mmol),得到((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯0.63g,为黄色固体,收率38.55%。

(4)(5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.63g,1.49mmol),得到(5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.42g,为黄色固体,收率87.39%。

(5)N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A22)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.46mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.09g,0.51mmol),得到N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.18g,收率81.14%。

化合物A22的理化性质:黄色固体,熔点131~132℃。

实施例23

N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A23):

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例22(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例22(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(A23)的合成:

如实施例22(5)方法和条件合成,区别在于加入2-烟酰氯(0.09g,0.51mmol),得到N-((5-(2-溴-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺0.14g,收率67.35%。

化合物A23的理化性质:棕色固体,熔点132~133℃。

实施例24

N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物编号为A24)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(1.20g,1.77mmol),得到((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1.08g,为白色固体,收率53.17%。

(4)(5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.08g,2.78mmol),得到(5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺0.74g,为白色固体,收率92.27%。

(5)N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(A24)的合成:

如实施例1(5)方法和条件合成,区别在于加入(5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺(0.15g,0.52mmol)和2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.10g,0.57mmol),得到N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺0.20g,收率83.64%。

化合物A24的理化性质:白色固体,熔点124~125℃。

实施例25

N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A25)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例24(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例24(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺(A25)的合成:

如实施例24(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氯烟酰氯(0.10g,0.57mmol),得到N-((5-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯吡啶-3-甲酰胺0.19g,收率86.22%。

化合物A25的理化性质:白色固体,熔点131~132℃。

实施例26

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-溴吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A26)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-溴吡啶-3-甲酰胺(A26)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-溴烟酰氯(0.11g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-溴吡啶-3-甲酰胺0.19g,收率76.71%。

化合物A26的理化性质:白色固体,熔点119~120℃。

实施例27

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺(化合物编号为A27)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺(A27)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氟烟酰氯(0.10g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟吡啶-3-甲酰胺0.13g,收率58.94%。

化合物A27的理化性质:白色固体,熔点110~111℃。

实施例28

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺(化合物编号为A28)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺(A28)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氟苯甲酰氯(0.10g,0.63mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氟苯甲酰胺0.17g,收率77.53%。

化合物A28的理化性质:白色固体,熔点75~76℃。

实施例29

N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯苯甲酰胺(化合物编号为A29)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例8(3)方法和条件合成。

(4)(5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例8(4)方法和条件合成。

(5)N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯苯甲酰胺(A29)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-氯苯甲酰氯(0.12g,0.57mmol),得到N-((5-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-氯苯甲酰胺0.19g,收率82.97%。

化合物A29的理化性质:白色固体,熔点105~106℃。

实施例30

N-((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲酯)苯甲酰胺(化合物编号为A30)的制备方法,包括以下步骤:

(1)(氰基甲基)氨基甲酸叔丁酯(a)的合成:

如实施例1(1)方法和条件合成。

(2)(Z)-(2-氨基-2-(羟基亚氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(b)的合成:

如实施例1(2)方法和条件合成。

(3)((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成:

如实施例1(3)方法和条件合成,区别在于加入2-碘-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.72g,8.14mmol),得到((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1.36g,为白色固体,收率38.58%。

(4)(5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺的合成:

如实施例1(4)方法和条件合成,区别在于加入((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.36g,2.89mmol),得到(5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺1.01g,为白色固体,收率94.17%。

(5)N-((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲酯)苯甲酰胺(A30)的合成:

如实施例8(5)方法和条件合成,区别在于加入2-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.09g,0.45mmol),得到N-((5-(2-碘-4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-(三氟甲酯)苯甲酰胺0.18g,收率80.37%。

化合物A30的理化性质:白色固体,熔点135~136℃。

合成的含1,2,4-噁二唑的柔性芳基甲酰胺类衍生物的核磁共振氢谱(

表1实施例1-30制得化合物的核磁共振氢谱数据

表2实施例1-30制得化合物的

试验例:实施例1-30制得化合物对二龄松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的离体杀线虫活性试验

(1)线虫的培养

在已报到的方法(Rajasekharan,S.K.;Lee,J-H.;Ravichandran,V.;Lee,J.Assessmentsofiodoindolesandabamectinasinducersofmethuosisinpinewood nematode,Bursaphelenchusxylophilus.Sci.Rep.2017,7,6803.)上进一步优化培养方法来获得二龄幼虫。将松材线虫接种到培养好的灰葡萄孢上,在27℃生化培养箱中避光培养5-7天后,取2-3个长满松材线虫的培养皿,用去离子水将其中的松材线虫冲出,再转移至5mL离心管中,离心5分钟(6000rpm/min),弃上清。然后将浓缩后的松材线虫接种到一个新的灰葡萄孢培养皿上。培养24小时后,用去离子水将培养基中的松材线虫和虫卵冲洗至玻璃培养皿中,静置2小时,松材线虫虫卵将吸附到玻璃培养皿上。然后将水缓慢倒掉,并用去离子水缓慢清洗培养皿1-2次,再加入去离子水完全浸没虫卵。最后,放入27℃生化培养箱中培养24小时,收集二龄幼虫。采用同样的方法获得水稻干尖线虫和甘薯茎线虫。

(2)杀线虫活性测试

受试化合物先用DMSO充分溶解后,再用1%的吐温80水溶液稀释成所需浓度的测试液。采用浸虫法(Wei,C.Q,;Huang,J.J.;Luo,Y.Q.;Wang,S.B.;Wu,S.K.;Xing,Z.F.;Chen,J.X.Novelamidederivativescontainingan imidazo[1,2-a]pyridinemoiety:Design,synthesisaspotentialnematicidaland antibacterialagents.Pestic.Biochem.Phys.2021,175,104857)测定化合物对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的离体杀线虫活性。在不同的5个浓度梯度下,进一步测试化合物对线虫的半数致死浓度(LC

死亡率(%)=处理组死亡线虫数/处理组线虫总数×100

校正死亡率(%)=(处理组死亡率(%)-空白组死亡率(%))/(100-空白组死亡率(%))×100

(3)实施例1-30制得化合物的离体杀线虫活性

选择初筛浓度为200和100mg/L,采用浸虫法测定所有目标化合物对二龄松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫72小时的离体杀线虫活性,部分化合物的杀线虫活性见表3。由结果可知,化合物A5、A18、A20、A21、A22和A30在200和100mg/L的浓度下对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的毒杀活性均为100%,明显优于对照药剂Tioxazafen(53.17%和51.63%,90.04%和81.74%,86.25%和82.57%)。

表3实施例1-30制得化合物对二龄松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的离体杀线虫活性(72h)

选取初筛活性较好的目标化合物进一步测定其对松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的半数致死浓度(LC

表4优选化合物对二龄松材线虫、水稻干尖线虫和甘薯茎线虫的LC

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