一种用于医疗器械的涂料及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种用于医疗器械的涂料及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，生物材料被用来建造医疗设备或植入物，以取代病变或丧失的生物结果。骨科植入物的生物惰性表面是生物医学应用的最大障碍，尽管金属、陶瓷、高分子材料等植入材料广泛用于骨科手术中，但是仍然存在感染风险、成骨性较差等问题。现有技术中，应对感染以及促成骨问题时常用的解决方法是使用抗生素、抗菌金属离子、羟基磷灰石等，但其同时解决感染和促成骨问题比较困难，且方法复杂。

因此，有必要开发一种新型的医疗器械，以有效解决感染风险及成骨性较差的问题。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种用于医疗器械的涂层及其制备方法和应用，以改善现有医疗器械存在的感染风险与成骨性差的问题。

本发明的第一方面，提供一种涂料，制备所述涂料的原料组分包括：金属盐、多酚、氧化剂，其中，所述金属盐包括锌盐和锶盐。

其中，锌离子可刺激骨的形成与矿化，在骨的形成过程中起着重要的作用。锶，一种生理微量元素，可抑制破骨细胞的生成，积聚在骨骼中可促进骨髓间充质干细胞或成骨细胞的增殖和分化，进而加速新骨的形成，为骨吸收的重要调节剂，还可以诱导破骨细胞的凋亡。已被用作治疗骨质疏松症的药物之一。多酚，广泛分布于植物组织中，与多种生物功能有关，如化学防御、色素沉着、结构支撑以及防止辐射损伤；具有强的固液界面活性。

根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌、氯化锌、硫酸锌、硝酸锌中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为氯化锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为硫酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为硝酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌、氯化锌、硫酸锌和硝酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌、氯化锌和硫酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为氯化锌、硫酸锌和硝酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌、氯化锌和硝酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为氯化锌和硝酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌和氯化锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌和硫酸锌。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌和硝酸锌。

根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶、硫酸锶、碳酸锶中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为硫酸锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为碳酸锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶和硫酸锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶和碳酸锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为硫酸锶和碳酸锶。根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶、硫酸锶和碳酸锶。

根据本发明的一些实施例，所述多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、单宁酸、多巴胺盐酸盐、没食子酸、焦性没食子酸中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述多酚为表没食子儿茶素没食子酸酯。根据本发明的一些实施例，所述多酚为表儿茶素没食子酸酯。根据本发明的一些实施例，所述多酚为表没食子儿茶素。根据本发明的一些实施例，所述多酚为单宁酸。根据本发明的一些实施例，所述多酚为多巴胺盐酸盐。根据本发明的一些实施例，所述多酚为没食子酸。根据本发明的一些实施例，所述多酚为焦性没食子酸。

根据本发明的一些实施例，所述氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述氧化剂为过氧化氢。根据本发明的一些实施例，所述氧化剂为过硫酸铵。

根据本发明的一些实施例，所述锌盐的摩尔浓度为0.001-5mol/L。根据本发明的一些实施例，所述锌盐的摩尔浓度为0.001-1mol/L。

根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌，所述乙酸锌的质量浓度为7.339-36696mg/L。根据本发明的一些实施例，所述锌盐为乙酸锌，所述乙酸锌的质量浓度为7.339-7339mg/L。根据本发明的一些实施例，所述锶盐的摩尔浓度0.001-5mol/L。根据本发明的一些实施例，所述锶盐的摩尔浓度0.001-1mol/L。

根据本发明的一些实施例，所述锶盐为氯化锶，所述氯化锶的质量浓度为6.341-31706mg/L。

根据本发明的一些实施例，所述多酚的质量浓度为0.1-5g/L。根据本发明的一些实施例，所述多酚的质量浓度为0.1-1g/L。

根据本发明的一些实施例，所述氧化剂的质量百分数为0.01-1％。

根据本发明的一些实施例，所述原料组分还包括溶剂。

根据本发明的一些实施例，所述溶剂的pH值为7-10。根据本发明的一些实施例，所述溶剂的pH值为7.5-9.5。

根据本发明的一些实施例，所述溶剂为磷酸盐缓冲盐溶液、三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述溶剂为磷酸盐缓冲盐溶液。根据本发明的一些实施例，所述溶剂为三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液。根据本发明的一些实施例，所述溶剂为磷酸盐缓冲盐溶液和三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液。

本发明的第二方面，提供上述涂料的制备方法，包括以下步骤：将所述原料组分混合，得所述涂料。

根据本发明的一些实施例，所述混合温度为50-120℃，所述混合时间为0.5-24h。

根据本发明的一些实施例，所述混合温度为70-90℃，所述混合时间为2-10h。

根据本发明的一些实施例，所述混合温度为80℃，所述混合时间为3-8h。

本发明的第三方面，提供一种医疗器械，包括基材和基材表面的涂层，所述涂层由上述的涂料形成。

根据本发明的一些实施例，所述基材为金属、陶瓷、高分子材料中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述基材为金属。根据本发明的一些实施例，所述基材为钛基材。

根据本发明的一些实施例，所述基材为陶瓷。根据本发明的一些实施例，所述基材为医用陶瓷片。

根据本发明的一些实施例，所述基材为高分子材料。根据本发明的一些实施例，所述基材为聚醚醚酮。

根据本发明的一些实施例，所述涂料的体积(以毫升为单位)与所述基材的表面积(以平方厘米为单位)的比值为0.01-0.2。

根据本发明的一些实施例，所述医疗器械为骨科植入物。

本发明的第四方面，提供上述的医疗器械的制备方法，包括以下步骤：

(1)对所述基材预处理，得预处理后的基材；

(2)将所述预处理后的基材置于所述涂料中反应，得所述医疗器械。

上述反应中，多酚、金属盐、氧化剂相互作用，多酚的苯羟基与氧化剂反应变成苯醌基，苯醌基与锌离子、锶离子螯合在预处理后的基材表面形成稳定的涂层。

根据本发明的一些实施例，所述预处理步骤包括：将所述基材浸泡于等离子体、酸或碱中。浸泡过程，大量活性基团附在基材表面上，可以使得基材在较短的反应时间内与多酚形成牢固的涂层。

根据本发明的一些实施例，所述预处理步骤包括：将所述基材进行超声清洗，然后浸泡于等离子体、酸或碱中活化。

根据本发明的一些实施例，所述碱为氢氧化钠溶液。根据本发明的一些实施例，所述碱的浓度为1-10mol/L。

根据本发明的一些实施例，所述浸泡的温度为40-100℃。根据本发明的一些实施例，所述浸泡的温度为55-80℃。

根据本发明的一些实施例，所述浸泡的时间为4-10h。根据本发明的一些实施例，所述浸泡的时间为5-8h。

根据本发明的一些实施例，所述超声清洗的溶剂为丙酮、乙醇、去离子水中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述超声清洗的步骤包括：依次置于丙酮、乙醇、去离子水中进行超声清洗10-20min。

根据本发明的一些实施例，所述预处理步骤包括：将所述基材进行打磨抛光、超声清洗，然后浸泡于等离子体、酸或碱中活化。根据本发明的一些实施例，采用400-2000目的砂纸进行打磨抛光。

根据本发明的一些实施例，所述浸泡步骤后还包括清洗步骤。根据本发明的一些实施例，所述清洗为置于去离子水中超声清洗10-25min。

根据本发明的一些实施例，所述反应为水热反应。根据本发明的一些实施例，所述反应的温度为50-120℃，所述反应的时间为0.5-24h。

根据本发明的一些实施例，所述反应之后还包括清洗和干燥步骤。根据本发明的一些实施例，以去离子水进行清洗，以真空干燥方式进行干燥。

本发明的第五方面，提供上述的涂料在制备医疗器械中的应用。

根据本发明的一些实施例，所述医疗器械为骨科植入物。

相对于现有技术，本发明的有益效果如下：

(1)本发明的涂料以锌盐、锶盐、多酚、氧化剂为制备原料组分，通过锌盐、锶盐、多酚、氧化剂的相互作用，在基材表面形成涂层，成膜均匀、不影响基材本身的生物相容性；

(2)本发明的涂料应用于医疗器械，可提高医疗器械的抗菌性；

(3)本发明的涂料应用于医疗器械，具有良好的促成骨效果，为骨移植技术提供重要的研究价值和临床意义。

(4)本发明的涂料适用范围广，包括金属、陶瓷以及高分子材料。

(5)本发明的涂料制备过程简便、重复性好、可控性强。

附图说明

图1为本发明实施例1钛基材的表面形貌图；

图2为本发明实施例1钛基材的细胞相容性测试结果；

图3为本发明实施例1钛基材的促成骨效果测试结果；

图4为本发明实施例1钛基材的抗菌性测试结果。

具体实施方式

为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。

以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。

实施例1

一种涂层包覆的钛基材，包括1×1×2cm的钛基材以及在钛基材表面、由涂料形成的涂层。制备该涂料的原料组分包括：40mg表没食子儿茶素没食子酸酯、20mg乙酸锌、41mg氯化锶、20mg过硫酸铵、40mL磷酸盐缓冲盐溶液(即PBS缓冲液，pH值为8.0)。

上述涂层包覆的钛基材的制备方法，包括以下步骤：

(1)将钛基材依次分别置于丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗15min，得清洗后的钛基材；

(2)将清洗后的钛基材置于60℃的氢氧化钠溶液(摩尔浓度为4mol/L)中浸泡8h，得浸泡后的钛基材；

(3)将浸泡后的钛基材置于去离子水中超声清洗20min，烘干，得预处理后的钛基材；

(4)将表没食子儿茶素没食子酸酯、乙酸锌、氯化锶、过硫酸铵与PBS缓冲液(pH值为8.0)混合，搅拌均匀，得涂料；

(5)将预处理后的钛基材与上述的涂料置于聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，于80℃下反应5h，然后置于去离子水中超声清洗、干燥得到涂层包覆的钛基材。

实施例2

一种涂层包覆的聚醚醚酮，包括聚醚醚酮以及在聚醚醚酮表面、由涂料形成的涂层。该聚醚醚酮为直径1cm、高度3cm的圆柱。

制备该涂料的原料组分包括：20mg表没食子儿茶素没食子酸酯、30mg乙酸锌、30mg氯化锶、30mg过硫酸铵、40mL的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(即Tris-HCl缓冲液，pH值为7.5)。

上述涂层包覆的聚醚醚酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)将聚醚醚酮依次分别置于丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，得清洗后的聚醚醚酮；

(2)将清洗后的聚醚醚酮置于60℃的氢氧化钠溶液(摩尔浓度为3mol/L)中浸泡5h，得浸泡后的聚醚醚酮；

(3)将浸泡后的聚醚醚酮置于去离子水中超声清洗10min，烘干，得预处理后的聚醚醚酮；

(4)将表没食子儿茶素没食子酸酯、乙酸锌、氯化锶、过硫酸铵与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液混合，搅拌均匀，得涂料；

(5)将预处理后的聚醚醚酮与上述的涂料置于聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，于80℃下反应2h，得到涂层包覆的聚醚醚酮。

实施例3

一种涂层包覆的医用陶瓷片，包括1×1×3cm的医用陶瓷片以及在医用陶瓷片表面、由涂料形成的涂层。

制备该涂料的原料组分包括：40mg表没食子儿茶素没食子酸酯、30mg乙酸锌、30mg氯化锶、40mg过硫酸铵、40mL的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液(即Tris-HCl缓冲液，pH值为7.5)。

上述涂层包覆的医用陶瓷片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将医用陶瓷片依次分别置于丙酮、乙醇、去离子水中超声清洗10min，得清洗后的医用陶瓷片；

(2)将清洗后的医用陶瓷片置于70℃的氢氧化钠溶液(摩尔浓度为3mol/L)中浸泡6h，得浸泡后的医用陶瓷片；

(3)将浸泡后的医用陶瓷片置于去离子水中超声清洗10min，烘干，得预处理后的聚醚醚酮；

(4)将表没食子儿茶素没食子酸酯、乙酸锌、氯化锶、过硫酸铵与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐溶液混合，搅拌均匀，得涂料；

(5)将预处理后的医用陶瓷片与上述的涂料置于聚四氟乙烯内衬的水热反应釜中，于80℃下反应3h，得到涂层包覆的医用陶瓷片。

产品性能检测

1、表面形貌分析

对实施例1涂层包覆前后的钛基材进行扫描电镜表面形貌扫描以及能谱仪元素分析，得图1所示的本发明实施例1钛基材的表面形貌图以及表1所示的涂层包覆后的钛基材表面的元素分析结果。

图1中，A图为本发明实施例1中涂层包覆前的钛基材的表面形貌图，B图为本发明实施例1中涂层包覆后的钛基材的表面形貌图。依据图1，涂层包覆后的钛基材表面成膜均匀。

依据表1，本发明实施例1涂层包覆后的钛基材表面的锌的平均质量百分比为7.687％，锶的平均质量百分比为2.421％。

表1本发明实施例1中涂层包覆后的钛基材表面的元素分析表

2、细胞相容性测试

将本发明实施例1涂层包覆前的钛基材和实施例1涂层包覆后的钛基材分别置于新鲜培养基中浸泡24h，获取其浸提液并灭菌，得浸提液A、浸提液B；

在96孔板中每孔5×10

在96孔板中每孔5×10

在96孔板中每孔5×10

图2为本发明实施例1钛基材的细胞相容性测试结果，其中，纵坐标“cellViability”为细胞活性，横坐标上“control”对应的柱条为对照组的细胞活性水平，“Ti”对应的柱条为本发明实施例1涂层包覆前的钛基材的细胞活性水平；“改性Ti”对应的柱条为本发明实施例1涂层包覆后的钛基材的细胞活性水平。

依据图2，涂层包覆前后，其细胞活性水平均为100％。因此，涂层包覆并不影响钛基材本身的细胞相容性。

(3)促成骨效果测试

将本发明实施例1涂层包覆前的钛基材和涂层包覆后的钛基材分别进行灭菌；

在6孔板中，每孔1×10

在6孔板中，每孔1×10

在6孔板中，每孔1×10

图3为本发明实施例1钛基材的促成骨效果测试结果，其中，纵坐标“RelativemRNA Expression”表示基因表达水平，横坐标上“control”对应的柱条为对照组的基因表达水平，横坐标上“Ti”对应的柱条为包覆涂层前的钛基材的基因表达水平，横坐标上“改性Ti”对应的柱条为包覆涂层后的钛基材的基因表达水平。依据图3，本发明实施例1涂层包覆前的钛基材的基因表达水平小于对照组的基因表达水平，表明其促成骨效果较差；而本发明实施例1涂层包覆后的钛基材的基因表达水平远大于对照组的表达水平，表明其促成骨效果很好，因此，本发明实施例1提供的涂层能够改善钛基材的成骨效果。

(3)抗菌性测试

将本发明实施例1涂层包覆前的钛基材和涂层包覆后的钛基材分别浸入细菌悬浮液(1×10

依据图4，本发明实施例1涂层包覆前的钛基材的抗菌性较差，而实施例1涂层包覆后的钛基材的抗菌性得到很好的改善，因此，本发明所制备的涂层可以改善钛基材的抗菌性。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方法，都包含在本发明的保护范围之内。