包含西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法

技术领域

本申请涉及一种包含西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法，进一步具体地，涉及一种具有优异的稳定性、生产性、溶出率，以及配制相容性且能够减少其尺寸的复合制剂，以及其制备方法。

背景技术

第二型糖尿病患者通常伴随着超重、腹部肥胖、高血压，因此，已知糖尿病为引起高血压、高脂血症、心肌梗塞、中风等继发性慢性疾病或代谢综合征的疾病。根据韩国糖尿病学会的诊疗指南，积极劝告联合药物疗法以增强症状改善的程度。并且，DPP-4抑制剂系列药物和SGLT-2抑制剂系列药物的联合应用最近由学界承认在糖尿病治疗上具有优异的效能和效果，且已在研究与二甲双胍(Metformin)的三元制剂治疗。

西他列汀(sitagliptin)(产品名：JANUVIA)为二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4：DPP-4)抑制剂系列药物，其化合物名称为(R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑-[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-1-酮。西他列汀通过抑制名为肠促胰岛素的胃肠道激素的分解以促进肠促胰岛素对胰岛素和胰高血糖素的体内调节功能来调节血糖，并且，已知对第二型糖尿病患者口服施用西他列汀时，HbA1c水平显著减少，且空腹血糖和餐后血糖分泌也减少。

达格列净(dapaglioflozin)(产品名：FORXIGA片剂)为钠-葡萄糖共转运蛋白(Sodium-Glucose linked transporter 2：SGLT-2)抑制剂系列药剂，其化合物名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苄基]-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净在肾脏选择性地抑制SGLT2，增强葡萄糖通过尿液的排出，由此可以改善胰岛素敏感性且延迟糖尿病并发症的发生，从而正常化血浆葡萄糖水平。目前，以包含达格列净丙二醇水合物作为有效成分的片剂形态(FORXIGA片剂)由原开发商阿斯利康销售。

西他列汀和达格列净的主要效果是在不引起低血糖的情况下降低血糖。并且，西他列汀具有保护胰岛β细胞的效果和增加GLP-1的效果，达格列净具有体重减少效果和血压降低效果。因此，已有临床结果介绍西他列汀和达格列净的组合产生上升效果。并且，对于糖尿病患者而言，糖尿症状的进展导致血糖调节上的困难，因此伴随并发症。尤其，对老年的糖尿病患者而言，同时患有高血压、肥胖、高脂血症的可能性较高。考虑到糖尿患者的这些特征，用药依从性是很重要的因素，用药依从性的降低不但可能劣化患者生活的质量，而且还可能减少患者治疗率，进而导致个人医疗费用的增加和保险财政的劣化。因此，需要开发一种包含西他列汀和达格列净的复合制剂。

然而，由于各原料药(API：Active pharmaceutical ingredient)的物理性能、片剂的尺寸等很多问题，还未尝试所述复合制剂的开发。对于西他列汀原料药而言，有效成分在每颗片剂中的含量较大且具有粘性，因此，在产生工艺中，打孔器容易被粘住(sticking)。并且，对达格列净原料药而言，因为其密度低，即使是少量也具有大体积，因此生产性较差。并且，达格列净原料药与其他原料药和赋形剂之间发生层分离的可能性较高，且原料药互相凝聚的特性导致形成凝聚体的可能性较高，因此存在难以确保制剂均匀性的问题。

并且，考虑到包含西他列汀和达格列净各原料药的代表性片剂的总质量(包含100mg的西他列汀的JANUVIA片剂100mg的总量为约416.1mg，包含10mg的达格列净的FORXIGA片剂的总量为约260mg)，对于包含各原料药的复合制剂而言，包含原料药和赋形剂的总量增加，随之片剂尺寸本身也增加，因此存在用药依从性降低的问题。或者，在过度减少复合制剂的总量和片剂尺寸的情况下，由于原料药相对于赋形剂的比例增加，可能在产生产品时难以克服原料药的物理性质。并且，选择一种满足对包含在复合制剂中的两种不同成分的配制相容性的赋形剂是在复合制剂开发领域中最关键且难以解决的问题之一。并且，对于西格列汀和达格列净两种药物组分而言，药物在血浆中达到最高浓度所需的时间(Tmax)均为约1小时(对于西他列汀为1至4小时/对于达格列净为1至2小时)，因此需要开发包含两种成分的同时具有优异的溶出率的复合制剂。

[现有技术文献]

韩国专利公开公报第10-2016-0111237号

发明内容

根据本申请的一方面，旨在提供一种复合制剂，所述复合制剂包含：西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；以及达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物。所述复合制剂具有优异的稳定性、生产性、溶出率，以及配制相容性，同时可以减少制剂尺寸进而提高用药依从性。

另一方面旨在提供所述复合制剂的制备方法。

本申请的其他目的和优点结合所附的权利要求通过下文中的具体实施方式将变得更加明确。本说明书中未记载的内容是只要是在本申请所属的技术领域或类似技术领域的普通技术人员就能够认识且类推的，因此对其省略说明。

一方面提供一种复合制剂，其包含：西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；以及达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物，所述复合制剂还包含硬脂富马酸钠或硬脂酸镁、或其组合作为润滑剂。

另一方面提供复合制剂的制备方法，其包括：

制备混合部，其包含：西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；以及达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物；赋形剂；以及润滑剂；

对所述混合部进行制粒；以及

向通过所述制粒获得的产物进一步加入润滑剂并进行混合。

另一方面提供复合制剂的制备方法，其包括：

制备第一混合部，其包含：西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；赋形剂；

以及润滑剂；

制备第二混合部，其包含：达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物；赋形剂；

以及润滑剂；

对所述第一混合部和/或第二混合部分别进行制粒；以及

将所制得的颗粒与非制粒混合部和附加的润滑剂进行混合。

根据一方面的包含西他列汀和达格列净的复合制剂具有优异的稳定性、生产性、溶出率，以及配制相容性，同时，其尺寸可以减少，随之可以提高用药依从性。通过根据一方面的制备方法，可以改善复合制剂的流动性和压片性等制药学特性以提高制备生产性。

附图说明

图1为拍摄对西他列汀和达格列净的复合成分变更硬脂酸镁是否存在来进行制备的压榨小薄片和片剂而得的照片。

图2为对西他列汀和乳糖进行混合和压片而得的片剂和对西他列汀和除了乳糖之外的其他赋形剂进行混合和压片的片剂的照片。

图3示出拍摄变更硬脂富马酸钠

图4为示出实施例5至8以及比较例6和8中的西他列汀溶出试验结果的图表。

图5为示出实施例5至8以及比较例6和8的达格列净溶出试验结果的图表。

图6为示出制备实施例9至12中的复合片剂的工艺的流程图。图6中所表示的数字是指表18(实施例9和10)和表19(实施例11和12)中所表示的组分的数字。

图7为示出使用实施例11和实施例12中制备的颗粒测量粒度分布(Mesh profile)的结果的图表。

图8为拍摄(a)100mg的JANUVIA(100mg的西他列汀)、(b)10mg的FORXIGA(12.3mg的达格列净丙二醇水合物)，以及(c)在实施例13中制备的复合制剂的照片。

具体实施方式

下面，进一步详细描述本发明。

除非另有定义，本说明书中所使用的所有技术术语具有在相关领域中普通技术人员通常理解的术语同样的意义。并且，本说明书中记载了优选的方法或试剂，但其类似物或等同物也包括在本说明书的范畴。并且，即使没有明确表示，记载于本说明书的数值应当视为包括“约”的意义。在本说明书中记载为参考文献的所有刊物的内容通过引用整体并入本说明书。本说明书中使用的术语“约”是指所提及的数值可以在某种程度上改变。例如，所述数值可以改变10％、5％、2％，或1％。例如，“约5”是指包括4.5和5.5之间、4.75和5.25之间，或4.9和5.1之间，或4.95和5.05之间的任何数值。本说明书中所使用的术语，即“具有”、“可以具有”、“包括(包含)”，或“可以包括(包含)”等表达是指相应特征(例如：数值，或者成分等组成要素)的存在，而不是排出附加特征的存在。

一方面提供一种复合制剂，其包含：西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；以及达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物，

所述复合制剂还包含硬脂富马酸钠或硬脂酸镁、或其组合作为润滑剂。

根据一个具体例子，所述复合制剂包含硬脂富马酸钠作为润滑剂。

作为主要组分的所述西他列汀或达格列净包括其晶型、水合物、共晶、溶剂合物、盐、非对映异构体或对映体异构物。

所述其药学上可接受的盐是指在所属技术领域中可通常使用的、药学上可接受的任何盐。

根据一个具体实施例，所述西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物可以为西他列汀磷酸盐水合物。

根据一个具体实施例，所述达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物可以为药学上可接受的达格列净的共晶。根据一个具体实施例，所述达格列净或其药学上可接受的盐可以是达格列净L-脯氨酸或达格列净丙二醇水合物。根据一个具体实施例，达格列净或其药学上可接受的盐可以是达格列净L-脯氨酸。

根据一个具体实施例，基于复合制剂的总重量，可以包含10重量％至40重量％，例如，25重量％至35重量％的所述西他列汀或其药学上可接受的盐或其水合物。

根据一个具体实施例，基于复合制剂的总重量，可以包含2重量％至10重量％，例如，2重量％至6重量％的所述达格列净或其药学上可接受的盐或其水合物。

根据一个具体实施例，基于复合制剂的总重量，可以包含3重量％至8重量％的硬脂富马酸钠作为所述润滑剂。

已确认，最常用作润滑剂的硬脂酸镁虽然提高本申请复合制剂的生产性和压片性，但是非常不利，因为其随着时间提高原料药的有关物质(试验例1和3)。相反，硬脂富马酸钠不但增加生产性和压片性，并且可以形成能够满足有关物质标准的稳定的复合制剂(试验例3)。基于复合制剂的总重量，可以包含3重量％至8重量％的所述硬脂富马酸钠。若硬脂富马酸钠的含量低于3重量％，可能无法确保足够的稳定性和生产性，相反，若硬脂富马酸钠的含量超过8重量％，原料药的溶出率可能降低(试验例4、5和6)。

所述复合制剂可以包含选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及释放调节剂中的至少一种赋形剂。

所述稀释剂例如可以选自由D-甘露醇、预糊化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose：MCC)、蔗糖、山梨糖醇、木糖醇，以及其任意混合物组成的组，但不限于此。

根据一个具体实施例，所述稀释剂可以选自由D-甘露醇、预糊化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素，以及其任何组合组成的组。

所述崩解剂例如可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(Cross-linked CMCNA、C.CMC Na，或交联羧甲基纤维素钠)、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)以及其任何混合物组成的组，但不限于此。根据一个具体实施例，所述崩解剂为交联羟丙基纤维素钠。

所述结合剂例如可以选自羟甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮以及其任何混合物组成的组，但不限于此。根据一个具体实施例，所述结合剂为羟丙基纤维素。

所述释放调节剂例如可以选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯聚合物、聚乙烯醇、黄原胶、瓜尔胶、羟丙基纤维素以及其衍生物、甲基纤维素及其衍生物、聚维酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，以及其任何混合物组成的组，但不限于此。根据一个具体实施例，所述释放调节剂为羟丙基纤维素。

根据一个具体实施例，所述复合制剂可以包含赋形剂，其选自微晶纤维素(MCC)、甘露醇、预糊化淀粉、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、交联羟丙基纤维素钠(Cross-Linked CMC Na)，以及其任何混合物。

所述复合制剂可以具有片剂、胶囊剂，或颗粒剂的形态。根据一个具体实施例的复合制剂可以为混合片或双层片。

根据一个具体实施例，所述复合制剂可以具有包含压缩颗粒的片剂形态，其中，所述压缩颗粒包含原料药和赋形剂。已确认，与直接压片的片剂相比，包含压缩颗粒的片剂在压片时供应至腔室内部的混合物具有优异的流动性，因此其生产性和含量均匀性均优异(试验例7)。

所述复合制剂可以包含附加的药学上可接受的赋形剂，且可以使用选自抗氧化剂、甜味剂、保存剂、成膜剂、粘度调节剂以及其任意组合的组的成分作为所述附加的药学上可接受的赋形剂。

所述复合制剂可以具有宽度和长度分别为5mm至15mm的形态。所述复合制剂的厚度可以为约3mm至8mm。根据一个具体实施例的复合制剂可以具有宽度和长度为约5mm至15mm且厚度为约3mm至8mm的形态。根据一个具体实施例的复合制剂可以具有宽度为约10mm至15mm，长度为约5mm至10mm，且厚度为约3mm至8mm的形态。所述复合制剂的宽度例如可以为约10mm、11mm、12mm、13mm、14mm，或15mm。所述复合制剂的长度例如可以为约5mm、6mm、7mm、8mm、8mm，或10mm。所述复合制剂的厚度例如可以为约3mm、4mm、5mm、6mm、7mm，或8mm。

所述复合制剂可以是长方形的椭圆片剂。与服用分别含有两种活性成分的两个片剂时相比，所述复合制剂可能更容易吞咽。通常，在药物施用后的片剂通过人体咽喉中较为狭窄的部位时，片剂保持最小截面积的同时越过咽喉。此时，为了保持片剂的小截面，在维持片剂的宽度、长度、厚度中较小的两个参数，以使片剂越过咽喉。例如，在图8中，(a)JANUVIA片剂(100mg的西他列汀)、(b)FORXIGA片剂(12.3mg的达格列净丙二醇水合物)，以及(c)在实施例13中制备的片剂的图像示出预测为在吞咽时被排列的各个片剂的形状。与同时服用分别包含各有效成分作为单一成分的个别片剂时相比，对于根据一个具体实施例的包含两种有效成分即西他列汀和达格列净的复合制剂而言，可以减少药片的尺寸、重量，以及吞咽时的截面，且可以提高对吞咽较大的片剂感到不便的患者的服用便利性。

所述复合制剂可以进一步包含一种或更多种糖尿病治疗剂。例如，所述复合制剂可以进一步包含甲福明二甲双胍或其药学上可接受的盐。根据一个具体例子的复合制剂可以为包含西他列汀、达格列净，以及二甲双胍的三元复合制剂。

另一方面提供所述复合制剂的制备方法。

根据一个具体实施例，所述制备方法包括：

制备混合部，其包含；西他列汀或其药学上可接受的盐、或其水合物；达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物；赋形剂；以及润滑剂；

对所述混合部进行粒化；以及

将润滑剂进一步附加至所制得的颗粒来进行混合。

根据另一个具体实施例，所述制备方法包括：

制备第一混合部，其包含：西他列汀或可接受的其盐、或其水合物；赋形剂；以及润滑剂；

制备第二混合部，其包含：达格列净或其药学上可接受的盐、或其水合物；赋形剂；以及润滑剂；

对所述第一混合部和/或第二混合部分别进行粒化(granulation)；以及

对所制得的颗粒与非粒化(non-granulation)混合部和附加的润滑剂进行混合。

根据一个具体实施例，所述粒化可以通过干法制粒执行。所述干法制粒可以包括通过使用碾压机(Roller compactor)形成压榨产物。

根据一个具体实施例，所述制备方法可以进一步包括对与附加的润滑剂进行混合而得的混合物形成压片。

下面，参照实施例详细描述本发明。然而，这些实施例仅是示例性的，本发明并不限于这些实施例。

在以下试验例中，在如下条件下执行了有关物质分析、溶出分析，以及含量分析

对常用的硬脂酸镁用作润滑剂的情况下复合制剂的稳定性进行试验。根据下面表1的配方，按照下面的[样品制备方法]制备了片剂。然后，对各样本进行有关物质(表1至3)进行测量，对根据硬脂酸镁是否存在的压榨片和片剂的性状进行比较(图1)。图1为拍摄根据硬脂酸镁是否存在的压榨片和片剂的照片。

[样品制备方法]

(1)称量：对各成分以1000T分量进行称量。

(2)筛网：除了在最终混合步骤投入的润滑剂之外，使所有赋形剂通过30目的筛网来进行过筛。

(3)混合：使用箱式搅拌机(Bin Mixer)对已通过筛网的粉末以17rpm混合30分钟。

(4)压缩(Compacting)：以碾压rpm3.0/旋紧rpm35.0，在2.5Mpa的液压下使用碾压机(Roller Compactor)形成压榨小薄片。

(5)整粒：通过使用振荡器(Oscillator)，用20目筛网对在所述步骤(4)中制得的小薄片进行整粒。

(6)最终混合：投入在所述步骤(5)中制得的产物和剩下的最终混合润滑剂并使用箱式搅拌机以17rpm混合5分钟。

(7)压片：通过使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)和直径8.0mm的圆形打孔器，进行压片以制备片剂硬度为10kp至12kp的片剂。

[表1]

[表2]在加速条件下有关物质结果

达格列净总有关物质(％)结果[总有关物质标准：0.2％或更少]

[表3]加速条件下有关物质结果

达格列净总有关物质(％)结果[总有关物质标准：2.0％或更少]

根据所述试验结果，当硬脂酸镁在同时包含西他列汀和达格列净的混合颗粒中用作润滑剂时，在加速保存条件下有关物质大幅增加。并且，在排除硬脂酸镁的情况下，由于在制粒工艺和压制产品中打孔器和生产设备被粘住的问题发生，导致生产性降低。由此确认，虽然为了确保生产性和压片性而需要润滑剂，但硬脂酸镁却降低原料药的稳定性，因此不适用。

制备例1

为了评价西他列汀和达格列净的两个原料药共存时的稳定性，通过压榨制备一种片剂，其包含128.5mg的磷酸西他列汀水合物(西他列汀100mg)和15.6mg的达格列净L-脯氨酸(达格列净10mg)。使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)压片机形成小薄片(Flake)，并对在加速条件(40℃/75％RH)下在一个月/两个月期间的有关物质的产量进行测量来确认稳定性。

制备例2

为了确认原料药西他列汀和赋形剂之间的复合相容性，对各种不同类型的赋形剂和西他列汀进行混合。使所述各种赋形剂和原料药西他列汀通过20目筛网后，使用管式混合器(Tubular mixer)分别混合30分钟。然后，投入作为另一个原料药的达格列净进行混合和压榨来制成片剂。使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd,日本)压片机形成小薄片(Flake),并对在加速条件(40℃/75％RH)下在一个月/两个月期间的有关物质产量进行测量来确认稳定性。

制备例3

为了确认原料药达格列净和赋形剂之间的复合相容性，对各种不同类型的赋形剂和达格列净进行混合。使所述赋形剂和原料药达格列净通过20mesh的筛网后，使用管式混合器混合30分钟。然后，投入作为另一个原料药的西他列汀进行混合和压榨来将所得的混合物制成片剂。使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)压片机形成小薄片(Flake)，并对在加速条件(40℃/75％RH)下在一个月/两个月期间的有关物质产量进行测量来确认稳定性。

总杂质含量标准

对于通用的杂质总含量标准而言，根据国内批准的杂质标准，西他列汀中的杂质总含量应低于0.2％，达格列净中的杂质总含量应低于2.0％。

[表4]西他列汀的有关物质总含量(％)

将通过使用在制备例1和制备例2制备的片剂来测量的有关物质试验结果表示在所述表4中。如所述表4所示，当西他列汀包含乳糖水合物或磷酸二氢钙水合物(DCP水合物)作为赋形剂时，总有关物质含量分别超过0.2％，没有满足标准。

并且，在混合西他列汀和乳糖水合物的情况下，在加速两个月后观察性状时，出现由于在高温下产生褐色物质的美拉德反应(Maillard Reaction)而发生的成褐色现象，即确认混合物不适合配方(图2)。图2为对混合西他列汀与乳糖来进行压片而得的片剂与乳糖之外的赋形剂进行混合和压片而得的片剂的照片。

[表5]达格列净的有关物质总含量(％)

将使用制备例1和制备例3中制得的片剂测量的有关物质试验结果表示在所述表5。如所述表5所示，当达格列净包含磷酸二氢钙无水物(DCP无水物)作为赋形剂时，总有关物质含量分别超过2.0％，没有满足标准。并且，在包含磷酸二氢钙水合物(DCP水合物)作为赋形剂的情况下，即使满足总有关物质含量标准，但与添加其他赋形剂时相比，有关物质产量较高。

基于所述试验例1和2中的根据配方的稳定性比较结果，确认需要选择适于产生且确保稳定性的润滑剂或赋形剂。因此，对各种润滑剂和赋形剂，执行根据其种类的稳定性实验。片剂产生结束后，在加速条件和苛刻条件下进行了稳定性评价。

根据下面表6的配方，根据下面的[样本制备方法]制备了片剂。

[样品制备方法]

(1)称量：对各成分以1000T分量进行称量。

(2)筛网：除了在最终混合时投入的润滑剂之外，使所有赋形剂和原料药通过30目筛网来进行过筛。

(3)混合：使用箱式搅拌机对已通过筛网的粉末以17rpm混合30分钟。

(4)压缩：使用碾压机以碾压(Roll)rpm3.0/旋紧(Screw)rpm35.0rpm在2.5Mpa的液压形成了压榨小薄片。

(5)整粒：通过使用振荡器，用20目对在所述步骤(4)中制得的小薄片进行整粒。

(6)最终混合：投入在所述步骤(5)中制得的产物和剩下的最终混合润滑剂并使用箱式搅拌机以17rpm混合5分钟。

(7)压片：通过使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)和宽度为12.8mm、长度为7.0mm的长方形打孔器，进行压片以制备片剂硬度为12kp至14kp的片剂。

[表6]根据赋形剂/润滑剂类型的配方[单位：mg]

将在加速条件(40℃，相对湿度75％)下保存时的西他列汀总有关物质评价结果表示在下面的表7中。

[表7]

西他列汀总有关物质(％)结果[标准：总有关物质标准：0.2％或更少]

将在加速条件(40℃，相对湿度75％)下保存时的达格列净总有关物质评价结果表示在下面的表8中。

[表8]

达格列净总有关物质(％)结果(总有关物质标准：2.0％或更少)

将在苛刻条件(60℃)保存时西他列汀总有关物质的评价结果表示在下面的表9中。

[表9]

西他列汀的总有关物质(％)结果[总有关物质标准：0.2％或更少]

将在苛刻条件(60℃)下保存时的达格列净总有关物质评价结果表示在下面的表10中。

[表10]

达格列净总有关物质(％)结果[总有关物质标准：2.0％或更少]

根据所述表7至表10所示的结果，在使用硬脂富马酸钠

并且，与硬脂富马酸钠

在所述试验例4中，针对已确保稳定性的硬脂富马酸钠

[表11]根据润滑剂分量的配方[单位：mg]

将实施例5和比较例5中压片后的片剂的性状拍摄为照片，并测量对各片剂进行压片时为排出颗粒所需的时间，并将其结果表示在图3中。所述“压片时为了排出颗粒所需的时间”是指在进行压片中填充于进料器(Feeder)内部的颗粒都压制成片剂而进料器内部的颗粒全部消耗而需要的时间。在本试验中，以填充于进料器内部的颗粒的量为420g的情况为准进行了评价。

针对根据所述表11制备的样品，将在加速条件(40℃，相对湿度75％)下保存时根据润滑剂分量的片剂中西他列汀的总有关物质评价结果表示在下面的表12中。

[表12]在加速条件下根据硬脂富马酸钠

将在加速条件(40℃，相对湿度75％)下保存时的根据润滑剂分量的片剂中达格列净总有关物质的评价结果表示在下面的表13中。

[表13]

在加速条件下根据硬脂富马酸钠

将在苛刻条件(60℃)下保存时根据润滑剂分量的片剂中西他列汀总有关物质的评价结果表示在下面的表14中。

[表14]在苛刻条件下根据硬脂富马酸钠

将在苛刻条件(60℃)下保存时根据润滑剂分量的片剂中达格列净总有关物质的评价结果表示在下面的表15中。

[表15]

在苛刻条件下根据硬脂富马酸钠

针对根据所述表11制备的样品进行了溶出率评价，将其结果表示在图4和图5中。

图4为示出实施例5至8以及比较例6和8中的西他列汀溶出试验结果的图表。

图5为示出实施例5至8以及比较例6和8的达格列净溶出试验结果的图表。

同时，对实施例5至8和比较例6和8的原料药的含量进行了评价。将其结果表示在下面的表16和17中。

[表16]

西他列汀含量结果

[表17]

达格列净含量结果

根据所述试验例4的试验结果，在硬脂富马酸钠的含量达不到片剂总重量的3％的情况下(比较例5和7)，因为润滑剂分量不足，在压片时发生了阻碍。并且，已确认，在进行压片工艺时为颗粒排出所需时间的延迟导致生产性的降低。相反，当硬脂富马酸钠含量等于或高于片剂总重量的3％时(实施例5至8和比较例6、比较例8)，在没有压片阻碍的情况下进行压片。根据图3，与富马酸硬脂酸钠的含量低于3重量％的比较例5相比，在富马酸硬脂酸钠占片剂总重量中至少3％的实施例5中，能够在没有压片障碍的情况下制备平滑形状的片剂，并且，混合粉末排出时间也显著地短。

根据所述试验例5中的试验结果，比较例5至8和实施例5至8在加速和苛刻条件下确保了满足标准的有关物质稳定性，然而，对润滑剂比例相对高的比较例6和比较例8而言，在苛刻条件下，西他列汀和达格列净的两种成分均显示增加到接近有关物质标准的数值的倾向。

根据所述试验例6的试验结果确认，在硬脂富马酸钠以超过片剂总重量8％的分量存在时，发生原料药溶出率的降低。具体地，相比于实施例6和实施例8中的溶出情况，在比较例6和比较例8中出现了溶出率降低(参见图4和图5)。另外，根据试验例6的含量评价结果确认，在各片剂中为发生原料药含量的降低(参见表16和表17)。综上，确定颗粒的过度润滑导致了溶出率降低。

实施例9和实施例10中每颗含量如表18所示，按照下面的顺序进行了制备。

[表18]

(1)对各成分以1000T分量进行称量。(2)使除28.0mg的硬脂富马酸钠(PRUV)之外的所有成分通过30目筛网进行过筛。(3)使用箱式搅拌机对已通过筛网的粉末以17rpm进行混合30分钟。(4)使用箱式搅拌机对硬脂富马酸钠(PRUV)和在所述步骤(3)制得的产物以17rpm进行混合5分钟。(5)使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seike Co.,Ltd，日本)和宽度12.8mm、长度7.0mm的长方形打孔器，进行压片以制备片剂硬度为12kp至14kp的片剂。

(1)对各组分以1000T分量进行称量。(2)使除8.0mg的硬脂富马酸钠(PRUV)之外的所有组分通过30目筛网来进行过筛。(3)使用箱式搅拌机对已通过筛网的粉末以17rpm进行混合30分钟。(4)使用碾压机以碾压rpm3.0/旋紧rpm35.0，在2.5Mpa的液压下形成了压榨片。(5)通过使用振荡器将在所述步骤(4)中制备的片以20目的筛网进行过筛。(6)使用箱式搅拌机对残留的8.0mg的硬脂富马酸钠(PRUV)和在所述步骤(5)中制得的产物以17rpm进行混合5分钟。(7)使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)和宽度为12.8mm、长度为7.0mm的长方形打孔器，进行压片以制备片剂硬度为12kp至14kp的片剂。

然后，为了性状比较，通过使用PVA基材膜的，产品名为Opadry的包覆设备在40℃的产品温度下对相当于片剂总质量的约3％的量进行包覆工艺(实施例13)。

实施例11和实施例12中每颗片剂中的含量如下面表19所示，按照下面的顺序进行了制备。

[表19]

(1)对各组分以1000T分量进行称量。(2)使128.5mg的西他列汀磷酸盐水合物、60.8mg的微晶纤维素、102.0mg的D-甘露醇、4.0mg的交联羧甲基纤维素钠，以及20.0mg的硬脂富马酸钠通过30目的筛网进行过筛。(3)使用箱式搅拌机对已通过筛网的粉末以17rpm进行混合30分钟。(4)使用碾压机以碾压rpm3.0/旋紧rpm35.0，在2.5Mpa的液压下形成了压榨小薄片。(5)通过使用振荡器，用20目筛网对在所述步骤(4)制得的小薄片进行过筛。(6)使用箱式搅拌机对剩余的15.6mg的达格列净L-脯氨酸、56.8mg的微晶纤维素、4.3mg的交联羧甲基纤维素钠、8.0mg的硬脂富马酸钠、以及在所述步骤(5)中制得的产物以17rpm进行混合5分钟。(7)使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)和宽度为12.8mm、长度为7.0mm的长方形打孔器，进行压片以制备片剂硬度为12kp至14kp的片剂。

(1)对各组分以1000T分量进行称量。(2)使15.6mg的达格列净L-脯氨酸、60.8mg的微晶纤维素、102.0mg的D-甘露醇、4.0mg的交联羧甲基纤维素钠、以及20.0mg的硬脂富马酸钠通过30目的筛网进行过筛。(3)使用箱式搅拌机对已通过筛网的粉末以17rpm进行混合30分钟。(4)使用碾压机以碾压rpm3.0/旋紧rpm35.0，在2.5Mpa的液压下形成了压榨小薄片。(5)通过使用振荡器，用20目筛网对在所述步骤(4)制得的小薄片进行过筛。(6)使用箱式搅拌机对在(2)中除外的128.5mg的西他列汀磷酸盐水合物、56.8mg的微晶纤维素、4.3mg的交联羧甲基纤维素钠、8.0mg的硬脂富马酸钠、以及在所述步骤(5)中制得的产物以17rpm进行混合5分钟。(7)使用AutoTab-200TR(Ichihachi Seiki Co.,Ltd，日本)和宽度为12.8mm、长度为7.0mm的长方形打孔器，以片剂硬度12kp至14kp进行压片。

图6为示出制备实施例9至12中的复合片剂的工艺的流程图。图6中所表示的数字是指表18(实施例9和10)和表19(实施例11和12)中所表示的组分的数字。通过直接压片制备了实施例9中的片剂，并且，通过碾压工艺(roller compaction)制备了实施例10至12中的复合制剂。

样品制备

从在实施例9至12中制备的片剂中取20颗片剂并对其进行研磨，且取等于10颗片剂的量投入于500mL量瓶后将300mL投入其中，插入磁条搅拌60分钟来完全溶解后，除去磁条并将稀释液充到标线。取4mL的该溶液并将其投入50mL量瓶，将稀释液充到标线，并使用0.45μm的过滤膜用作试验溶液。在下面的条件下进行试验。

流动相

pH2.0缓冲液：乙腈(ACN)＝15：5(v/v)

稀释液

与流动相相同

HPLC条件

色谱柱：15cm×4.6mm，5μm CN色谱柱或与其相同的色谱柱

泵：1.0mL/min

注入体积：20μL

UV ramp：205nm

分析时间：30分钟

对在实施例9至12中制备的片剂进行的制剂均匀性试验结果记载于以下表中。在根据韩国药典第11次修改版一般试验法制剂均匀性试验中含量均匀性试验的判定方法进行判定时，15％或更小(n＝10)的判定值判定为合适。

[表20]

[表21]

由表20和表21可见，对于通过所述实施例9的直接压片制备的片剂而言，所述片剂的含量均匀性超出标准或接近标准。这起因于西他列汀和达格列净的低密度特性(小粒度、大体积)。并且，根据实施例9的制备方法，归因于颗粒本身的流动性显著降低，在压片时、压片圆板充电时不均匀，并且在混合和输送中在混合粉之间发生层分离。

与此相比，对于混合西他列汀和达格列净并通过压榨工艺制得实施例10中片剂而言，发现具有优异的含量均匀性。在强的压力下将均匀混合的粉末形成为块后再将其粉碎成一定的尺寸，从而可以改善原料药和赋形剂之间的分离和微分例子和粗大粒子之间的层分离等有分歧的物理性质并改善产品质量。

另一方面，在对包含达格列净和赋形剂的混合部单独进行压榨(compacting)的实施例12中，达格列净消失可能较少，与达格列净相比，西他列汀具有更大的粒子和更多的量，因此，西他列汀的含量均匀性显得优于达格列净的含量均匀性。并且，由于经压榨(compacting)的达格列净混合部被粒化，质量偏差似乎显示出良好的结果。然而，应由润滑剂进行润滑的制剂总表面积的增加，最终制备的片剂表现出较差的表面润滑。

并且，在对包含西他列汀和赋形剂的混合部进行单独压榨(compacting)的实施例11中，西他列汀和达格列净两者的含量均匀性略优于对包含达格列净和赋形剂的混合部进行单独压榨的实施例12。这可能起因于达格列净比西他列汀在片剂中占更小的比例，且在没有进行颗粒化过程的情况下仅进行了单纯混合。

通过使用在实施例11和实施例12中制得的颗粒测量容积密度(bulk density)和堆积密度(tapped density)并将其结果表示在表22中，并且，测量粒度分布(Meshprofile)并将其结果表示在图7中。

[表22]

如在表22中，基于对实施例11和实施例12测量的容积密度(bulk density)和堆积密度(tapped density)值测量豪斯纳比(hausner ratio)(容积密度/堆积密度)。结果可见，实施例12比实施例11具有更小的豪斯纳比，因此显示良好的流动性，且可以改善压片性。并且，如图7所示，实施例12中的样品具有比实施例11中的样本更均匀的粒度分布。可以确认，与实施例11相比，在实施例12中增加了30至60目尺寸的颗粒产物，因此，显示增加的粒度和较小的粒径偏差。

根据与实施例10相同的含量和顺序制备了实施例13的复合制剂。然后，为了性状比较，通过使用PVA基材膜的，产品名为Opadry的包覆设备在40℃的温度下对相当于片剂总质量的约3％的量进行包覆工艺。

对在实施例13中制备的片剂、JANUVIA片剂，以及FORXIGA片剂的宽度、长度、厚度以及质量进行测量。图8为拍摄(a)100mg的JANUVIA(100mg的西格列汀)、(b)10mg的FORXIGA(12.3mg的达格列净丙二醇水合物)，以及(c)在实施例13中制备的片剂。

[表23]

如表23和图8所示，实施例13中的片剂同时包含100mg的西他列汀和10mg的达格列净，但其尺寸增加的程度在肉眼或数值上并不大于两个片剂。并且，对实施例13的片剂而言，其宽度相对于JANUVIA的圆形片剂增加了约30％，但其长度减少了约30％，结果具有类似的面积。并且，实施例13为长方形片剂，其设计成在越过咽喉截面时以三种片剂中最小的截面积越过食道。由此可见，与同时服用JANUVIA片剂或FORXIGA片剂这两种片剂相比，在实施例13中显著改善了药剂的尺寸、重量、在吞咽时的截面积。

本领域普通技术人员应当理解本发明可以在脱离其思想或本质特性的情况下体现为其他特定形态。所描述的实施例在所有方面仅是示例性的，并非具有限制性。因此，本发明的范围由所附的权利要求提示，而不是上面的描述。与权利要求书等同的意义和范围内的所有变更应包括在本发明的范围内。