一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法

技术领域

本发明涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法。

背景技术

4-溴-6-氯烟酸是一种重要的医药、农药中间体。原有合成的方法是以4-溴-2-氯-3-(三甲基硅烷基)-吡啶为原料，用二氧化碳在深冷条件下上羧基，然后，脱三甲基硅烷得到4-溴-6-氯烟酸(WO2014074675A1)。此方法缺点是：原料来源不易得到，价格高；且须无水无氧和超低温等比较苛刻条件；由于原料价格高，两步总收率也不高仅为60％，操作条件苛刻等因素该路线并不实用，很难实现规模化生产。其合成路线如下所示：

上述工艺存在起始原料价格昂贵，工艺过程操作复杂等原因，而导致工业化成本高，不适合规模化生产的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和、安全，生产成本较低且总收率高的4-溴-6-氯烟酸的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于稀酸中，然后加入催化剂和溴化物，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化上溴，得到2-氯-4-溴-5-甲基吡啶；

(2)将2-氯-4-溴-5-甲基吡啶和氧化试剂反应得到4-溴-6-氯烟酸。

进一步，步骤(1)具体为：将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于稀酸中，搅拌溶清后，降温到T1-30-100℃，加入催化剂和溴化物，搅拌半小时，降温到T2-30-40℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T2，滴完后，保持温度在T2下再反应一小时；反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水再清洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗两次合并有机相，浓缩至干，得到淡黄色油状物2-氯-4-溴-5-甲基吡啶。

进一步，所述的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸或稀磷酸；所述的催化剂为硫酸铜，所述的溴化物为溴化钠或溴化钾。

进一步，所述的2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与所述的亚硝酸钠的物质的量比为1：(1-3)：(2-5)：(2-5)。

进一步，所述的2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与所述的亚硝酸钠的物质的量比为1：2：2.5：3。

进一步，所述的T1的温度为20℃；T2的温度为-5℃-0℃。

进一步，步骤(2)具体为：将2-氯-4-溴-5-甲基吡啶加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度10-180℃下加入或通入氧化剂后，控制温度为20-100℃直至反应完全，得到4-溴-6-氯烟酸，其中所述的2-氯-4-溴-5-甲基吡啶与所述的氧化剂的物质的量比为1：(1-6)。

进一步，所述的氧化剂为氧气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸。

进一步，所述的溶剂根据不同的氧化剂选用不同的溶剂：所述的氧化剂为高锰酸钾，选用水为溶剂；所述的氧化剂为氧气，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；所述的氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾，选用硫酸为其溶剂。

当氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾时，选用硫酸为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将得到的反应液缓慢倒入到冰块中，搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(重铬酸钠或重铬酸钾氧化法)；

当氧化剂为高锰酸钾时，选用水为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将反应液冷却至30℃，过滤，滤饼用冷水洗淋，得到滤液和淋洗液，用6N的盐酸调pH至3，形成沉淀，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(高锰酸钾氧化法)；

当氧化剂为氧气时，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；上述步骤(2)反应完全后，过滤，将得到的反应混合液减压蒸去溶剂，残余物加入冷水，搅拌，用10wt％的盐酸调pH值至3，析出大量白色固体，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(空气/氧气氧化法)。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法，以价格低廉的2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(它是合成奥美拉唑的关键中间体(见申请公开号CN103193704A)，已规模化生产，其来源广泛成本低)为原料，经过重氮上溴和甲基氧化两步反应得到目标产物。本合成路线原料来源广泛且价格低廉、工艺简单、反应条件温和，总收率高达82％，适合规模化大生产，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为本发明制备的4-溴-6-氯烟酸的核磁共振图谱。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

具体实施例

一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：

1、将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于稀酸中，然后加入催化剂和溴化物，滴加亚硝烟钠水溶液进行重氮化上溴，得到2-氯-4-溴-5-甲基吡啶；

2、将2-氯-4-溴-5-甲基吡啶和氧化试剂反应得到4-溴-6-氯烟酸，其合成路线如下：

上述步骤(1)具体为：将2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶溶于稀酸中，搅拌溶清后，降温到T1-30-100℃，加入催化剂和溴化物，搅拌半小时，降温到T2-30-40℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T2，滴完后，保持温度在T2下再反应一小时；反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水再清洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗两次合并有机相，浓缩至干，得到淡黄色油状物2-氯-4-溴-5-甲基吡啶。其中稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸或稀磷酸；催化剂为硫酸铜，溴化物为溴化钠或溴化钾；2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶、；催化剂、；溴化物与；亚硝酸钠的物质的量比为1：(1-3)：(2-5)：(2-5)。

上述步骤(2)具体为：将2-氯-4-溴-5-甲基吡啶加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度10-180℃下加入或通入氧化剂后，控制温度为20-100℃直至反应完全，得到4-溴-6-氯烟酸，其中2-氯-4-溴-5-甲基吡啶与氧化剂的物质的量比为1：(1-3)。氧化剂为氧气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸。

当氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾时，选用硫酸为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将得到的反应液缓慢倒入到冰块中，搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(重铬酸钠或重铬酸钾氧化法)；

当氧化剂为高锰酸钾时，选用水为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将反应液冷却至30℃，过滤，滤饼用冷水洗淋，得到滤液和淋洗液，用6N的盐酸调pH至3，形成沉淀，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(高锰酸钾氧化法)；

当氧化剂为氧气时，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；上述步骤(2)反应完全后，过滤，将得到的反应混合液减压蒸去溶剂，残余物加入冷水，搅拌，用10wt％的盐酸调pH值至3，析出大量白色固体，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸(空气/氧气氧化法)。

实施例1

1、2-氯-4-溴-5-甲基吡啶的合成

准备10L三口瓶，机械搅拌，温度计，滴液漏斗。先配好硫酸水溶液(548.8g，5.6mol，水4L)，再将其加入到10L反应瓶中，开启搅拌，冰盐浴，加入原料2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶(290g，2.0mol)搅拌溶清，然后在T1<20℃时加入五水硫酸铜(1004g,4mol)，溴化钠(515g，5mol)，搅拌半小时，在T2<0℃，滴加亚硝酸钠水溶液(441.6g，6.4mol，水1L)，控制T2<0℃，体系放热明显，缓慢滴加，约两小时滴完；滴完，保温反应一小时。取样TLC(EA:PE＝1：1)，反应完全后，将反应液用甲基叔丁基醚萃取三次(1.5L×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次(1L×1)，饱和食盐水洗一次(1L×1)，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗两次(500ml×2)，合并有机相，浓缩至干，得到380g淡黄色油状物，y＝92％，纯度为97％。

实施例2-6与实施例1的区别在于，2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶，硫酸铜，溴化钠，亚硝酸钠的物质的量不改变，仅改变反应温度，制备的2-氯-4-溴-5-甲基吡啶的具体反应条件，收率及纯度如下表1所示。

表1反应温度对产物(2-氯-4-溴-5-甲基吡啶)收率及产物纯度的影响

由上述表1可知，实施例3-6与实施例1不同之处在于，在其它条件都不变，反应温度增加，收率和纯度都在下降，温度的增加会产生越来越多的2-氯-4-羟基-5-甲基吡啶、2,4-二溴-5-甲基吡啶和2-溴-4-氯-5-甲基吡啶等副产物，所以温度越高产物收率和纯度会下降得更快。

虽然实施2与实施例1的收率和纯度相差不多，但从经济效益考虑，选择施例1的反应温度较为经济，它为较佳的反应温度。因此，T1的温度最佳为20℃；T2的温度最佳为-5℃-0℃。

表2反应物的摩尔比例不同对产物(2-氯-4-溴-5-甲基吡啶)收率及产物纯度的影响

由上述表2可知，实施例7-15与实施例1不同之处在于，硫酸铜和溴化钠的当量比不同，当硫酸铜和溴化钠的反应当量由1eq增加至3eq，收率由40％上升至90％以上，纯度也由55.7％上升至95.4％以上；当硫酸铜反应当量增加至5eq，对收率和纯度影响不大，即适量的催化剂(硫酸铜)参与反应有助于反应正向进行；适量的催化剂参与下，溴化钠的反应当量由1eq增加至5eq，收率由40％上升至94％，即适当过量的溴化试剂是有助于反应正向进行，但当反应当量超过2.5eq后，再增大溴化钠的量时，产物纯度是在不断下降，可见过量的溴化试剂在有助于反应正向进行同时，副产物增长也明显；2.5eq是收率和纯度最佳的一个平衡点。

2、4-溴-6-氯烟酸的合成

重铬酸钠氧化

准备5L三口瓶，机械搅拌，温度计，冰水浴，先向反应瓶中加入2L浓硫酸，开启搅拌，冰水浴，T<5℃以下，加入上步得到的中间体2-氯-4-溴-5-甲基吡啶(206.5g，1mol)，放热至10℃，体系呈淡黄色澄清液；分批加入重铬酸钠(447g，1.5mol)，控制T<40℃，约3小时加完，加毕，搅拌一小时；取样TLC(EA:PE＝1：3，UV)，产物极性变大很多，取样后，样品加入到冰水中淬灭再检测。反应完毕，将反应液缓慢倒入到8kg冰块中，搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸210g，y＝89％。，其核磁共振图谱如图1所示。

实施例16

同上述实施例1，其区别在于4-溴-6-氯烟酸的合成采用高锰酸钾氧化，具体步骤如下：准备5L三口瓶，机械搅拌，温度计，油浴锅，先向反应瓶中加入3L冷水，开启搅拌，加入上步得到的中间体2-氯-4-溴-5-甲基吡啶(150g，0.73mol)，升温至80℃，温度稳定后，分批加入高锰酸钾(500g，3.2mol)，控制温度不高95℃，约3小时加完，加毕，95℃保温过夜反应；次日，冰水浴冷却至30℃后过滤，取滤液，滤饼二氧化锰用500mL冷水洗淋，将得到的滤液和淋洗液混合后用6N的盐酸调pH至3，形成沉淀，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸70g，y＝40.6％。

实施例17

同上述实施例1，其区别在于4-溴-6-氯烟酸的合成采用氧气氧化，具体步骤如下：2L压力釜中加入1.2L甲醇和上步得到的中间体2-氯-4-溴-5-甲基吡啶(150g，0.73mol)，乙酸钴0.02g，乙酰丙酮钴0.02g，碳酸铯15g，氮气置换2次釜内的空气，搅拌，通入氧气反应，压力0.5MPa，温度80℃下，保温反应20小时。反应完毕，过滤，得到的反应混合液减压蒸去溶剂，残余物加入800mL水，搅拌，用10wt％的盐酸调pH值至3，析出大量白色固体，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4-溴-6-氯烟酸138g，y＝80％。

上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，做出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。