一种甘草酸的纯化方法

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及医药中间体的精制，具体涉及一种甘草酸的纯化方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

异甘草酸镁注射液可用于慢性病毒性肝炎和急性药物性肝损伤的治疗，改善肝功能异常。而甘草酸是异甘草酸镁的重要原料，二者分子量相同，仅存在18位H的构象差异。异甘草酸镁是将甘草酸通过异构化得到异甘草酸，然后经一系列的纯化最后成镁盐得产品。目前粗品甘草酸含量一般在40％左右，据发明人研究了解，目前甘草酸的常规精制或提纯的方法有浸泡法、氨水提取法和树脂法，这些方法精制或纯化的甘草酸的含量一般为70％左右，因而市售甘草酸的含量一般在60～80％，不同公司产品质量差异较大，杂质较多，导致异甘草酸镁纯化困难。因而需要开发一种获得高纯度甘草酸的纯化(精制)方法。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种甘草酸的纯化方法，本发明提供的纯化方法得到甘草酸的纯度≥95％，以此纯度的甘草酸作为原料进一步合成的异甘草酸镁，其纯度≥99％。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种甘草酸的纯化方法，向甘草酸粗品的有机溶液中滴加金属盐溶液，滴加金属盐溶液过程同时析晶，析晶后进行第一次过滤，向第一次过滤的滤饼中加水溶解，再加入配合物试剂反应产生沉淀，然后进行第二次过滤，向第二次过滤的滤液中加酸调节pH至酸性，析出固体，将析出的固体分离、干燥即得；

其中，金属盐为锌盐、铁盐和/或亚铁盐，配合物试剂为吡啶、2-甲基吡啶和/或4-甲基吡啶。

本发明先采用有机溶剂通过加热回流的方式，将甘草酸粗品中的甘草酸进行溶解，然后通过滴加锌盐、铁盐和/或亚铁盐，使其中的金属离子与甘草酸进行络合产生沉淀络合物，将络合物加水溶解，采用吡啶、2-甲基吡啶和/或4-甲基吡啶对络合物中的配体进行置换反应，使得反应后的络合物析出，并置换出甘草酸游离在水中，然后通过调节水溶液至酸性，使得甘草酸析出。

在上述方法的基础上，金属盐和配合物试剂的选择是获得高纯度甘草酸的关键，经过研究表明，采用锌盐、铁盐和/或亚铁盐进行络合，再经过吡啶、2-甲基吡啶和/或4-甲基吡啶置换后，获得的甘草酸的纯度≥95％。

由于本发明制备的甘草酸纯度高，由其制备的异甘草酸镁纯度≥99％，可以达到制剂用原料的标准，因而另一方面，一种异甘草酸镁的制备方法，将上述甘草酸的纯化方法获得的甘草酸作为原料，进行异构化反应得到异甘草酸，将异甘草酸与镁源进行反应获得异甘草酸镁。

本发明的有益效果为：

本发明先与金属盐进行络合反应，将甘草酸转化为金属络合物，通过金属络合物的在有机溶剂中的低溶解性，使得金属络合物与甘草酸粗品中的杂质分离；然后通过配合物试剂的游离，将金属络合物中的甘草酸置换，并利用置换后络合物在水中的溶解性低的特点，进一步将甘草酸纯化，然后通过酸性条件甘草酸溶解性低的特点，将甘草酸析出，从而大大提高了甘草酸的纯度，实验表明，通过金属盐和配合物试剂的关键选择后，制备的甘草酸的纯度可达

≥95％。本发明的纯化方法，条件易于控制，成本较低，易于工业化生产。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1为本发明实施例1制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图2为本发明实施例2制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图3为本发明实施例3制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图4为本发明实施例4制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图5为本发明实施例5制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图6为本发明实施例6制备的甘草酸的高效液相色谱图；

图7为本发明实施例7制备的异甘草酸镁的高效液相色谱图。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

鉴于现有常规甘草酸精制方法获得的甘草酸纯度较低，本发明提出了一种甘草酸的纯化方法。

本发明的一种典型实施方式，提供了一种甘草酸的纯化方法，向甘草酸粗品的有机溶液中滴加金属盐溶液，滴加金属盐溶液过程同时析晶，析晶后进行第一次过滤，向第一次过滤的滤饼中加水溶解，再加入配合物试剂反应产生沉淀，然后进行第二次过滤，向第二次过滤的滤液中加酸调节pH至酸性，析出固体，将析出的固体分离、干燥即得；

其中，金属盐为锌盐、铁盐和/或亚铁盐，配合物试剂为吡啶、2-甲基吡啶和/或4-甲基吡啶。

本发明所述锌盐为阳离子为锌离子的化合物，例如氯化锌、硝酸锌等。

本发明所述铁盐为阳离子为锌离子的化合物，例如氯化铁、硝酸铁等。

本发明所述亚铁盐为阳离子为亚铁离子的化合物，例如二氯化铁、硝酸亚铁等。

在一些实施例中，将甘草酸粗品加入至有机溶剂中进行提取，提取后进行预过滤，收集预过滤的滤液并滴加金属盐溶液。采用提取的方法更有利于提高甘草酸的收率。当提取条件为加热回流时，甘草酸的收率更高。

在一种或多种实施例中，甘草酸与有机溶剂的添加比例为1:15～20，g/mL。

在一些实施例中，甘草酸粗品的有机溶液中有机溶剂为乙醇或丙酮。

在一些实施例中，金属盐溶液的溶剂为乙醇。

在一些实施例中，金属盐与甘草酸粗品的质量比为0.2～0.3:1。

在一些实施例中，金属盐与配合物试剂比例为1:1～3，g/mL。

在一些实施例中，酸调节pH至1.0～3.0。优选为1.5～2.5。

在一些实施例中，采用盐酸调节pH。

在一些实施例中，析出的固体进行第三次过滤，将第三次过滤后的固体进行干燥。干燥采用鼓风干燥，干燥温度为50～60℃。

本发明的另一种实施方式，提供了一种异甘草酸镁的制备方法，将上述甘草酸的纯化方法获得的甘草酸作为原料，进行异构化反应得到异甘草酸，将异甘草酸与镁源进行反应获得异甘草酸镁。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1：常规方法溶媒提纯精制甘草酸

将甘草酸粗品(含量：68.5％，下同)50.0g投入1L反应瓶中，加入95％乙醇800mL，加热至回流提取1小时。过滤，滤液加36％浓盐酸20mL，析出固体。过滤，将滤饼加乙醇溶解，加入氨水调pH＝8，析出固体，过滤得甘草酸铵盐。加20％冰醋酸水溶液溶解析晶，过滤、干燥得甘草酸，44.2g，收率88.4％，含量：75.4％，如图1所示。

实施例2：常规方法树脂提纯精制甘草酸

将甘草酸粗品50.0g投入1L反应瓶中，加入800mL水加热至80℃左右溶解提取1小时，过滤。滤液加入20mL盐酸析晶，过滤。加乙醇150mL溶解后过大孔吸附树脂D101型，1L水洗脱，收集洗脱液。减压浓缩至200mL，加36％浓盐酸调pH＝2，析出固体，过滤、干燥得甘草酸32.5g，收率65.0％，含量：77.1％，如图2所示。

实施例3：本发明方法纯化甘草酸

将甘草酸粗品50.0g投入1L反应瓶中，加入乙醇800mL，加热回流溶解提取。过滤，滤液滴加入10.0g氯化锌的乙醇溶液，滴加过程析晶。过滤，将滤饼加入400mL水溶解，加入吡啶15mL游离，析出沉淀。过滤，收集滤液。向滤液中加36％浓盐酸调pH至2析晶过滤。白色固体粉末，55℃鼓风干燥得甘草酸22.5g，收率45.0％，含量：96.4％，如图3所示。

实施例4：本发明方法纯化甘草酸

将甘草酸粗品50.0g投入1L反应瓶中，加入丙酮800mL，加热回流溶解提取。过滤，滤液滴加入15.0g氯化铁的乙醇溶液，滴加过程析晶。过滤，将滤饼加入400mL水溶解，加入吡啶20mL游离，析出沉淀。过滤，收集滤液。向滤液中加36％浓盐酸调pH至2析晶过滤。白色固体粉末，55℃鼓风干燥得甘草酸24.5g，收率49.0％，含量：97.5％，如图4所示。

实施例5：本发明方法纯化甘草酸

将甘草酸粗品50.0g投入1L反应瓶中，加入丙酮800mL，加热回流溶解提取。过滤，滤液滴加入15.0g氯化亚铁的乙醇溶液，滴加过程析晶。过滤，将滤饼加入400mL水溶解，加入2-甲基吡啶25mL游离，析出沉淀。过滤，收集滤液。向滤液中加36％浓盐酸调pH至2析晶过滤。白色固体粉末，55℃鼓风干燥得甘草酸25.2g，收率50.4％，含量：98.3％，如图5所示。

实施例6：本发明方法纯化甘草酸

将甘草酸粗品50.0g投入1L反应瓶中，加入丙酮800mL，加热回流溶解提取。过滤，滤液滴加入15.0g氯化锌的乙醇溶液，滴加过程析晶。过滤，将滤饼加入400mL水溶解，加入4-甲基吡啶25mL游离，析出沉淀。过滤，收集滤液。向滤液中加36％浓盐酸调pH至2左右析晶过滤。白色固体粉末，55℃鼓风干燥得甘草酸26.2g，收率52.4％，含量：97.9％，如图6所示。

由上述实施例1～2可以看出，采用常规纯化方法获得的甘草酸的纯度仅为70％左右，而采用代表本发明纯化方法的实施例2～4获得的甘草酸的纯度均在95％以上，纯度显著提升。

实施例7：合成异甘草酸镁

将实施例6所得甘草酸样品20.0g投入反应瓶中，加入10％氢氧化钠水溶液50.0g，加热回流8小时。将反应液冷却至室温，加36％浓盐酸调pH＝3析晶。过滤，滤饼60℃鼓风干燥得异构化甘草酸12.5g，收率62.5％。

将12.5g样品投入反应瓶中，加入甲醇125ml。室温搅拌下加入乙酰氯5.0g搅拌1小时。过滤得异甘草酸甲酯6.5g，收率51.1％。

将异甘草酸甲酯6.5g投入反应瓶中，加入10％氢氧化钠水溶液19.5g，搅拌加热至80℃保温2小时。降至室温加入10％稀盐酸调pH＝3。加入正丁醇20ml萃取3次。合并正丁醇，减压浓缩得残余物。加入15ml 90％醋酸水溶液溶解后降温析晶。过滤，60℃鼓风干燥得精制的异甘草酸5.5g，收率86.1％。

将精制的异甘草酸5.0g投入反应瓶中，加入水5ml，异丙醇20ml，碳酸镁1.0g，搅拌升温至回流反应2小时。降温析晶，过滤，60℃鼓风干燥得异甘草酸镁5.1g，收率91.2％，如图7所示。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。