一种盐酸阿替卡因的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸阿替卡因技术领域，具体为一种盐酸阿替卡因的制备方法。

背景技术

盐酸阿替卡因，化学名：4-甲基-3-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-噻吩甲酸甲酯盐酸盐，盐酸阿替卡因是口腔用局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。复方盐酸阿替卡因注射液是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。阿替卡因与利多卡因同属酰胺类局部注射麻醉剂。与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要有点是麻醉起效时间快、对组织浸润性强、不须阻滞麻醉、麻醉效能高、安全范围大、麻醉持续时间适宜、过敏的发生率较低、对心血管系统的影响也较小、毒副作用低。

目前制备盐酸阿替卡因主要有以下两种方法：

中国药物化学杂质，14: 109~111中以DMSO为反应溶剂，Ⅰ和正丙胺反应，加盐酸成盐析晶生成Ⅱ。

②RU 2184730专利中以DMF为反应溶剂，Ⅰ和正丙胺反应，加盐酸成盐析晶生成Ⅱ。

上述申请具有以下缺点：

路线①：用DMSO做溶剂，后处理时需要加水稀释，然后用有机溶剂将产品萃取出来，因此产生的废液量较大，而且DMSO冬天容易结晶，因此环保压力较大、产能也收到影响，用DMSO 做溶剂得到的化合物Ⅱ纯度较差，需要经过两次精制才能拿到合格的产品。

路线②：用DMF做反应溶剂，后处理时需要加水稀释，然后用有机溶剂将产品萃取出来，产生的废液量较大，DMF 为极性溶剂，酯键易水解，副产物较多，得到的化合物Ⅱ纯度较差，需要经过两次精制才能拿到合格的产品。

发明内容

（一）解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种盐酸阿替卡因的制备方法，具备减轻环保压力、能适用于工业化生产，通过大量实验考察发现，用甲基异丁基酮做反应溶剂、碳酸钾做缚酸剂、碘化钾做催化剂，得到的产品收率高、纯度高、副产物小等优点，解决了用DMSO做溶剂，后处理时需要加水稀释，然后用有机溶剂将产品萃取出来，因此产生的废液量较大，而且DMSO冬天容易结晶，因此环保压力较大、产能也收到影响，用DMSO 做溶剂得到的化合物Ⅱ纯度较差，需要经过两次精制才能拿到合格的产品；用DMF做反应溶剂，后处理时需要加水稀释，然后用有机溶剂将产品萃取出来，产生的废液量较大，DMF 为极性溶剂，酯键易水解，副产物较多，得到的化合物Ⅱ纯度较差，需要经过两次精制才能拿到合格的产品的问题。

（二）技术方案

为实现上述减轻环保压力、能适用于工业化生产，通过大量实验考察发现，用甲基异丁基酮做反应溶剂、碳酸钾做缚酸剂、碘化钾做催化剂，得到的产品收率高、纯度高、副产物小目的，本发明提供如下技术方案：一种盐酸阿替卡因的制备方法，包括以下步骤：

S1、盐酸阿替卡因粗品的制备

投20～715g Ⅰ，5.28～190g碳酸钾、1.27～45g碘化钾于80～700g甲基异丁基酮中，搅拌，室温滴加12.56～436g正丙胺，滴加完毕后，80～90℃保温反应26小时，反应完毕后，降至室温，分别用80～2860g纯化水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩，残留物加入100～3575ml丙酮，降至室温，用浓盐酸调节pH至2～3，降温至0～5℃析晶2h，抽滤，滤饼用10～350ml丙酮洗一次，80℃减压干燥10小时，得到Ⅱ 20～700g，转化率：79.2～81.6%；

S2、盐酸阿替卡因的制备

将20～700g Ⅱ加入到30～1050g甲醇中升温溶清，加入活性炭脱色0.5h，过滤，加入120～4500g乙酸乙酯，降温至0～5℃析晶，抽滤，80℃减压干燥10小时，得到18～620g白色固体，收率87.9～90.0%，纯度99.90～99.95%。

优选的，所述步骤S1中，投料Ⅰ、碳酸钾、碘化钾在甲基异丁基酮中和正丙胺反应，反应完后，加纯化水洗涤，有机相浓缩，加丙酮，滴加浓盐酸成盐析晶，过滤，洗涤，干燥、用异丙醇精制得到Ⅱ。

优选的，所述步骤S1中，反应温度为80～90℃；反应时间为26～30h。

优选的，所述步骤S1中，Ⅰ与丙酮的质量体积比为1g:5～6ml；成盐pH=1～2；

优选的，所述步骤S1中，析晶溶剂为甲醇与乙酸乙酯。

优选的，所述步骤S1中，盐酸阿替卡因粗品与甲醇和乙酸乙酯的质量比为1:1.5:6～1:1.5:7。

优选的，所述步骤S1中，减压干燥温度均为：80～90℃。

优选的，所述步骤S1中，Ⅰ是盐酸阿替卡因中间体，状态是淡黄色固体，Ⅱ是盐酸阿替卡因粗品，状态是类白色固体。

（三）有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种盐酸阿替卡因的制备方法，具备以下有益效果：

1、该盐酸阿替卡因的制备方法，通过工艺操作简便，粗品收率及精制收率都较高，得到的产品纯度达到99.9%以上，甲基异丁基酮能回收利用，产生的废液量较少，减轻环保压力，便于产品能规模化生产。

2、该盐酸阿替卡因的制备方法，通过选择一种与水不互溶且反应副产物较小的反应溶剂，减轻环保压力、能适用于工业化生产，通过大量实验考察发现，用甲基异丁基酮做反应溶剂、碳酸钾做缚酸剂、碘化钾做催化剂，得到的产品收率高、纯度高、副产物小。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：

一种盐酸阿替卡因的制备方法，包括以下步骤：

S1、盐酸阿替卡因粗品的制备

投20g Ⅰ，5.28g碳酸钾、1.27g碘化钾于80g甲基异丁基酮中，搅拌，室温滴加12.56g正丙胺，滴加完毕后，80℃保温反应26小时，反应完毕后，降至室温，分别用80g纯化水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩，残留物加入100ml丙酮。降至室温，用浓盐酸调节pH至2，降温至5℃析晶2h。抽滤，滤饼用10ml丙酮洗一次，80℃减压干燥10小时，得到Ⅱ 20g，转化率：81.6%。

投料Ⅰ、碳酸钾、碘化钾在甲基异丁基酮中和正丙胺反应，反应完后，加纯化水洗涤，有机相浓缩，加丙酮，滴加浓盐酸成盐析晶，过滤，洗涤，干燥、用异丙醇精制得到Ⅱ。

析晶溶剂为甲醇与乙酸乙酯。

盐酸阿替卡因粗品与甲醇和乙酸乙酯的质量比为1:1.5:6～1:1.5:7。

Ⅰ是盐酸阿替卡因中间体，状态是淡黄色固体，Ⅱ是盐酸阿替卡因粗品，状态是类白色固体。

S2、盐酸阿替卡因的制备

将20g Ⅱ加入到30g甲醇中升温溶清，加入活性炭脱色0.5h，过滤，加入120g乙酸乙酯，降温至5℃析晶，抽滤，80℃减压干燥10小时，得到18g白色固体，收率90.0%，纯度99.90%。

实施例二：

S1、盐酸阿替卡因粗品的制备

投715g Ⅰ，190g碳酸钾、45g碘化钾于80g甲基异丁基酮中，搅拌，室温滴加436g正丙胺，滴加完毕后，90℃保温反应26小时，反应完毕后，降至室温，分别用2860g纯化水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩，残留物加入3575ml丙酮。降至室温，用浓盐酸调节pH至3，降温至5℃析晶2h。抽滤，滤饼用350ml丙酮洗一次，80℃减压干燥10小时，得到Ⅱ 700g，转化率：79.9%。

投料Ⅰ、碳酸钾、碘化钾在甲基异丁基酮中和正丙胺反应，反应完后，加纯化水洗涤，有机相浓缩，加丙酮，滴加浓盐酸成盐析晶，过滤，洗涤，干燥、用异丙醇精制得到Ⅱ。

析晶溶剂为甲醇与乙酸乙酯。

盐酸阿替卡因粗品与甲醇和乙酸乙酯的质量比为1:1.5:6～1:1.5:7。

Ⅰ是盐酸阿替卡因中间体，状态是淡黄色固体，Ⅱ是盐酸阿替卡因粗品，状态是类白色固体。

S2、盐酸阿替卡因的制备

将700g Ⅱ加入到1050g甲醇中升温溶清，加入活性炭脱色0.5h，过滤，加入4500g乙酸乙酯，降温至5℃析晶，抽滤，80℃减压干燥10小时，得到620g白色固体，收率88.6%，纯度99.93%。

实施例三：

S1、盐酸阿替卡因粗品的制备

投175kg Ⅰ，46kg碳酸钾、26kg碘化钾于700kg甲基异丁基酮中，搅拌，室温滴加107kg正丙胺，滴加完毕后， 90℃保温反应26小时，反应完毕后，降至室温，分别用700kg纯化水洗涤两次，分液，有机相减压浓缩，残留物加入690kg丙酮。降至室温，用浓盐酸调节pH至3，降温至5℃析晶2h。抽滤，滤饼用70kg丙酮洗一次，80℃减压干燥20小时，得到Ⅱ170kg，转化率：79.2%。

投料Ⅰ、碳酸钾、碘化钾在甲基异丁基酮中和正丙胺反应，反应完后，加纯化水洗涤，有机相浓缩，加丙酮，滴加浓盐酸成盐析晶，过滤，洗涤，干燥、用异丙醇精制得到Ⅱ。

析晶溶剂为甲醇与乙酸乙酯。

盐酸阿替卡因粗品与甲醇和乙酸乙酯的质量比为1:1.5:6～1:1.5:7。

Ⅰ是盐酸阿替卡因中间体，状态是淡黄色固体，Ⅱ是盐酸阿替卡因粗品，状态是类白色固体。

S2、盐酸阿替卡因的制备

将165kg Ⅱ加入到248kg甲醇中升温溶清，加入活性炭脱色0.5h，过滤，加入4990kg乙酸乙酯，降温至5℃析晶，抽滤，80℃减压干燥10小时，得到145kg白色固体，收率87.9%，纯度99.95%。

该盐酸阿替卡因的制备方法，通过工艺操作简便，粗品收率及精制收率都较高，得到的产品纯度达到99.9%以上，甲基异丁基酮能回收利用，产生的废液量较少，减轻环保压力，便于产品能规模化生产；通过选择一种与水不互溶且反应副产物较小的反应溶剂，减轻环保压力、能适用于工业化生产，通过大量实验考察发现，用甲基异丁基酮做反应溶剂、碳酸钾做缚酸剂、碘化钾做催化剂，得到的产品收率高、纯度高、副产物小。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。