一种替比培南酯口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种替比培南酯口服制剂及其制备方法，涉及药物及其制备技术领域。

背景技术

替比培南酯(Tebipenempivoxil)为口服培南类新型广谱抗生素，由日本惠氏立达公司原研开发，后于2002年3月转让给日本明治制果株式会社，2009年4月在日本获得厚生省批准，并与2009年8月26日在日本首次上市。

替比培南酯，其化学名为(1R,5S,6S)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(2-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯，其化学结构式为：

分子式：C

分子量：497.63

替比培南酯的结构特点是C

专利CN201210374642.9公开了一种含替比培南的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南药物制粒，所用的填充剂的量为40％～80％(W/W)，替比培南的量为5％～20％(W/W)将得到的颗粒过筛，用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣，乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素用量为4％～30％(W/V)，过筛后得到含替比培南的颗粒。

专利CNCN102824314A公开了一种替比培南匹伏酯颗粒剂的制备方法，该制备方法以重量份计，分别粉碎32.44重量份的替比培南酯、31.25重量份的微晶纤维素、183.56重量份的蔗糖、2.5重量份的阿司帕坦以及0.25重量份红氧化铁原料，混合均匀送入干法制粒机中制粒即得。

专利CN201310044254.9公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，本发明的口服固体制剂，是由颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色娇味包衣层组成，所述的颗粒是由替比培南酯、微晶纤维素以及粘合剂制成。

发明内容

为克服现有技术的不足，解决现有技术制备替比培南酯口服制剂存在的制剂稳定性差、制备工艺复杂且耗时长、药物口感性不佳及药物溶出度偏低等问题，本发明提供了一种替比培南酯口服制剂的制备方法，该处方的颗粒粒度均匀、流动性好，性质稳定，质量可控，安全性有效性更高。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的替比培南酯口服制剂，所述口服制剂由内核颗粒、掩味层和矫味层组成，其特征在于，所述的内核颗粒包括替比培南酯、填充剂和粘合剂；掩味层包衣液包括缓释包衣材料、增塑剂和抗粘剂；矫味层包衣液包括粘合剂、着色剂和矫味剂。

所述内核颗粒填充剂为微晶纤维素和蔗糖，以溶出度检测、溶出现象等对二者的占比进行研究，分别选用微晶纤维素和蔗糖的重量比例为1：1、1：3、1：5进行试验，发现微晶纤维素用量较少时溶出曲线与日本明治制果株式会社的上市商品更相似，因此精选1：5最优；所述粘合剂为羟丙纤维素，粘合剂含量为2-5重量％。

所述掩味层包括缓释包衣材料、增塑剂和抗粘剂。以重量占比表示，所述掩味层包衣液由乙基纤维素混悬液(19.25％)、柠檬酸三乙酯(1.16％)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体(20.84％)、滑石粉(6.25％)和纯化水(52.5％)组成为最优。

所述矫味层包括甜味剂、粘合剂和着色剂。以重量占比表示，所述矫味层包衣液由羟丙甲纤维素(6％)、蔗糖(13％，其中10％用于配制包衣液，3％用于外加)、阿司帕坦(6％)、苋菜红(0.06％)、柠檬黄(0.05％)和纯化水(76.89％)组成为最优。

所述掩味层包衣增重为13％～17％。

所述矫味层包衣增重为6％～11％。

本发明还提供了上述替比培南酯口服制剂的制备方法，包括以下步骤：

a)预处理：替比培南酯粉碎过筛处理；蔗糖粉碎过筛处理；

b)预混合：按处方量称取替比培南酯、微晶纤维素、蔗糖，将微晶纤维素与蔗糖按照一定的比例混合后加入替比培南酯，混合后过筛；

c)制粒：采用离心制粒，将混合好的粉末加入多功能制丸包衣机，喷入处方量羟丙纤维素溶液进行起母造粒；

d)干燥：采用多功能制丸包衣机进行烘干，检测颗粒含水量，控制在2％以下；

e)筛分：收集30目筛-100目筛之间的颗粒；

f)缓释层包衣：采用离心包衣工艺，筛分后的颗粒置于多功能制丸包衣机中，喷入包衣液，控制包衣增重在13％～17％，干燥；

g)矫味层包衣：采用离心包衣工艺，取缓释层包衣后颗粒置于多功能制丸包衣机中，喷入包衣液，控制包衣增重在6％～11％，干燥至颗粒水分小于2％；

h)混合：取包衣后的颗粒与处方量的桃味香精混合，混合均匀后，检测中间体，进行颗粒分装及外包，即得。

优选地，离心造粒工艺参数设置为离心盘的转速为300～1000rpm，蠕动泵转速为50～80rpm，雾化压力为0.1～0.6MPa。

优选地，离心包衣时的工艺参数设置为离心盘的转速为200～600rpm，加粉速度为2～5Hz，蠕动泵转速为50～80rpm，雾化压力为0.1～0.6MPa，进风温度为35～50℃，控制物料温度在25～35℃之间。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

多功能制丸包衣机可大量生产高质量的丸剂、微丸剂、散状冲剂(起母法)和不同药物分层的组合微粒，还可对各种丸剂进行包衣(薄膜、肠溶性、胃溶性、保护层、着色等)和干燥，即该设备具有母粒制备、放大造粒、涂覆包衣和干燥等多种功能。离心包衣时合适的喷液速度和加粉速度使粉末层积速度适中，制得颗粒的圆整度较好；合适的转速使颗粒的润滑性良好，保证颗粒的收率，过快会使层积部分容易发生脱落，导致润湿性不好，收率下降。多功能制丸包衣机制备工艺简单，操作时间短，一台设备即可实现制粒、包衣与干燥。

本发明的实施方案确保了产品的安全性、科学性和稳定性。同时，本发明的实施方案采用制粒和包衣工艺控制了主药降解的风险，减少了水分的侵入，从而确保药物的稳定性。对于掩味层包衣选择了丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体和乙基纤维素混悬液，更是进一步保障了主药的稳定性。

具体实施例

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例1替比培南酯口服制剂的制备

处方(规格：50mg/0.5g)：

制备工艺：

a)预处理：替比培南酯粉碎过100目筛处理；蔗糖粉碎过80目筛处理。

b)预混合：按处方量称取替比培南酯、微晶纤维素、蔗糖和羟丙纤维素，配制8％的羟丙纤维素乙醇溶液，将微晶纤维素与蔗糖按混合后加入替比培南酯，混合后过60目筛。

c)制粒：采用离心制粒，将混合好的粉末加入多功能制丸包衣机，喷入8％的羟丙纤维素乙醇溶液进行起母造粒。

d)干燥：采用多功能制丸包衣机进行烘干，检测颗粒含水量，控制在2％以下。

e)筛分：收集30目筛-100目筛之间的颗粒。

缓释层包衣液配制：称取滑石粉溶于纯化水中，再与丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体混合，用均质机搅拌30分钟，再依次加入乙基纤维素混悬液、柠檬酸三乙酯搅拌，备用。其中丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、过硫酸钾或过硫酸铵、烷基酚聚氧乙烯醚OP-10、纯化水，在70-80℃下聚合而成。

f)缓释层包衣：采用离心包衣工艺，筛分后的颗粒置于多功能制丸包衣机中，喷入包衣液，控制包衣增重在13％～17％，干燥；矫味层包衣液配制：称取处方量纯化水中，依次加入处方量的羟丙甲纤维素、阿司帕坦、蔗糖、柠檬黄及苋菜红，搅拌备用。

g)矫味层包衣：采用离心包衣工艺，取缓释层包衣后颗粒置于多功能制丸包衣机中，喷入包衣液，喷液的同时加入蔗糖(粉碎后过80目筛)，控制包衣增重在6％～11％，干燥至颗粒水分小于2％。

h)混合：取包衣后的颗粒与处方量的桃味香精混合10分钟，混合均匀后，检测中间体，进行颗粒分装及外包，即得。

实施例2替比培南酯口服制剂的制备

处方(规格：50mg/0.5g)：

制备工艺：同实施例1

实施例3替比培南酯口服制剂的制备处方(规格：50mg/0.5g)：

制备工艺：同实施例1

实施例4替比培南酯口服制剂的制备处方(规格：50mg/0.5g)：

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制备工艺：同实施例1

实施例5替比培南酯口服制剂的制备处方(规格：50mg/0.5g)：

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制备工艺：同实施例1对比实施例1

制备工艺：同实施例1对比实施例2

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制备工艺：同实施例1

对比实施例3

本发明实施例1～5以及对比实施例1-3所得产品替比培南酯口服制剂与日本明治制果株式会社的上市商品(批号：ORPFM2107)的质量检测对比结果详见表1

表1实施例1～5替比培南酯口服制剂质量检测结果

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为了比较本工艺所得颗粒剂的稳定性，将实施例1～5与对比实施例1-3中制备的替比培南酯口服制剂用聚酯/聚乙烯袋包装，按中国药典2020年版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则进行加速试验和长期试验。

表2替比培南酯口服制剂加速实验结果(温度40℃±2℃、湿度75％±5％)

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表3替比培南酯口服制剂长期稳定性实验结果(温度25℃±2℃、湿度60％±5％)

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实验结果表明：按照本发明的方法制备的替比培南酯口服制剂各项检测结果均在规定范围内，样品稳定性良好。