超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用

技术领域

本发明涉及超声系统技术领域，具体为超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用。

背景技术

近年来，人们提出局部药物输送技术-外场力(超声、光场、磁场等)驱动微纳米颗粒(携带药物的微泡，微纳米药物液滴、固体粒子)定点聚集并释放药物。

这类技术能提高目标部位药物浓度，降低药物对全身正常组织的毒副作用，引起了人们的极大关注。而如何利用各种外力场，对微纳米药物颗粒进行有效操控，使其在血流场中能沿着指定路径运动并聚集在目标病灶组织，成为该治疗手段的核心技术之一。

在超声给药的过程中主要分为两个过程，首先对微纳米药物进行控制即将微纳米药物聚集在定点部位，然后将聚集在定点部位的微纳米颗粒击碎，使其释放药物，提高了局部给药的浓度，达到良好的治疗效果。

在这个过程中如何将药物聚集在定点部位是一个重点问题，完成超声参量与药物颗粒操纵的量化关系研究，可以为超声系统的设计奠定科学的实验基础因此本申请主要研究了如何设计声场，使其能够定点的聚集微纳米颗粒如何对微纳米颗粒进行精确的控制。

为此，现需要超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用，解决了背景技术中提出的问题。

(二)技术方案

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用，包括：

对驻波场颗粒运动调控模型的建立，驻波场颗粒运动调控系统采用三维建模，以凹球面聚焦换能器作为声场发生器的模型，换能器孔径平面中心O为原点，通过原点O在孔径平面内选两条垂直轴线定为x轴和y轴，上下换能器中心点的连接线为z轴，建立三维直角坐标系；

换能器辐射声场仿真，换能器辐射声场的仿真采用热粘性声学模块进行计算，热粘性声学模块用于求解包含热损耗和粘滞损耗的声场，求解时使用偏微分方程，求解的偏微分方程包含介质的动力粘度、本体粘度，以及热膨胀系数的参数，计算得到三维稳态声场的xOz切平面声压；

药物颗粒聚集动态过程仿真；

通过调节声场强度的大小来为其他作用力的补偿，调节操控位置；

设计超声给药换能器以适应中医以痛为腧的实际需求；以及

搭建给药实验系统。

作为优选的技术方案，在以凹球面聚焦换能器作为声场发生器的模型中，浅色区域为高20mm，半径10mm圆柱体水域，深色区域为两个凹球面超声聚焦换能器，孔径半径4.53mm，曲率半径或焦距为10mm。

作为优选的技术方案，在以凹球面聚焦换能器作为声场发生器的模型中，设定换能器发射超声的频率为1MHz，深色箭头为换能器声场辐射方向，除换能器表面外其他壁面贴附吸声材料，模拟自由场环境。

作为优选的技术方案，计算得到三维稳态声场的xOz切平面声压，聚焦换能器利用声波的干涉效应，在z轴线上均能实现声波聚焦，并且两束聚焦的声波形成了局部驻波声场。

作为优选的技术方案，在完成驱动颗粒运动的物理场数值计算后，针对颗粒在声场与声流场作用下的运动模拟采用的是COMSOL软件中的粒子追踪模块。

作为优选的技术方案，粒子追踪模块用于计算颗粒在曳力、重力、磁力或者用户自定义作用力下的运动轨迹，并且能够对颗粒赋予质量、尺寸、密度和压缩系数的属性。

作为优选的技术方案，利用凹球面聚焦换能器模型的数据进行颗粒聚集动态过程仿真；

仿真中忽略颗粒之间的相互作用力、颗粒重力与浮力，在模型中添加声辐射力和声流曳力，使颗粒在仅受声辐射力和声流曳力的作用下运动。

作为优选的技术方案，在添加声辐射力时根据颗粒属性计算单极子和偶极子散射系数；

初始时刻将小球均匀分布在xOz切平面声场内，边界条件设定为颗粒消失，计算6秒中的颗粒小球运动变化轨迹。

作为优选的技术方案，改变阵面的振速幅值可以调整声场强度，令声场最大声压值分别为0.074Mpa、0.147Mpa和0.295Mpa，大小比例为1:2:4，计算得到这三种不同强度的声场对应的声辐射力比值为1:4:16，声流曳力比值同为1:4:16；

由于振速与声压存在关系：

作为优选的技术方案，超声给药换能器采用多点信号反馈技术确保换能器工作在谐振点，运用卡尔曼滤波算法和基于高斯曲线的模糊动态参数PID控制，完成超声激励系统研制。

作为优选的技术方案，完成超声给药换能器的设计制作，超声给药换能器为凹球面聚焦换能器，其中心频率2MHz，曲率半径或焦距20mm，孔径半径9.07mm。

作为优选的技术方案，实验系统基本由信号发生系统、超声换能器和机械夹持装置三部分组成，其中，机械夹持装置可以使用机械夹臂；

其中，机械夹臂为六轴机械夹臂；

其中，信号发生系统主要由信号发生器所构成。

作为优选的技术方案，在试验前向水槽中加入蒸馏水浸没装置，连接换能器与信号发生系统，设置信号发生器发射频率为2MHz的连续正弦波信号，经过功率放大器后，利用示波器读取实时电压；

采取用胶头滴管吸取颗粒悬停溶液的方式进行颗粒的添加，具体操作为：将颗粒倒入小烧杯中加水，在实验时对颗粒进行搅拌，使其使其处于悬停状态，待换能器开启后，使用滴管吸取包含颗粒的水溶液，重复多次向声波辐射区域缓慢地添加颗粒，待颗粒束缚状态稳定后进行实验记录。

作为优选的技术方案，利用游标卡尺调整两个换能器中心间距为30mm，打开信号发生器及功放，此时示波器显示输入电压峰-峰值为13.6V，在恒定换能器间距与输出功率的条件下向驻波场添加以上四种尺寸的颗粒；

实验时使用微焦数码照相机进行拍照记录，在夹持装置背后粘贴黑色背板增加白色颗粒的辨识度，获得图像后对其进行简单的图像处理，降低亮度后提升对比度与清晰度；

设置换能器间距为30mm，同样选取半径为150μm的颗粒，调整换能器的输入电压，使用换能器的三个不同的功率挡位进行对比实验；

其中，三个不同的功率挡位分别是6.37V、13.61V、20.12V；

在输入电压6.37V条件下，颗粒从胶头滴管内释放后直接冲过驻波场区域，从另一侧飘出辐射声场区域。

(三)有益效果

本发明提供了超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用，具备以下有益效果：

一、本发明中，在模型中设定换能器发射超声的频率为1MHz，深色箭头为换能器声场辐射方向，除换能器表面外其他壁面贴附吸声材料，能够模拟自由场环境。

二、本发明中，换能器辐射声场的仿真采用热粘性声学模块进行计算，该模块用于求解包含热损耗和粘滞损耗的声场，相比于常用的压力声学模块，所求解的偏微分方程包含了介质的动力粘度、本体粘度、热膨胀系数等材料参数。

三、本发明中，在聚焦换能器利用声波的干涉效应下，在z轴线上均能实现声波聚焦，并且两束聚焦的声波形成了局部驻波声场。

四、本发明中，在完成驱动颗粒运动的物理场数值计算后，针对颗粒在声场与声流场作用下的运动模拟采用的是COMSOL软件中的粒子追踪模块，该模块用于计算颗粒在曳力、重力、磁力或者用户自定义作用力下的运动轨迹，并且可以对颗粒赋予质量、尺寸、密度和压缩系数等属性。

五、本发明中，能够利用凹球面聚焦换能器模型的数据进行颗粒聚集动态过程进行仿真。

六、本发明中，能够在添加声辐射力时需要根据颗粒属性计算单极子和偶极子散射系数。

七、本发明中，有研究表明随着声场强度持续增加，声流场从层流过度到湍流时，流场分布会发生变化并且更加复杂，在实际应用中，可以通过调节声场强度的大小来为其他作用力的补偿，调节操控位置。

八、本发明中，超声给药换能器采用多点信号反馈技术确保换能器工作在最佳谐振点，运用卡尔曼滤波算法和基于高斯曲线的模糊动态参数PID控制，完成超声激励系统研制。

九、本发明中，可以通过搭建给药实验系统，比如搭建药物递送实验平台，进行给药实验。

具体的，可以通过搭建静态颗粒捕获实验平台以及动态颗粒移动实验平台，进行药物实验。

十、本发明中，为了验证换能器发射功率对颗粒运动的影响，设置换能器间距为30mm，同样选取半径为150μm的颗粒，调整换能器的输入电压为低、中、高三个功率挡位进行对比实验，分别是6.37、13.61、20.12V，在输入电压6.37V条件时，该颗粒从胶头滴管内释放后直接冲过驻波场区域，从另一侧飘出辐射声场区域，该现象表明在低功率驻波场中，由于释放的颗粒具有一定的初速度，驻波场产生无法足够的声辐射力使颗粒停止，所以在较低功率情况下不利于颗粒的添加及束缚。

附图说明

图1为凹球面聚焦换能器的三维直角坐标系建模图；

图2为凹球面换能器模型聚焦声场图；

图3为颗粒聚集动态过程图；

图4为凹球面聚焦换能器的实物图；

图5为给药实验系统中的静态颗粒捕获实验平台实物图；

图6为给药实验系统中的动态颗粒移动实验平台实物图；

图7为驻波场对不同尺寸颗粒的束缚结果对比图；

图8为药物添加在声场中的瞬态图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例

近年来，人们提出局部药物输送技术-外场力(超声、光场、磁场等)驱动微纳米颗粒(携带药物的微泡，微纳米药物液滴、固体粒子)定点聚集并释放药物。

这类技术能提高目标部位药物浓度，降低药物对全身正常组织的毒副作用，引起了人们的极大关注。而如何利用各种外力场，对微纳米药物颗粒进行有效操控，使其在血流场中能沿着指定路径运动并聚集在目标病灶组织，成为该治疗手段的核心技术之一。

在超声给药的过程中主要分为两个过程，首先对微纳米药物进行控制即将微纳米药物聚集在定点部位，然后将聚集在定点部位的微纳米颗粒击碎，使其释放药物，提高了局部给药的浓度，达到良好的治疗效果。

在这个过程中如何将药物聚集在定点部位是一个重点问题，完成超声参量与药物颗粒操纵的量化关系研究，可以为超声系统的设计奠定科学的实验基础因此本申请主要研究了如何设计声场，使其能够定点的聚集微纳米颗粒如何对微纳米颗粒进行精确的控制。

发明人为了解决上述技术问题，实现并完成超声参量与药物颗粒操纵的量化关系在超声系统中的应用问题，现采用了以下的技术方案，具体如下：

如图1-8所示，本发明的实施例提供一种技术方案：

一、完成驻波场颗粒运动调控模型建立：

1、三维建模：

驻波场颗粒运动调控系统采用三维建模，模型示意图如图1所示，以凹球面聚焦换能器作为声场发生器的模型，浅色区域为高20mm，半径10mm圆柱体水域，深色区域为两个凹球面超声聚焦换能器，孔径半径4.53mm，曲率半径(焦距)为10mm；

在模型中设定换能器发射超声的频率为1MHz，深色箭头为换能器声场辐射方向，除换能器表面外其他壁面贴附吸声材料，模拟自由场环境。

如图1所示，以图1中的换能器孔径平面中心O为原点，通过原点O在孔径平面内选两条垂直轴线定为x轴和y轴，上下换能器中心点的连接线为z轴，建立三维直角坐标系。

2、声场仿真：

换能器辐射声场的仿真采用热粘性声学模块进行计算，该模块用于求解包含热损耗和粘滞损耗的声场，相比于常用的压力声学模块，所求解的偏微分方程包含了介质的动力粘度、本体粘度、热膨胀系数等材料参数，需要在材料属性中根据表1对水域的材料参数进行修改与添加。

表1水域的材料参数

计算得到三维稳态声场的xOz切平面声压如图2所示，图2中看出聚焦换能器利用声波的干涉效应，在z轴线上均能实现声波聚焦，并且两束聚焦的声波形成了局部驻波声场。

3、药物颗粒聚集动态过程仿真：

在完成驱动颗粒运动的物理场数值计算后，针对颗粒在声场与声流场作用下的运动模拟采用的是COMSOL软件中的粒子追踪模块，该模块用于计算颗粒在曳力、重力、磁力或者用户自定义作用力下的运动轨迹，并且可以对颗粒赋予质量、尺寸、密度和压缩系数等属性。

利用凹球面聚焦换能器模型的数据进行颗粒聚集动态过程仿真。仿真中忽略颗粒之间的相互作用力、颗粒重力与浮力，在模型中添加声辐射力和声流曳力，使颗粒在仅受此二力的作用下运动。

在添加声辐射力时需要根据颗粒属性计算单极子和偶极子散射系数。

初始时刻将小球均匀分布在xOz切平面声场内，边界条件设定为颗粒消失，计算6秒中的颗粒小球运动变化轨迹。

图3为颗粒聚集动态过程图，选取以坐标(-1.5,8.6mm)、(-1.5,11.4mm)、(1.5,8.6mm)和(1.5,11.4mm)为顶点的局部驻波场区域进行展示，背景为通过式(2.26)计算出的该区域内的时间平均势能U

0时刻颗粒小球均匀分布在平面内，在合力的作用下发生移动，颗粒集群运动趋势为快速的纵向聚集，然后以相对缓慢的速度完成横向聚集，最终在6s时达到稳定状态，聚集在U

4、声场强度对操控的影响：

有研究表明随着声场强度持续增加，声流场从层流过度到湍流时，流场分布会发生变化并且更加复杂，所以本申请研究的声流场仅处于层流的范围之内。

改变阵面的振速幅值可以调整声场强度，令声场最大声压值分别为0.074Mpa、0.147Mpa和0.295Mpa，大小比例为1:2:4，计算得到这三种不同强度的声场对应的声辐射力比值为1:4:16，声流曳力比值同为1:4:16。

由于振速与声压存在关系：

这里提到的状态不变因为忽略了颗粒的重力与浮力，在实际应用中是需要通过调节声场强度的大小来为其他作用力的补偿，调节操控位置。

二、设计超声给药换能器以适应中医以痛为腧的实际需求：

超声给药换能器采用多点信号反馈技术确保换能器工作在最佳谐振点，运用卡尔曼滤波算法和基于高斯曲线的模糊动态参数PID控制，完成超声激励系统研制。

设计制作超声给药换能器：

完成了超声给药换能器的设计制作，该换能器为凹球面聚焦换能器，其中心频率2MHz，曲率半径(焦距)20mm，孔径半径9.07mm。

如图4所示，图4为换能器实物图，其性能参数如表2所示。

表2凹球面聚焦换能器的性能参数

三、搭建给药实验系统：

实验系统基本由信号发生系统、超声换能器和机械夹持装置(即，六轴机械夹臂)三部分组成，其中，机械夹持装置(即，六轴机械夹臂)可以使用机械夹臂，该机械夹臂可以为六轴机械夹臂，信号发生系统主要由信号发生器所构成。

搭建好的两套实验平台如图5和图6所示：

其中，图5为静态颗粒捕获实验平台，图6为动态颗粒移动实验平台。

搭建药物递送实验：

在试验前向水槽中加入蒸馏水浸没装置，连接换能器与信号发生系统，设置信号发生器发射频率为2MHz的连续正弦波信号，经过功率放大器后，利用示波器读取实时电压。

由于超声捕获目标选用的是白色聚苯乙烯颗粒，其密度略大于水，加入水中后一部分颗粒会形成团聚漂浮在水面，静置一段时间后会沉入水槽底部，无法送达到驻波场区域内。

因此采取用胶头滴管吸取颗粒悬停溶液的方式进行颗粒的添加，具体操作为将颗粒倒入小烧杯中加水，在实验时对颗粒进行搅拌，使其使其处于悬停状态，待换能器开启后，使用滴管吸取包含颗粒的水溶液，重复多次向声波辐射区域缓慢地添加颗粒，待颗粒束缚状态稳定后进行实验记录。

实验选取了半径为150μm、75μm、37.5μm和7.5μm的四种聚苯乙烯颗粒(代替药物)，为了防止不同尺寸颗粒混在一起，每一组实验都需要对水槽进行清理并且采用专用的胶头滴管进行添加。

利用游标卡尺调整两个换能器中心间距为30mm，打开信号发生器及功放，此时示波器显示输入电压峰-峰值为13.6V，在恒定换能器间距与输出功率的条件下向驻波场添加以上四种尺寸的颗粒。

实验时使用微焦数码照相机进行拍照记录，在夹持装置(即，六轴机械夹臂)背后粘贴黑色背板增加白色颗粒的辨识度，获得图像后对其进行简单的图像处理，降低亮度后提升对比度与清晰度，得到的实验结果如图7所示。

为了验证换能器发射功率对颗粒运动的影响，设置换能器间距为30mm，同样选取半径为150μm的颗粒，调整换能器的输入电压为低、中、高三个功率挡位进行对比实验，分别是6.37、13.61、20.12V。

图8为输入电压6.37V条件下颗粒添加过程的瞬态图，每张照片的左侧为胶头滴管的尖端，圆圈内的颗粒为观察目标，图中可以看到，该颗粒从胶头滴管内释放后直接冲过驻波场区域，从另一侧飘出辐射声场区域。

该现象表明在低功率驻波场中，由于释放的颗粒具有一定的初速度，驻波场产生无法足够的声辐射力使颗粒停止，所以在较低功率情况下不利于颗粒的添加及束缚，后续将进步进行该部分的研究。

需要说明的是，药物颗粒也可以是中药颗粒、冻干粉等。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。