一种基于阳离子-π作用的疏水药物的增溶方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物组合物、阳离子在制备药物组合物中的应用、疏水药物的增溶方法。

背景技术

越来越多的生物活性物质被发现或被合成，所得到的新化学实体往往存在生物溶解度小、生物利用度低的问题，尤其是天然药物中的有效成分多为难溶性成分这在一定程度上限制了其被开发为临床可应用的药物，因此，如何提高难溶性药物的溶解度，提高药物的临床疗效提高难溶性药物的溶解度和生物利用度对这些活性物质的临床应用具有非常重要的作用。目前已经开发出的增溶方式有：胶束增溶、加入助溶剂或潜溶剂、制成固体分散体，脂质体包裹，形成环糊精包合物和成盐等，使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等表面活性剂的经典方法可以在一定程度上改善药物的溶解度，但部分表面活性剂的加入会影响制剂的吸收和生理活性，增加制剂的刺激性或毒性；固体分散体技术的最大问题之一便是稳定性较差，制成的固体分散体在储存过程中极易老化，导致溶解性降低；脂质体包裹可以显著提高了其载药量，但是脂质体为非均相体系，工艺复杂，且制备过程中引入有机溶剂引起毒性；形成环糊精包合物，虽然提高了其溶解性，但载药量均较低，包合比重现性不好，严重影响增溶效果；成盐对药物分子的化学结构要求较高，只有很少的药物能通过成盐而增溶。因此，研究开发一种提高药物在生理溶液中的溶解度，提高其生物利用率的新型增溶技术具有重大社会意义和市场价值。

发明内容

为了克服现有技术中的药物增溶方式存在的增溶效果差、安全性低、稳定性差的技术缺陷，本发明的第一方面，提供了阳离子在制备疏水药物增溶剂中的应用，所述的阳离子是二价阳离子、三价阳离子中的一种或两种组合。所述阳离子与所述疏水药物形成阳离子-π作用。利用金属阳离子与药物中的芳香环形成阳离子-π作用来破坏药物中的芳香环之间的共轭化学体系及其与水分子之间的疏水作用，从而达到药物增溶的目的。本申请克服了现有技术中使用大量表面活性剂或有机溶剂会存在毒性，且在与药物结合过程中可能出现药物的析出；且固体分散体存在长期放置稳定性差的技术缺点。通过调节阳离子的浓度和种类可有效提高含有芳香环的药物在生理溶液中的溶解度。采用紫外吸收光谱测定疏水药物的溶解度，溶解度可以增加1-100倍。

本发明的第二方面，提供一种疏水药物的增溶方法，将疏水药物与阳离子混合从而使阳离子与疏水药物之间形成阳离子-π作用，增加疏水药物在水中的溶解度；所述的阳离子是二价阳离子、三价阳离子中的一种或两种组合。

所述的疏水药物选自选自抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、解热镇痛抗炎药物、血液系统疾病药物、泌尿系统疾病药物、激素及内分泌系统疾病药物、免疫抑制剂中的任一种或两种以上。

所述的疏水药物为槲皮素、青蒿素、紫杉醇、阿霉素或喜树碱。

所述二价阳离子，优选二价金属阳离子，进一步优选Mg

所述三价阳离子，优选三价金属阳离子，进一步优选Fe

所述疏水药物与水中的阳离子通过振摇、涡旋震荡、超声分散中的任一种或两种以上的方式混合。

进一步地，所述疏水药物与所述阳离子混合的时间为1-24h。

本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包括疏水药物和阳离子，所述阳离子与所述疏水药物形成阳离子-π作用，所述的阳离子是二价阳离子、三价阳离子中的一种或两种组合。

所述阳离子的浓度范围为0.1-500mg/ml。

所述疏水药物的浓度为0.05-100mg/ml。通过控制金属阳离子和药物的浓度来调节芳香环和阳离子之间的阳离子-π作用的形成，不同浓度的不同药物的在合适浓度的金属阳离子溶液中的溶解性会有明显不同。

采用了上述技术方案后，与现有技术相比，具有以下有益效果：

1.本发明提供了基于阳离子-π作用的疏水药物的增溶方法，利用金属阳离子与疏水药物中的芳香环形成阳离子-π作用来破坏药物中芳香环之间的共轭化学体系与水分子之间的疏水作用，从而达到药物增溶的目的，能有效提高含有芳香环的药物在生理溶液中的溶解性，较其本身的水溶性提高1-100倍，具有很好的社会价值和应用前景。不同浓度的不同药物的在合适浓度的金属阳离子溶液中的溶解性会有明显不同。

2.将适宜浓度的疏水药物和适宜浓度的金属阳离子通过振摇、涡旋震荡和超声分散中的一种或多种进行简单混合后，金属阳离子与芳香环之间形成阳离子-π的相互作用。该方法简单以操作，可以广泛用于不同种类分芳香环类药物，不需要加入表面活性剂等试剂，安全性好，溶解度大。

具体实施方式

以下结合具体实施例进一步阐述本发明的优点。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

实验条件：

常温(25℃)常压(1个标准大气压)

实验方法：

1.配置已知确定浓度的槲皮素乙醇溶液。

2.配置饱和未知浓度槲皮素水溶液。

3.将ZnCl

实验结果及分析：

A溶液的吸光度为0.258，溶解度3mg/ml；

B溶液的吸光度为0.383，溶解度为5mg/ml；

C溶液的吸光度为0.485，溶解度为6.65mg/ml；

由上可知，A溶液的吸光度为0.258，溶解度为3mg/ml。Zn

应当注意的是，本发明的实施例有较佳的实施性，且并非对本发明作任何形式的限制，任何熟悉该领域的技术人员可能利用上述揭示的技术内容变更或修饰为等同的有效实施例，但凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改或等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。