一种吲哚布芬药物组合物

本申请为分案申请，母案申请号为202011622109.0，申请日为2020年12月30日，进母案发明名称为“一种吲哚布芬药物组合物”。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲哚布芬药物组合物及其制备方法。

背景技术

吲哚布芬是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，为一种血小板聚集的抑制剂，是目前唯一可逆、选择性多靶点抗血栓药，通过对血栓形成过程中多个环节、多个靶点的全面抑制，有效阻断血栓形成，从而达到速效、高效。安全防治动脉硬化引起的缺血性心血管病变、脑血管病变、静脉血栓形成，以及预防血液透析时血栓形成。本品主要是通过以下机制发挥抗血小板聚集作用：

(1)可逆性抑制血小板环氧化酶，使血栓素A2(血小板聚集的强效激活剂)生成减少；

(2)抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集；

(3)降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。

现有技术中关于吲哚布芬相关制剂公开的文献和专利较少，CN107281149B公开了吲哚布芬药物组合物及其质控方法，一方面该吲哚布芬药物组合物含有粘合剂，且采用常规的制粒工艺，而粘合剂的加入量过少难以制备成粒，粘合剂的加入量过多容易造成颗粒硬而易成团块，影响制剂溶出。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本方面提供了一种新的吲哚布芬片剂药物组合物，解决了制粒效果不好，流动性差的问题。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种吲哚布芬药物组合物，其特征在于：包含

a)吲哚布芬；和

b)十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁。

作为本发明的优选技术方案，所述的b)优选为十二烷基硫酸钠，所述的十二烷基硫酸钠进一步优选为以水溶液的形式加入。

作为本发明的优选技术方案，以吲哚布芬200重量份来计，所述的十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁的加入量为0.1～15重量份。

作为本发明的优选技术方案，所述的吲哚布芬的粒径不超过100目，优选为不超过120目。

作为本发明的优选技术方案，还包括药学上可药用的赋形剂，如糖类稀释剂、纤维素类稀释剂、崩解剂、润滑剂。

作为本发明的优选技术方案，所述的糖类稀释剂选自甘露醇、蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、山梨醇、其水合物、及其组合，优选为一水乳糖；进一步，所述的糖类稀释剂的加入量为50～250重量份。

作为本发明的优选技术方案，所述的纤维素类稀释剂选自乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素或及其组合，优选为微晶纤维素；进一步，以吲哚布芬200重量份来计，所述的纤维素类稀释剂的加入量为20～100重量份。

作为本发明的优选技术方案，所述崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟基乙酸钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或及其组合，优选为羧甲基淀粉钠；进一步，以吲哚布芬200重量份来计，所述的崩解剂的加入量为10～50重量份。

作为本发明的优选技术方案，所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、及其组合，优选为硬脂酸镁；进一步，以吲哚布芬200重量份来计，所述的润滑剂的加入量为2～10重量份。

作为本发明的优选技术方案，由以下重量百分比的组分组成：吲哚布芬：200重量份，十二烷基硫酸钠0～15重量份，糖类稀释剂50～250重量份、纤维素类稀释剂20～100重量份、崩解剂10～50重量份、润滑剂2～10重量份；优选为吲哚布芬200重量份、一水乳糖210.4重量份、微晶纤维素78.78重量份、羧甲基淀粉钠26.3重量份、十二烷基硫酸钠0.1～15重量份、硬脂酸镁5.26重量份。

作为本发明的优选技术方案，由以下重量百分比的组分组成：吲哚布芬：200重量份，十二烷基硫酸镁0～15重量份，糖类稀释剂50～250重量份、纤维素类稀释剂20～100重量份、崩解剂10～50重量份、润滑剂2～10重量份；优选为吲哚布芬200重量份、一水乳糖210.4重量份、微晶纤维素78.78重量份、羧甲基淀粉钠26.3重量份、十二烷基硫酸镁0.1～15重量份、硬脂酸镁5.26重量份。

本发明提供的吲哚布芬药物组合物在制剂时需要先经过制粒步骤，制粒的方法可以选自湿法制粒和干法制粒，优选的方法为湿法制粒，湿法制粒包含了流化床制粒法和高速剪切制粒法。

本发明所述的吲哚布芬药物组合物在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：动脉硬化性缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变和周围动脉病变、血脂代谢障碍、静脉血栓形成和糖尿病、体外循环手术时预防血栓形成。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

(1)本发明所述的配方避免使用现有技术中公开的粘合剂，且加入了十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁，提高了粉体的堆密度和振实密度，有利于提高流动性。

(2)本发明将吲哚布芬的粒径控制在100目以下，提升了产品的溶出度，达到95.8％。

具体实施方式

以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的额相同含义。

本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或他们的组合。

本发明所述药物辅料或试剂均可来自商业途径。

取片剂供试品，照中国药典2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”节之第二法(桨法)规范进行溶出度检测。

实施例1

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸镁5.26g

硬脂酸镁5.26g

1)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

2)制粒：分别加水制软材，水的用量分别为10％、24％、40％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

3)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

4)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

5)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

6)压片：按理论片重压片，加水量为24％的溶出数据结果如表1所示，表1加水量为24％的溶出数据

由于十二烷基硫酸镁水溶性较差，所以在制备过程需要严格控制加水量，若加水量为40％会导致物料成粒多，但溶出会变慢，若加水量过少为10％时会导致物料流动性差，加水量在24％时，制粒效果好，溶出度高。

实施例2

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠5.26g

硬脂酸镁5.26g

1)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

2)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

3)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

4)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

5)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

6)压片：按理论片重压片，溶出数据结果如表2所示，粉体参数如表3所示。

实施例3

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠10g

硬脂酸镁5.26g

1)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

2)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

3)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

4)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

5)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

6)压片：按理论片重压片，溶出数据结果如表2所示，粉体参数如表3所示。

实施例4

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠15g

硬脂酸镁5.26g

1)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

2)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

3)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

4)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

5)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

6)压片：按理论片重压片，溶出数据结果如表2所示，粉体参数如表3所示。

实施例5

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠0g

硬脂酸镁5.26g

1)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

2)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

3)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

4)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

5)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

6)压片：按理论片重压片，溶出数据结果如表2所示，粉体特性参数如表3所示；

表2实施例2～5的溶出数据

表3实施例2～5的粉体特性参数

实施例2～5对应的数据表明：在不加十二烷基硫酸钠的条件下，堆密度和振实密度较低，可压性较差，硬度较低，出现裂片的情况，而随着十二烷基硫酸钠用量的增加，粉体堆密度及振实密度均有所升高，流动性更好。。

实施例6

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠5.26g

硬脂酸镁5.26g

1)原料预处理：称取原料适量，过80-120目筛分，取80-120目之间原料备用；

2)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

3)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

4)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

5)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

6)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

7)压片：按理论片重压片，溶出度数据如表4所示：

表4实施例6产品的溶出度

实施例7

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠5.26g

硬脂酸镁5.26g

1)原料预处理：称取原料适量，过100目筛分，取100目以下原料备用；

2)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

3)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

4)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

5)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

6)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

7)压片：按理论片重压片，溶出度数据如表5所示：

表5

实施例8

吲哚布芬200g

一水乳糖210.4g

微晶纤维素78.78g

羧甲基淀粉钠26.3g

十二烷基硫酸钠5.26g

硬脂酸镁5.26g

1)原料预处理：称取原料适量，过80-120目筛分，取120目以下原料备用；

2)预混：称取处方量原辅料置湿法制粒内混合3min，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；

3)制粒：加水制软材，水的用量为24％，湿法制粒机搅拌转速5r/s、剪切转速20r/s；软材过1.5mm筛网整粒；

4)干燥；将湿颗粒置烘箱内干燥(60℃)；

5)整粒：干颗粒过1.5mm筛网整粒；

6)总混：加入处方量的硬脂酸镁进行总混；

7)压片：按理论片重压片，溶出度数据如表5所示：

表6实施例8产品的溶出度

通过表4～6的数据表明：以120目以下原料制备的总混粉流动性远好于80-120目和100目以下，三批样品的溶出曲线相差很大，80～120目原料制备的产品溶出在81.36％，100目以下的原料制备的产品溶出为89.7％，而120目以下的原料制备的产品溶出可达到95.82％。

实施例9

将实施例1～8经在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(总照度不低于3.6×106Lux.hr)条件下，进行稳定性测试，实施例1～8的有关物质单杂和总杂均无明显变化，以实施例1和实施例2为例，得到的数据如下表7所示：

表7实施例1～2的杂质含量的变化

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