混合的甘油三酯

技术领域

本发明涉及具有改善的感官特性的包含丁酸的甘油三酯的膳食来源。本发明还提供了包含丁酸的甘油三酯，该甘油三酯提供丰富的酮源。

背景技术

丁酸的盐和酯被称为丁酸盐或丁酸酯(butyrates或butanoates)。酯形式的丁酸存在于许多食物中，诸如乳，尤其是山羊、绵羊、牛、骆驼和水牛的乳，和乳制品诸如黄油以及乳酪诸如帕玛森乳酪。丁酸也是厌氧发酵的产物，例如，作为由肠道微生物群产生的发酵的产物。甘油三丁酸酯是由三个酯官能团构成的甘油三酯，具有三个丁酸酯部分(butyratemoieties)和甘油主链。在水解条件下，诸如消化期间发生的那些条件下，甘油三丁酸酯可能是每摩尔甘油三丁酸酯三摩尔丁酸的来源。

丁酸盐的多重有益效果在哺乳动物和牲畜中有详细记载。在肠水平上，丁酸盐对经上皮的流体运输起到调节作用，改善粘膜炎症和氧化状态，增强肠屏障功能，并影响内脏敏感性和肠运动性。

已证实，丁酸盐可改善患有短肠综合征的小猪的肠结构(Bartholome等人，J ofParenter Enteral Nutr.，2004年，第28卷第4期，第210-222页)并降低人细胞系中结肠癌细胞的增殖(Lupton，J Nutr.，2004年，第134卷第2期，第479-482页)。由可发酵纤维产生挥发性脂肪酸诸如丁酸可有助于膳食纤维在结肠癌中的作用(Lupton，J Nutr.，2004年，第134卷第2期，第479-482页)。包括但不限于乙酸、丙酸和丁酸的短链脂肪酸由摄食或发酵非消化性纤维和/或益生元的结肠细菌产生。丁酸还通过增加能量产生而有益于结肠细胞。另外已证实，丁酸盐降低腹泻的发生率(Berni Canani等人，Gastroenterol.，2004年，第127卷第2期，第630-634页)，改善炎性肠病(Scarpellini等人，Dig Liver Dis.，2007年，第1卷第1期，第19-22页)和小肠健康(Kotunia等人，J Physiol Pharmacol.，1994年，第55卷第2期，第59-68页)。

还已知，当摄入时，丁酸盐刺激大量酮的产生(Saint-Pierre等人，2016年，第32卷，Journal of Functional Foods，第32卷，第170-175页)。酮是可有效到达周边器官诸如大脑的另选能量源(碳水化合物、蛋白质和脂肪除外)。酮可在线粒体中直接产生乙酰基-CoA，从而支持ATP的产生，并且可替代葡萄糖被神经组织使用(Tetrick等人，2010年，Comparative Medicine，第60卷，第486-490页)。酮还可对来自自由基损伤的神经元施加保护作用(Vanltallie TB等人，2003年，Ketones：metabolism’s ugly duckling.Nutr.Rev，第61卷：第327-341页)。

研究表明，缺血性损伤后的酮施用降低了对缺血性损伤的脑部的影响。事实上，酮补充剂已被认为是创伤性脑损伤的治疗方案(White and Venkatesh，2011年，CriticalCare，第15卷：第219页)。此外，研究表明，诸如帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病将从酮施用中受益。以举例的方式，Reger等人，(2004年，Neurobiol Aging，第25卷，第311-4.14页)发现阿尔茨海默病患者的血清酮水平的升高提高了认知评分。

丁酸和甘油三丁酸酯是通常视为安全的(GRAS)(分别为21CFR582.60和21CFR184.1903)食品添加剂，并且是许多乳制品的天然组分。然而，丁酸与负面的感官品质有关，诸如呕吐样、粪便样和干酪样的香气属性。甘油三丁酸酯也具有负面的感官品质，特别是高苦味。这些令人不悦的味道和气味属性可使得包含这些化合物的组合物的口服给药特别困难，尤其是在儿科人群中。

中链甘油三酯(MCT)和中链脂肪酸(MCFA)也是酮的来源。辛酸(C8)是在人体内制备血液酮方面最有效的MCFA(Vanderberghe等人，2017年，Curr.Dev.Nutr.第1卷第4期)。然而，胃肠不耐症(诸如腹泻和胃痉挛)的不良后果与高剂量摄入(>10g)相关联，这限制了一次可摄入的量，并因此限制了所产生的血液酮的量。

提供与可用的产品相比具有改善的感官特性的食品级丁酸来源将是有益的。

发明内容

本发明提供了作为丁酸盐来源的化合物，该化合物具有改善的感官特性，并且在人和其他哺乳动物口服或肠内摄入后可能产生大量酮。具体地，本发明提供了由丁酸盐和中链脂肪酸(MCFA)的混合物构成的新型甘油三酯(TG)。该化合物相对于丁酸、丁酸盐和/或甘油三丁酸酯具有改善的气味和/或味道。该化合物可用作丁酸的膳食来源。该化合物可用于例如营养组合物和膳食补充剂中，并且用作酮的来源。该化合物还可同时导致丁酸盐和酮血液水平的增加。

脂肪酸由于天然存在于胃肠道中的脂肪酶而从甘油三酯中释放出来。相对于丁酸盐，这些化合物不会在最终配方中添加额外的矿物盐。

根据本发明的第一方面，提供了组合物，该组合物包含具有下式的化合物

或它们的组合，其中n1、n2、n3、n4、n5和n6独立地为4至10。

在一个实施方案中，n1＝n2并且/或者n5＝n6。在另一个实施方案中，n1＝n2＝n3＝n4＝n5＝n6。

该组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(2)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(3)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(2)的化合物和具有式(3)的化合物。

该组合物可包含具有式(2)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物和具有式(3)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。

该组合物可包含具有式(1)的化合物、具有式(2)的化合物、具有式(3)的化合物和具有式(4)的化合物。

在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％。在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总甘油三酯的2重量％至35重量％、5重量％至30重量％、或10重量％至25重量％。

在一个实施方案中，具有式(2)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％。在一个实施方案中，具有式(2)的化合物占组合物中总甘油三酯的2重量％至35重量％、5重量％至30重量％、或10重量％至25重量％。

在一个实施方案中，具有式(3)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％。在一个实施方案中，具有式(3)的化合物占组合物中总甘油三酯的2重量％至35重量％、5重量％至30重量％、或10重量％至25重量％。

在一个实施方案中，具有式(4)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％。在一个实施方案中，具有式(4)的化合物占组合物中总甘油三酯的2重量％至35重量％、5重量％至30重量％、或10重量％至25重量％。

具有式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物可占组合物中总甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。

在一个实施方案中，具有式(1)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％，并且/或者具有式(2)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％，并且/或者具有式(3)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％，并且/或者具有式(4)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％或15重量％。

具有式(1)、(2)、(3)和(4)的化合物可占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％，并且/或者占组合物中总的含中链脂肪酸部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。

根据本发明的一个实施方案，提供了组合物，该组合物包含具有下式的化合物

或它们的组合。

该组合物可包含具有式(5)的化合物和具有式(6)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物和具有式(7)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(6)的化合物和具有式(7)的化合物。

该组合物可包含具有式(6)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(7)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物、具有式(6)的化合物和具有式(7)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物、具有式(6)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物、具有式(7)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(6)的化合物、具有式(7)的化合物和具有式(8)的化合物。

该组合物可包含具有式(5)的化合物、具有式(6)的化合物、具有式(7)的化合物和具有式(8)的化合物。

在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％。在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的5重量％至35重量％、10重量％至30重量％、或20重量％至30重量％。

在一个实施方案中，具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％。在一个实施方案中，具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的5重量％至35重量％、10重量％至30重量％、或15重量％至25重量％。

在一个实施方案中，具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％。在一个实施方案中，具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的5重量％至35重量％、10重量％至30重量％、或10重量％至20重量％。

在一个实施方案中，具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％或25重量％。在一个实施方案中，具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的5重量％至35重量％、5重量％至20重量％、或5重量％至15重量％。

在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少5重量％，具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少5重量％，具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少5重量％，并且具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少5重量％。

在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少25重量％，具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少15重量％，具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少10重量％，并且具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的至少5重量％。

在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总甘油三酯的20重量％至30重量％，具有式(6)的化合物占组合物中总甘油三酯的15重量％至25重量％，具有式(7)的化合物占组合物中总甘油三酯的10重量％至20重量％，并且具有式(8)的化合物占组合物中总甘油三酯的5重量％至15重量％。

具有式(5)、(6)、(7)和(8)的化合物可占组合物中总甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。

在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少5重量％。在一个实施方案中，具有式(5)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少10重量％、20重量％或30重量％。

在一个实施方案中，具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少5重量％。在一个实施方案中，具有式(6)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少10重量％、15重量％或20重量％。

在一个实施方案中，具有式(7)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少5重量％、10重量％或15重量％。

在一个实施方案中，具有式(8)的化合物占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少5重量％或10重量％。

具有式(5)、(6)、(7)和(8)的化合物可占组合物中总的含丁酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％，并且/或者占组合物中总的含辛酸酯部分的甘油三酯的至少50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％或99重量％。

在一个优选的实施方案中，甘油三丁酸酯占组合物中总甘油三酯的小于10重量％，优选地占组合物中总甘油三酯的小于8重量％，更优选地占组合物中总甘油三酯的小于5重量％。

本发明的组合物可以是营养组合物。

该组合物可以是膳食补充剂。膳食补充剂可为胶囊、片剂、小袋、粉末或液体喷丸的形式。

根据另一个方面，提供了用于提供具有改善的感官特性的丁酸来源的本发明的组合物。

根据另一个方面，提供了用于改善或维持肠胃健康的本发明的组合物。

根据另一个方面，提供了用于提高酮水平、优选地血液酮水平的本发明的组合物。

根据另一个方面，提供了用于治疗可通过酮水平、优选地血液酮水平治疗的疾病的本发明的组合物。

根据另一个方面，提供了用于治疗与低酮水平、优选地低血液酮水平相关联的疾病的本发明的组合物。在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防神经疾病、代谢疾病、癌症和/或心肌缺血的本发明的组合物。

在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防选自由以下项组成的列表的一种或多种疾病的本发明的组合物：脑能量缺乏症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症(amyloid lateral sclerosis)、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、抑郁、精神分裂症、癫痫、嗜睡症、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病和多囊卵巢综合征。

在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防癫痫的本发明的组合物。

根据另一个方面，提供了具有式(1)的化合物。在一个实施方案中，n1＝n2＝6。在该实施方案中，具有式(1)的化合物对应于具有式(5)的化合物。

根据另一个方面，提供了具有式(2)的化合物。在一个实施方案中，n3＝6。在该实施方案中，具有式(2)的化合物对应于具有式(6)的化合物。

根据另一个方面，提供了具有式(3)的化合物。在一个实施方案中，n4＝6。在该实施方案中，具有式(3)的化合物对应于具有式(7)的化合物。

根据另一个方面，提供了具有式(4)的化合物。在一个实施方案中，n5＝n6＝6。在该实施方案中，具有式(4)的化合物对应于具有式(8)的化合物。

根据另一个方面，提供了具有如本文所定义的式(1)、(2)、(3)和/或(4)的化合物，优选地具有式(5)、(6)、(7)和/或(8)的化合物用于提供具有改善的感官特性的丁酸来源的用途。

根据另一个方面，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用于提高血液酮水平，优选地血液酮水平。

根据另一个方面，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用于改善或维持胃肠(GI)健康和/或用于提高血液酮水平。

根据另一个方面，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用作药物。

根据另一个方面，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用于治疗可通过提高血液酮水平治疗的疾病。

根据另一个方面，提供了用于治疗与低酮水平、优选地低血液酮水平相关联的疾病的本发明的组合物。在一个实施方案中，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用于预防或治疗神经疾病、代谢疾病、癌症和/或心肌缺血。

在一个实施方案中，提供了具有式(1)、(2)、(3)和/或(4)的化合物，优选地具有式(5)、(6)、(7)和/或(8)的化合物，以用于治疗或预防选自由以下项组成的列表的一种或多种疾病：脑能量缺乏症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、抑郁、精神分裂症、癫痫、嗜睡症、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病和多囊卵巢综合征。

在一个实施方案中，提供了具有式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物或它们的组合，优选地具有式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物或它们的组合，以用于治疗癫痫。

根据另一个方面，提供了提高酮水平、优选地血液酮水平的方法，该方法包括将本文所定义的化合物或组合物施用给对其有需要的受试者。

根据另一个方面，提供了治疗通过提高酮水平、优选地血液酮水平可治疗的疾病的方法，该方法包括将本文所定义的化合物或组合物施用给对其有需要的受试者。

根据另一个方面，提供了治疗或预防与低酮水平、优选地低血液酮水平相关联的疾病的方法，该方法包括将本文所定义的化合物或组合物施用给对其有需要的受试者。

根据另一个方面，提供了治疗或预防神经疾病、代谢疾病、癌症和/或心肌缺血的方法，该方法包括将本文定义的化合物或组合物施用给对其有需要的受试者。

在一个实施方案中，提供了治疗或预防选自由以下项组成的列表的一种或多种疾病的方法：脑能量缺乏症、偏头痛、记忆障碍、年龄相关的记忆障碍、脑损伤、中风、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、抑郁、精神分裂症、癫痫、嗜睡症、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病和多囊卵巢综合征，该方法包括将本文定义的化合物或组合物施用给对其有需要的受试者。

根据另一个方面，提供了用于制备本发明的组合物或具有如本文所定义的式(1)、(2)、(3)或(4)的化合物的方法，该方法包括甘油三丁酸酯和一种或多种甘油三酯的酯交换，该一种或多种甘油三酯选自由以下项组成的列表：甘油三己酸酯、甘油三庚酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三壬酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三(十一烷酸酯)和甘油三(十二烷酸酯)。

根据一个实施方案，提供了用于制备本发明的组合物或具有如本文所定义的式(5)、(6)、(7)或(8)的化合物的方法，该方法包括甘油三丁酸酯和甘油三辛酸酯的酯交换。

附图说明

图1示出了在食用根据本发明的C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”或MCT后4小时内的平均总血浆酮(BHB和AcAc)水平。

图2示出了在食用根据本发明的C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”后4小时内的血浆BHB、AcAc和总酮水平。

图2示出了在食用根据本发明的C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”后4小时内的血浆丙酸、丁酸和己酸水平。

具体实施方式

甘油三酯(也称为三酰基甘油)是衍生自甘油和三种脂肪酸的三酯。

脂肪酸可以为不饱和的或者饱和的。未连接到其它分子的脂肪酸被称为游离脂肪酸(FFA)。

术语“脂肪酸部分”是指由与甘油进行的酯化反应中的脂肪酸产生的甘油三酯的部分。用于本发明的甘油三酯包含至少一个丁酸(C4)部分和至少一个中链脂肪酸部分(C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12)。

中链脂肪酸部分可包含介于6个和12个之间的碳原子。因此，中链脂肪酸部分可为己酸酯(己酸)、庚酸酯(庚酸)、辛酸酯(辛酸)、壬酸酯(壬酸)、癸酸酯(癸酸)、十一烷酸酯(十一酸)或十二烷酸酯(月桂酸)。

当一个或多个中链脂肪酸部分存在于甘油三酯中时，中链脂肪酸部分可包含相同或不同数量的碳原子。

在一些实施方案中，一种或多种中链脂肪酸部分包含介于6个和10个之间的碳原子。在一个优选的实施方案中，一种或多种中链脂肪酸部分包含8个碳原子(中链脂肪酸部分为辛酸酯)。

本发明的甘油三酯可通过例如中链FFA(例如己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸和/或十二烷酸)和丁酸与甘油的酯化来合成。当中链脂肪酸部分为辛酸酯时，甘油三酯可通过例如辛酸和丁酸与甘油的酯化来合成。

另选地，本发明的甘油三酯可通过例如甘油三丁酸酯与甘油三己酸酯、甘油三庚酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三壬酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三(十一烷酸酯)和/或甘油三(十二烷酸酯)之间的酯交换来合成。当中链脂肪酸部分为辛酸酯时，甘油三酯可通过例如甘油三丁酸酯和甘油三辛酸酯(三辛酸甘油酯)之间的酯交换来合成。

以举例的方式，获得具有式(5)、(6)、(7)和(8)的化合物的方法如下所示：

本文可使用含单个丁酸酯部分的甘油三酯。另选地，可使用含不同丁酸酯部分的甘油三酯的混合物。

本发明提供了包含本文提及的含丁酸酯部分的甘油三酯的组合物。该组合物可以是例如营养组合物或膳食补充剂。

表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。

在一些具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是“肠内营养组合物”，即涉及在胃肠道进行施用的食料。胃引入可涉及使用直接通向胃的鼻胃管或口胃管。这尤其可在医院或诊所中使用。

“膳食补充剂”可用于补充个人的营养(其通常如此使用，但它也可加入到打算摄入的任何种类的组合物中)。补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。膳食补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。当该组合物是补充剂时，其可以单位剂型提供。

本发明的营养组合物可包含蛋白质源、碳水化合物源和/或脂质源。然而，在一些实施方案中，特别是如果本发明的营养组合物是补充剂或强化剂，则可以仅存在脂质(或脂质源)。

可使用基于例如乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。

该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。

在一个实施方案中，组合物的蛋白质是基于植物的蛋白质。

根据本发明的营养组合物可包含碳水化合物源。可使用任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖、甘蔗糖、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物。本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、骨桥蛋白、TGFbeta、slgA、谷氨酰胺、核苷酸、核苷等。

本发明的组合物还可包含至少一种非消化性的低聚糖(例如益生元)。

益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖或它们的任何混合物。在具体实施方案中，益生元可为低聚果糖和/或菊粉。在具体实施方案中，益生元是FOS与菊粉的组合，诸如在由BENEO-Orafti公司以商标

最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)、梭菌属(Clostridiumspp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。

在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。

在一些具体实施方案中，微生物来源于粪便物。本发明的组合物可为例如固体(例如粉末)、液体或凝胶状形式。

本发明的组合物可为例如片剂、糖衣丸、胶囊、凝胶盖、粉末、颗粒、溶液、乳液、悬浮液、包衣颗粒、喷雾干燥的颗粒、丸剂，或为喷丸的形式，例如可在一口或多口中快速食用的少量液体。

该组合物可以呈药物组合物的形式并且可包含一种或多种合适的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。

本文所述组合物的此类合适的赋形剂的示例可见于由A Wade和PJ Weller编辑的“Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第二版，1994年中。

用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在制药领域是众所周知的，并且描述于例如Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985年)。

药物组合物可包含以下物质作为载体、赋形剂或稀释剂或除了载体、赋形剂或稀释剂之外还包含以下物质：任何合适的粘结剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂。合适的粘结剂的示例包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖、无水乳糖、自由流动乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

合适的润滑剂的示例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

可以在组合物中提供防腐剂、稳定剂、染料和甚至风味剂。防腐剂的示例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。

应认识到，本文对治疗的所有提及包括治愈性、缓和性和预防性治疗。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。

人类治疗和兽医治疗均在本发明的范围之内。

本文所定义的化合物和组合物是丁酸盐/丁酸的来源，因此可用于改善或维持肠胃(GI)健康。

丁酸盐对GI健康的多重有益效果被详细记载。在肠水平上，丁酸盐对经上皮的流体运输起到调节作用，改善粘膜炎症和氧化状态，增强上皮防御屏障，并调节内脏敏感性和肠运动性。

包括丁酸在内的脂肪酸是结肠粘膜细胞的主要能量来源(Reodriger，Gut.，1980年，第21卷，第793-798页)，并且对结肠的远端区域中的结肠上皮细胞最重要。在实验动物中已观察到丁酸对小肠粘膜的强营养作用(Guilloteau等人，2J Anim Feed Sci.，2004年，第13卷，增刊1，第393-396页)。肠丁酸浓度的降低导致结肠粘膜萎缩，这通常可用结肠细胞对底物的利用率降低来解释。另一方面，将丁酸盐施用到结肠腔中会导致体重增加、DNA合成增加和肠隐窝深度增加(Kripke等人，J Parenter Enter Nutr.，1989年，第13卷，第109-116页)。

通过不溶性膳食纤维的发酵或在肛门施用丁酸盐之后获得的高浓度丁酸可通过调节凋亡级联的关键蛋白质的转录、表达和活化来抑制结肠癌发生的早期和晚期(Aviv-Green等人，J Nutr.，2002年，第132卷第7期，第1812-1818页)。

Chapman等人(Gut，1994年，第35卷第1期，第73-76页)显示发炎的结肠粘膜捕获比谷氨酰胺或葡萄糖多得多的丁酸盐。实验已表明，丁酸盐灌注导致炎症显著减轻，并且导致大鼠结肠壁溃疡程度降低(Andoh等人，J Parenter Enter Nutr.，1999年，第23卷第5期，第70-73页)。

已通过对患有溃疡性结肠炎的患者进行临床观察证实了丁酸盐灌肠剂的有效性(Han等人，Gastroenterol Clin North Am.，1999年，第28卷，第423-443页；Scheppach等人，Gastroenterol增刊，1997年，第222卷，第53-57页)。

丁酸盐的直接抗炎活性可能与抑制KappaB核因子(NFKB)的迁移及其与DNA的结合有关，并且出于同样的原因，也可以抑制对促炎性细胞因子的转录和产生(Segain等人，Gut.，2000年，第47卷，第397-403页)。

在一个实施方案中，本文所定义的化合物和组合物可用于治疗炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。

如上所论述，包含C4和中链脂肪酸的本发明的化合物和组合物是酮的丰富来源。

在体内，酮主要通过肝脏经由酮生成由脂肪酸产生。在酮生成中，中链脂肪酸经由β-氧化酶促地分解以形成乙酰基-CoA和“酮体”(包含酮基团的水溶性分子)。辛酸酯是经由C4酮生成在制备酮体方面最有效的中链脂肪酸。三种主要的酮体是乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和丙酮。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物是乙酰乙酸酯、β-羟基丁酸酯和/或丙酮的来源。

酮生成可响应于血糖的无效用而发生，例如在空腹、饥饿、低碳水化合物饮食、长时间运动和未经治疗的1型糖尿病期间。具体地，通过低碳水化合物饮食或“生酮饮食”促进酮生成。在一个实施方案中，根据本发明的组合物用作低碳水化合物或生酮饮食的一部分。

除了提供用于酮生成的脂肪酸源之外，丁酸盐还可刺激脂肪酸的氧化和酮的产生(Cavaleri,F.和Bashar,E.，2018年，Journal of Nutrition and Metabolism)。

在一个实施方案中，根据本发明的化合物或组合物用于将酮提供给受试者的体液。

在一个实施方案中，根据本发明的化合物或组合物用于增加血液酮水平并且/或者治疗可通过提高血液酮水平治疗的疾病。

酮体从肝脏转运至其他组织，特别是脑。酮可以通过例如单羧酸转运蛋白1(MCT1)转运至脑，其中它们主要由神经元代谢。酮体能够通过再转化成乙酰基-CoA而提供能量源。当葡萄糖不如正常可用时，大脑从酮体获得其燃料需求的一部分。心脏也可有效地使用酮体。

由本文所述的甘油三酯产生的游离脂肪酸和酮可提供葡萄糖的另选能量源以补充或替代细胞中的能量，这些细胞为诸如肌细胞、心肌细胞或神经元细胞。因此，在代谢病症诸如癌症、创伤和局部缺血中，酮体可通过向具有细胞死亡风险的组织提供附加的能量源而为有益的(

脑组织按其体积比例消耗大量能量。在平均健康的受试者中，大脑从葡萄糖的氧依赖性代谢中获得大部分能量。通常情况下，大部分大脑能量用于帮助神经元或神经细胞发送信号，其余能量用于保持细胞健康。脑能量缺乏(例如，由葡萄糖利用受损引起)可导致神经元活动过度、癫痫发作和认知损害。

因此，本发明的化合物和组合物可用于治疗神经病症或疾病方面的缺乏症。本发明的化合物和组合物可用于治疗脑能量缺乏和/或与所述缺乏相关联的病症。

脑能量缺乏症或疾病的示例包括：偏头痛、记忆障碍、年龄相关性记忆障碍、脑损伤、神经康复、中风和中风后遗症、淀粉样蛋白侧索硬化症、多发性硬化症、认知损害、重症监护后认知损害、年龄诱导的认知损害、阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、遗传性代谢障碍(诸如1型葡萄糖转运蛋白缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶复合体缺乏症)、双相性精神障碍、精神分裂症和/或癫痫症。

“神经病症”是指神经系统障碍。神经病症可能是由于疾病或受伤而引起的对大脑、脊柱或神经的损伤。神经病症的症状的示例包括瘫痪、肌无力、协调性差、感觉丧失、癫痫、意识混乱、疼痛和意识水平改变。可以对触摸、压力、振动、肢体位置、热、冷和疼痛以及反射的响应进行评估，以确定受试者的神经系统是否受损。

在一个实施方案中，神经病症是对大脑的创伤性损伤的结果。

术语“认知损害”和“认知能力损害”是指引起认知受损的障碍，尤其是主要影响学习、记忆、知觉和/或解决问题的障碍。在重症监护之后，受试者可能会出现认知损害。作为老化过程的一部分，认知损害可能会发生。

术语“认知能力”是指所有心智能力和过程的集合，包括知识、注意力、记忆和工作记忆、判断和评估、推理和“计算”、解决问题和决策、理解和语言的生成。

本领域技术人员可以使用本领域已知的任何合适的神经学和认知测试，包括被设计用于评估信息处理速度、执行功能和记忆的认知测试来容易地评估认知能力的水平和改善。合适的示例性测试包括简易精神状态检查表(MMSE)、剑桥神经心理测试自动成套测试(CANTAB)、阿尔茨海默病评估量表-认知测试(ADAScog)、威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test)、词汇和图形的流畅性测验和连线测验(Verbal andFigural Fluency Test and Trail Making Test)、威斯康星记忆量表(Wechsler Memoryscale)(WMS)、即时和延迟视觉再现测试(immediate and delayed Visual ReproductionTest)(Trahan等人，Neuropsychology，1988年，第19卷第3期，第173-189页)、Rey听觉词汇学习测试(Rey Auditory Verbal Learning Test)(RAVLT)(Ivnik,RJ.等人，“Psychological Assessment:A Journal of Consulting and Clinical Psychology”，1990年，第2卷，第304-312页)、脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)、功能性磁共振成像(fMRI)、计算机断层扫描和长期增强。

生酮饮食还可对代谢疾病和糖原贮积病具有治疗效果，代谢疾病诸如1型葡萄糖转运蛋白(GLUT-1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏症、磷酸果糖激酶(PFK)缺乏症；糖原贮积病包括除癌症(星形细胞瘤、前列腺癌和胃癌)和心肌缺血之外的McArdle病(

因此，本发明的化合物和组合物可用于治疗1型葡萄糖转运蛋白(GLUT-1)缺乏症、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏症、磷酸果糖激酶(PFK)缺乏症；以及包括McArdle病和糖尿病在内的糖原贮积病。本发明的化合物和组合物还可用于治疗癌症和心肌缺血。

优选地，本文所述的化合物和组合物经肠施用。

经肠施用可以是口服、胃和/或直肠施用。

一般来讲，本文所述的组合或组合物的施用可例如通过口服途径或另一种途径进入胃肠道，例如可通过管饲施用。

在一个优选的实施方案中，施用为口服施用。

个体可以是哺乳动物，诸如人类、犬科动物、猫科动物、马科动物、山羊、牛科动物、绵羊、猪、鹿科动物和灵长类动物。优选地，个体是人类。

现将通过非限制性实施例来描述本发明的另外优选的特征和实施方案。

除非另外指明，本发明的实践将采用常规化学技术、分子生物学技术、微生物学技术、重组DNA技术和免疫学技术，这些技术均在本领域普通技术人员的能力范围之内。此类技术在文献中有所阐述。参见：例如，J.Sambrook、E.F.Fritsch和T.Maniatis，1989年，“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”，第二版，书籍1-3，Cold Spring HarborLaboratory Press；Ausubel，F.M.等人，(1995和定期增刊；“Current Protocols inMolecular Biology”，第9、13和16章，John Wiley&Sons，New York，N.Y.)；B.Roe、J.Crabtree和A.Kahn，1996年，“DNA Isolation and Sequencing:EssentialTechniques”，John Wiley&Sons；J.M.Polak和James O’D.McGee，1990年，“In SituHybridization:Principles and Practice”；Oxford University Press；M.J.Gait(编者)，1984年，“Oligonucleotide Synthesis:A Practical Approach”，Irl Press；D.M.J.Lilley和J.E.Dahlberg，1992年，“Methods of Enzymology:DNA Structure PartA:Synthesis and Physical Analysis of DNA Methods in Enzymology”，AcademicPress；以及E.M.Shevach和W.Strober，1992年和定期增刊，“Current Protocols inImmunology”，John Wiley&Sons，New York，NY。这些一般性文本中的每一个以引用的方式并入本文。

通过在甲醇钠催化剂的存在下甘油三丁酸酯与甘油三辛酸酯之间的化学酯交换来生成包含丁酸化TAG的组合物。

使用以下步骤：

·在室温下将甘油三辛酸酯(得自Stepan的Neobee 895)和甘油三丁酸酯相继加入到多功能反应器L2600中。留出1升甘油三辛酸酯以利于甲醇钠的添加。

·一边搅拌，一边用氮气进行脱气。

·将反应器加热至60℃。

·加入悬浮在1升甘油三辛酸酯中的甲醇钠(在添加之前搅拌)。

·在惰性气氛(氮气)下将该混合物加热至80℃，保持3h(从60℃开始计时。

·将该混合物冷却至60℃以下。

·将该混合物在去离子水(大约8L)中洗涤直至获得中性pH(消除甲醇钠)。

·第一次洗涤后，清空反应器，并且如果一部分甲醇钠胶合到壁上，则在热水中洗涤。

·最后一次洗涤并且去除水层后，将所得粗制油真空干燥(60毫巴且60℃下，直至无水残留)。

·在悬浮液中加入3％的Tonsil Supreme 110FF。

·在70℃和真空(60毫巴)下搅拌并加热40min。

·氮气补偿。

·在büchner(Filtrox 8-20微米)上过滤漂白区(bleaching lands)。

·16.48kg粗产物。

·将8kg脱色产品加入6L L800除臭剂中。

·在142℃和0.8毫巴下伴随蒸汽注入(V水/h＝30mL/h)加热3h(145℃至1毫巴，149℃至1.2毫巴，154℃至1.5毫巴)。

·在1h、2h和除臭结束时采样。

·冷却至60℃(1h15)。

·氮气补偿。

·过滤。

·获得6.07kg。

甘油三酯的组分示于下表1中。这些甘油三酯由它们包含的三种脂肪酸表示。这些脂肪酸由它们的脂质编号表示：丁酸酯为4:0；辛酸为8:0。

中间的脂肪酸位于甘油三酯中的sn-2位。例如，8:0-4:0-8:0是既在位置sn-2具有丁酸酯又在位置sn-1和位置sn-3具有辛酸酯的甘油三酯。

TAG分布和区域异构体通过与高分辨率质谱仪联用的液相色谱进行分析。脂质类别的比例通过与蒸发光散射检测器(ELSD)联用的液相色谱进行评估。

C4C8甘油三酯组合物具有良好的感官特性(中性味道，无气味)。

过夜禁食后，在时间0时，15名健康志愿者口服在70mL的5％乳蛋白质水溶液中乳化的15g实施例1的C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”，并且15名健康志愿者口服15g中链甘油三酯，其中C8:C10比率为约58:42的“MCT”的混合物在70mL的5％乳蛋白质水溶液中乳化。在时间30min时，提供标准早餐并在15min内食用。经由静脉导管在4h内每隔一定时间采集血液样品，并通过UPLC-MSMS分析血浆中的C3、C4、C8、3-羟基丁酸(BHB)和乙酰乙酸酯(AcAc)。

在4小时内，每个治疗组：C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”组和MCT组的15名患者的平均总血浆酮(BHB和AcAc)水平示于图1中。如从图1中可以看出，对于C4C8丁酸化甘油三酯治疗组，观察到血浆酮的更高最大浓度。

来自C4C8丁酸化甘油三酯“MCT C4/C8”治疗组的一名个体在4小时内的血浆C3、C4、C8、BHB、AcAc和总酮水平示于图2和图3中。总酮水平是通过UPLC-MSMS测量的3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯的总和。