使用透皮递送系统的组合疗法治疗

相关申请交叉引用

本申请要求于2021年6月28日提交的美国临时申请第63/215,863号的优先权，所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文。

背景技术

透皮药物递送系统可以是用于施用当通过如口服或肠胃外等其它途径施用时可能具有缺点的活性药物药剂的有效方式。然而，在很长一段时间(例如，几天或更长时间)内递送许多药物是困难的。由于皮肤渗透性较差，碱性(basic)(即，碱性(alkaline))药物的透皮递送可能尤其困难。此外，一些活性剂在用于典型透皮制剂的粘合剂和/或其它组分中具有较差或低的溶解度。此外，需要稳定长期施用活性剂(例如，1-10天或更长时间)，所述稳定长期施用在施用时间段期间提供药剂的稳定且有效的释放并且具有针对长期施用的合适粘附力。

用于透皮递送的活性剂通常以其中性形式提供，因为中性形式通常比对应的盐形式更具皮肤渗透性。在传统的透皮制剂中，将中性形式的活性剂溶解于粘合剂基质中，并且活性剂扩散通过所述粘合剂基质并且进入皮肤中。因此，透皮贴片通常含有药剂在粘合剂基质中的溶解度允许的尽可能多的溶解于粘合剂基质中的活性剂，通常用增溶剂增强活性剂的溶解度。可替代地，活性剂的中性固体颗粒有时分散在粘合剂基质中，只要颗粒的溶解速率使得提供恒定的溶解活性剂供应即可。

然而，对于许多种活性剂来说，中性形式更难溶解和/或配制成用于向受试者施用的组合物、系统或药剂。当药物在粘合剂基质中具有低溶解度时，如非电离中性形式一样，难以将足够量的溶解形式的药物掺入到粘合剂中以便以治疗水平递送多天。另一种复杂的情况是溶解的活性剂可能会在制备药剂，例如，溶解、涂覆和干燥的过程期间在粘合剂基质内结晶。此外，许多活性剂在中性形式下比在盐形式下更不稳定。透皮贴片的其它挑战可以包含背衬层的分层。因此，需要可以在延长的时间段内一致且有效地递送治疗量的活性剂的具有粘合剂基质作为组分层的组合物、系统和药剂。还需要背衬层与贴片的其余部分之间的粘附力改善以减少背衬层的分层的透皮贴片。

上述相关技术的实例和与其相关的限制旨在是说明性的而非排他性的。在阅读说明书并研究附图后，相关技术的其它限制对本领域的技术人员而言将是显而易见的。

发明内容

在一个实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层是用高能表面处理进行处理的，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐(donepezil)HCl，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在另一个实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述顶表面的表面能为至少40达因；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在另一个实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述分离层的所述顶表面是用高能表面处理进行处理的；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括治疗剂，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在另一个实施例中，本发明提供了一种药物基质层，其包括：聚乙烯吡咯烷酮；多奈哌齐HCl；以及碳酸氢钠；其中相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

形成包括聚乙烯吡咯烷酮、多奈哌齐HCl和碳酸氢钠的第一混合物，其中相对于所述多奈哌齐HCl，所述碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在；

将所述第一混合物涂覆在释放衬垫上；以及

使经涂覆的混合物干燥，由此制备所述药物基质层。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)将药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iii)用高能表面处理对分离层的顶表面进行处理，以形成经处理的分离层，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述经处理的分离层包括顶表面和底表面；以及

(iv)将所述经处理的分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述经处理的分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述经处理的活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述经处理的活性层压物的所述顶表面接触，由此形成本发明的透皮递送系统。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)将药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iii)将分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层包括顶表面和底表面，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(iv)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(v)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触，由此形成本发明的透皮递送系统。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)制备药物基质层，所述制备包括：

形成包括抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯的第一混合物；

形成包括所述第一混合物和聚乙烯吡咯烷酮的第二混合物；

形成包括所述第二混合物和多奈哌齐HCl的第三混合物；

形成包括所述第三混合物和脱水山梨糖醇单月桂酸酯的第四混合物；

形成包括所述第四混合物、碳酸氢钠和甘油的第五混合物，其中相对于所述多奈哌齐HCl，所述碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在；

形成包括所述第五混合物和丙烯酸酯聚合物的第六混合物；

将所述第六混合物涂覆在释放衬垫上；

使经涂覆的混合物干燥；

移除所述释放衬垫，由此制备所述药物基质层；

(iii)将所述药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iv)将分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层包括顶表面和底表面，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触；

(vii)用电晕放电处理对所述分离层的所述顶表面进行处理，以形成经处理的分离层，

其中所述电晕放电处理是使用0.10kW至0.12kW的功率和2.1至2.6瓦/平方英尺/分钟的功率密度进行的，

其中所述经处理的分离层包括顶表面和底表面，使得所述经处理的分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且

其中所述接触粘合剂层的所述底表面与第一工艺衬垫接触；

(viii)移除所述第一工艺衬垫，以暴露所述接触粘合剂层的所述底表面；以及

(ix)将释放衬垫层压到所述接触粘合剂层的所述底表面上，由此形成所述透皮递送系统。

在另一个实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，所述碳酸氢钠颗粒的D90粒径为1μm至500μm，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在另一个实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量为2％-4％(w/w)，其中所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，

其中所述透皮递送系统是通过包括以下的方法制备的：

(i)将多奈哌齐HCl和碳酸氢钠混合，其中所述碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至200μm的颗粒，以形成所述药物基质层；

(ii)将所述膜层层压到所述接触粘合剂层的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(iii)将所述药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iv)将所述分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；以及

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触，由此形成所述透皮递送系统。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于透皮施用多奈哌齐游离碱的方法，所述方法包括：(i)从本发明的透皮递送系统移除释放衬垫；以及(ii)将所述透皮递送系统粘附到受试者的皮肤上，持续至多约10天的时间段，以将所述多奈哌齐游离碱递送至所述受试者。

在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括将本发明的透皮递送系统施加到受试者的皮肤，以将多奈哌齐游离碱递送至受试者，由此治疗阿尔茨海默氏病。

在另一个实施例中，本发明提供了一种用于透皮递送多奈哌齐游离碱的方法，所述方法包括：将本发明的透皮递送系统固定或指示将其固定到受试者的皮肤，以将活性剂的碱形式从所述系统递送至所述皮肤，其中(i)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述系统达到稳态通量的时间快至少约20％；(ii)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述系统实现其稳态平衡通量快至少20％；和/或(iii)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述活性剂从所述系统扩散至所述皮肤快至少20％。

附图说明

图1A、图1B和图1C示出了本发明的透皮递送系统的示意图。

图2示出了在混合完成后并且在涂覆/层压之前立即测量的药物基质混合物中的多奈哌齐游离碱浓度对成品贴片的碳酸氢钠D90粒径分布。

图3示出了在混合完成后以及在涂覆/层压期间直到完成涂覆/层压为止的药物基质制备混合物中的多奈哌齐游离碱含量对时间。

图4示出了在室温下储存6个月时间段的经涂覆的层压中间体的多奈哌齐游离碱含量稳定性。

图5示出了在25℃和60％相对湿度(RH)下，在时间0、3个月(3M)和6个月(6M)时对分离层的顶表面进行电晕放电处理或不进行电晕放电的贴片中，多奈哌齐游离碱含量一致。

图6示出了用实例2的多奈哌齐透皮递送系统(圆圈)治疗1周或在第1天和第7天口服施用5mg多奈哌齐(三角形)的人类受试者的多奈哌齐的平均血浆浓度(以ng/mL为单位)随时间(以天为单位)的变化的图。

具体实施方式

I.概述

本公开描述了透皮递送系统，其用于将多奈哌齐游离碱递送至患有中枢神经系统病症，包含痴呆和阿尔茨海默氏病等的患者。本公开的透皮递送系统的特征在于以下中的一个或多个：(1)分离层，所述分离层具有至少一个表面，所述至少一个表面的表面能为至少40达因，所述表面能是用高能表面处理(如电晕放电)对分离层的表面进行处理所产生的；(2)含碳酸氢钠颗粒的药物基质层，其中所述碳酸氢钠颗粒的D90粒径为0.1μm至1000μm；以及(3)接触粘合剂层中的接触粘合剂层的总重量的至少0.1％(w/w)的多奈哌齐游离碱。

II.定义

现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，此类方面可以被实施为许多不同的形式并且不应被解释为限于在此提出的这些实施例；相反，提供这些实施例是为了使得本公开彻底和完整，并且将向本领域技术人员充分地传达其范围。

在提供一系列值的情况下，旨在所述范围的上限与下限之间的每个中间值以及所述规定的范围中的任何其它规定的或中间值涵盖在本公开内。例如，如果规定的范围为1μm至8μm，则还应明确公开2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。

除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个/种(a)”和“所述(the)”包含复数指代物。因此，例如，提及“聚合物”包含单一聚合物以及相同或不同的聚合物中的两种或更多种，提及“赋形剂”包含单一赋形剂以及相同或不同的赋形剂中的两种或更多种等等。

紧接在数值之前的“约”字表示所述值的正或负10％的范围，例如，“约50”意指45至55，“约25,000”意指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另外指明，或与这种解释不一致。例如，在如“约49、约50、约55”等数字值列表中，“约50”意指延伸至小于先前值与后续值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应理解短语“小于约”值或“大于约”值。

“高能表面处理”是指通过使用高能处理来增加表面的表面能的过程。代表性的高能表面处理包含电晕放电处理，所述电晕放电处理涉及使表面暴露于电晕放电或电晕等离子体以修改表面的性质。暴露于高能表面处理的表面的特征可以在于与高能表面处理之前的表面能量相比更高的表面能，如通过达因测量的。

“接触”是指将两个物体或两个物体的表面靠近，使它们相互物理地接触。

“微孔膜”是指具有多个孔的膜，所述多个孔填充有膜溶剂组合物，用于将活性剂从药物基质层输送至接触粘合剂层以及输送至患者。

“闭塞性材料”是指具有低水分传输率以例如减少或最小化皮肤的水分损失的材料。闭塞剂可以包含如硅酮、蜡、油以及各种聚合物和共聚物等材料。

“表面能”是指在表面上移动物体所需的能量。表面能以达因为单位测量，达因是以1厘米每二次方秒的速度使1克质量加速所需的力(g·cm/s

“碱性盐”是指碱，如碳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、过碳酸钠等。

“D90粒径”是指多个颗粒的粒径分布，其中90％的颗粒的直径为所述D90粒径或更小。

“线速度”是指暴露于高能处理的层暴露于高能处理以及从高能处理中去除的速度。代表性的速度可以是英寸或英尺每分钟。

“层压(laminating)”、“层压(laminate)”或“层压(lamination)”是指通过使用热、压力或粘合剂将两个单独的层组合成一个层来制备材料的过程。

“工艺衬垫”是指在层压两个不同层之前、期间或之后用于保护其中一层的表面的保护层。工艺衬垫然后可以在下一个层压步骤之前从表面移除。

“稳态通量”或“稳态平衡通量”是指来自透皮递送系统的活性剂的流量实现恒定值而不会随时间发生明显变化。

“单位剂型”是指适用于要治疗的受试者的治疗性制剂的物理离散单位。然而，应理解的是，本发明的组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的特定活性剂的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间和所采用的特定活性剂的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物和/或另外的疗法；以及医学领域中众所周知的类似因素。

如本文所描述的，“粘合剂基质”包含一体成型的基质，例如，通过溶剂浇铸或挤出成形的基质以及两个或多个部分成形的基质，然后将其压制或连接在一起。

如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指无毒但足以提供期望的治疗效果的活性剂的量。“有效”的量将根据个体的年龄和一般状况、具体的一种或多种活性剂等而因受试者而异，如本领域技术人员已知的。

术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适于与人类和/或其它哺乳动物的组织接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的利益/风险比相称的化合物、盐、组合物、剂型等。在一些方面，药学上可接受的意指由联邦政府或州政府的监管机构批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于哺乳动物(例如，动物)并且特别用于人类。

如本文所使用的，术语“透皮”或“透皮递送”是指向个体的体表施用活性剂，从而使所述活性剂穿过体表，例如，皮肤，并且进入所述个体的血流中。术语“透皮”旨在包含透粘膜施用，即，向个体的粘膜(例如，舌下、颊、阴道、直肠)表面施用药物，使得药剂穿过粘膜组织并且进入个体的血流中。

术语“局部递送系统”、“透皮递送系统”和“TDS”是指通过皮肤组织递送药物的途径，其在本文中可互换地使用。

如本文中使用的，术语“皮肤”、“组织”或“皮肤组织(cutaneous tissue)”被定义为包含被角质层、或透明层和/或其它粘膜覆盖的组织。此术语进一步包含粘膜组织，包含具有粘膜衬里的体腔(例如，颊、鼻、直肠、阴道等)的内表面。术语“皮肤”应解释为包含“粘膜组织”并且反之亦然。

如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“疗法”、“治疗的”等涵盖针对病理病状的任何医疗干预过程，并且不仅包含疾病的永久治愈，还包含疾病的预防、控制或者甚至为减轻疾病或疾病症状而采取的步骤。例如，参考治疗如阿尔茨海默氏病等病症的方法，此实施例通常包含施用活性剂，相对于未接受所述活性剂的受试者，所述活性剂降低受试者的医疗病状的症状的频率或延迟其发作。这可以包含以改善或稳定受试者的病状(例如，精神设施的消退)的方式逆转、减轻或阻止病状的症状、临床体征和基础病理学。

对其施用治疗剂是治疗疾病或病症的有效治疗方案的“受试者”或“患者”优选地是人类，但可以是任何动物，包含试验或筛选或活动实验中的实验动物。因此，如本领域普通技术人员可以容易地理解的，如本文所提供的方法和系统尤其适合于施用于任何动物，尤其是哺乳动物，并且包含但不限于人类、家养动物(如猫科动物或犬科动物受试者)、农场动物(如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试者)、野生动物(无论是在野外或在动物园中)、研究动物(如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等)、鸟类(如鸡、火鸡、鸣禽等)，例如用于兽医用途。

“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂之前或之后施用本文所公开的透皮递送系统，例如，在施用一种或多种另外的治疗剂的几秒、几分钟或几小时内施用本文所公开的透皮递送系统。例如，可以首先施用单位剂量的本发明的透皮递送系统，随后在几秒或几分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。可替代地，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在几秒或几分钟内施用本发明的透皮递送系统。在一些实施例中，首先施用单位剂量的本发明的透皮递送系统，随后在几个小时(例如，1-12小时)的时间段之后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施例中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，随后在几个小时(例如，1-12小时)的时间段之后施用单位剂量的本发明的透皮递送系统。

“治疗剂”是指可以治疗损伤、病理、病状或症状(例如，疼痛)的药物或药剂。代表性的治疗剂包含但不限于盐酸多奈哌齐、多奈哌齐游离碱、美金刚(memantine)、可用于治疗阿尔茨海默氏病的药剂以及可用于治疗其它病状和疾病的药剂。

“摩尔比”是指第一组分的摩尔数与第二组分的摩尔数的比率，其中摩尔比是通过第一组分的摩尔数除以第二组分的摩尔数来确定的。

III.透皮递送系统

提供了一种用于全身递送不溶于水的药物碱的透皮递送系统。所述透皮系统通常由接触粘合剂层和药物基质层组成，其中所述两个层由膜层分开，所述膜层包含已经用膜溶剂组合物预处理的微孔膜。所述系统可以包含另外的层，如下文所描述。现在描述所述系统中的层的组成。

在一些实施例中，药物基质层包括多奈哌齐化合物或其衍生物作为活性剂。多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，其化学结构为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮：

多奈哌齐的分子量为379.5并且是亲脂性的(Log值为3.08-4.11)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层是用高能表面处理进行处理的，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl，其中所述粘合剂接触层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的至少0.1％(w/w)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

本发明的透皮递送系统可以具有各种配置，如图1A-图1C所示。图1A示出了透皮递送系统10，所述透皮递送系统具有背衬层20、具有顶表面31和底表面32的分离层30、具有顶表面41和底表面42的药物基质层40、具有顶表面51和底表面52的膜层50以及具有顶表面61和底表面62的接触粘合剂层60。

背衬层

透皮递送系统可以包括背衬层，所述背衬层提供用于保持或支撑下面的粘合剂层的结构元件。背衬层可以由本领域已知的任何合适的材料形成。在一些实施例中，背衬层是闭塞性的。在一些实施例中，背衬优选地不可渗透或基本上不可渗透水分。在一个示例性实施例中，背衬层的水蒸气透过率小于约50g/m2-天。在一些实施例中，背衬层是惰性的。在一些实施例中，背衬层优选地防止粘合剂层的组分通过背衬层释放。背衬层可以是柔性的或非柔性的。背衬层优选地是至少部分柔性的，使得背衬层能够至少部分地适形于施加贴片处的皮肤的形状。在一些实施例中，背衬层是柔性的，使得背衬层适形于施加贴片处的皮肤的形状。在一些实施例中，背衬层足够柔性以保持施加部位处的接触与移动，例如皮肤移动。通常，用于背衬层的材料应准许装置遵循皮肤或其它施加部位的轮廓，并且舒适地穿戴在皮肤的区域上，如关节或其它弯曲点处，这些区域通常受到机械应变，而由于皮肤和装置的柔性或弹性的差异，装置与皮肤脱离的可能性很小或没有可能。

在一些实施例中，所述背衬层包括弹性聚合物薄膜、聚合物织物、多向弹性织造织物、多向弹性非织造织物、可拉伸聚合物薄膜、可拉伸织造织物或可拉伸非织造织物。

在一些实施例中，背衬层由以下中的一种或多种形成：薄膜、非织造织物、织造织物、层压物和其组合。在一些实施例中，薄膜是包含一种或多种聚合物的聚合物薄膜。合适的聚合物是本领域已知的并且包含弹性体、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚酰胺。在一些实施例中，背衬层由以下中的一种或多种形成：聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、金属化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯和铝箔。在一些实施例中，背衬层是由聚酯中的一种或多种聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯和聚乙烯形成的织物。在一些实施例中，背衬层包括以下中的一种或多种聚合物：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物或聚氨酯。在一些实施例中，背衬层由聚酯薄膜层压物形成。在一些实施例中，背衬层由聚酯和乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)热密封层(9％EVA)的层压物形成。一种特定的聚酯薄膜层压物是聚乙烯和聚酯层压物，如以名称SCOTCHPAK

在一些实施例中，背衬层的厚度为约0.2-50毫米。

透皮递送系统可以包含粘合剂覆盖物。在一些实施例中，背衬层进一步包括与分离层的顶表面接触的粘合剂覆盖层。

背衬层可以采用多种配置，如图1B所示。图1B示出了具有粘合剂覆盖层21的背衬层20。

背衬层中的粘合剂组分可以是各种粘合剂材料中的任何一种，如压敏粘合剂聚合物。聚丙烯酸酯压敏粘合剂聚合物是一个实例，并且通常包括聚丙烯酸酯，所述聚丙烯酸酯是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。可以存在其它单体，如丙烯酸和乙酸乙烯酯。在一些实施例中，丙烯酸聚合物基于丙烯酸酯，如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施例中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂具有侧羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂包括以下中的至少一种：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物和其共聚物。在一些实施例中，丙烯酸粘合剂包含丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸酯单体、丙烯酸和/或乙酸乙烯酯单体。丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物是一个实例。丙烯酸酯共聚物以商品名

在一些实施例中，粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯共聚物。

分离层

在一些实施例中，分离层的顶表面是用高能表面处理进行处理的。在一些实施例中，透皮递送系统包含分离层，所述分离层是用高能表面处理进行处理的，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触。分离层可以由本领域已知的任何合适的材料形成。在一些实施例中，分离层包括闭塞性材料或透气性材料中的至少一种。

在一些实施例中，分离层是闭塞性的。在一些实施例中，背衬优选地不可渗透或基本上不可渗透水分。在一个示例性实施例中，背衬层的水蒸气透过率小于约50g/m2-天。在一些实施例中，分离层优选地是惰性的和/或不吸收粘合剂层的组分，包含活性剂。在一些实施例中，分离层优选地防止粘合剂层的组分通过分离层释放。分离层可以是柔性的或非柔性的。分离层优选地是至少部分柔性的，使得分离层能够至少部分地适形于施加贴片处的皮肤的形状。在一些实施例中，分离层是柔性的，使得分离层适形于施加贴片处的皮肤的形状。在一些实施例中，分离层足够柔性以保持施加部位处的接触与移动，例如皮肤移动。通常，用于分离层的材料应准许装置遵循皮肤或其它施加部位的轮廓，并且舒适地穿戴在皮肤的区域上，如关节或其它弯曲点处，这些区域通常受到机械应变，而由于皮肤和装置的柔性或弹性的差异，装置与皮肤脱离的可能性很小或没有可能。

在一些实施例中，分离层包括弹性聚合物薄膜、聚合物织物、多向弹性织造织物、多向弹性非织造织物、可拉伸聚合物薄膜、可拉伸织造织物或可拉伸非织造织物。在一些实施例中，分离层由以下中的一种或多种形成：薄膜、非织造织物、织造织物、层压物和其组合。在一些实施例中，薄膜是包含一种或多种聚合物的聚合物薄膜。合适的聚合物是本领域已知的并且包含弹性体、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚酰胺。在一些实施例中，分离层由以下中的一种或多种形成：聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、金属化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯和铝箔。在一些实施例中，分离层是由聚酯中的一种或多种聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯和聚乙烯形成的织物。在一些实施例中，分离层包括以下中的一种或多种聚合物：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物或聚氨酯。在一个特定但非限制性的实施例中，分离层由聚酯薄膜层压物形成。一种特定的聚酯薄膜层压物是聚乙烯和聚酯层压物，如以名称SCOTCHPAKTM#9723出售的层压物。在一些实施例中，分离层包含SCOTCHPAKTM#1012。在一些实施例中，分离层包含SCOTCHPAK

在一些实施例中，分离层包括一种或多种选自以下的聚合物：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压物。在一些实施例中，分离层包括聚酯。

在一些实施例中，分离层的顶表面是用高能表面处理进行处理的。在一些实施例中，分离层进一步包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。在一些实施例中，分离层的顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。

在一些实施例中，高能表面处理选自由以下组成的组：电晕放电处理、等离子体处理、UV辐射、离子束处理、电子束处理和其组合。在一些实施例中，高能表面处理是电晕放电处理。

在一些实施例中，分离层的顶表面包括用高能表面处理进行处理的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。在一些实施例中，分离层的顶表面包括用电晕放电处理进行处理的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。在一些实施例中，分离层的顶表面包括用使用约0.24kW的功率进行的电晕放电处理进行处理的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。

用电晕放电处理进行处理的分离层的顶表面可以具有任何合适的表面能。例如，用电晕放电处理进行处理的分离层的顶表面的表面能可以为但不限于至少20达因或25、30、35、40、45、50、55、60、65或至少70达因。可替代地，用电晕放电处理进行处理的分离层的顶表面的表面能可以为但不限于至少41达因或42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或至少60达因。在一些实施例中，分离层的顶表面的表面能为至少40达因。可以使用本领域技术人员已知的各种技术和仪器测量表面能，包含但不限于科侣斯公司(Kruss)的移动表面分析仪、来自Tantec A/S公司的DyneTEC测试套件、棉签施用器、溶液尖端的“达因笔(dyne-pen)”和全蚀刻牵伸杆(full-etch drawdown rod)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层是用高能表面处理进行处理的，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述顶表面的表面能为至少40达因；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述顶表面的表面能为至少40达因；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

药物基质层

透皮递送系统还包含药物基质层。药物基质层包含多奈哌齐HCl并且具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与分离层的底表面接触。

药物基质层可以包含任何合适的量的多奈哌齐HCl。例如，药物基质层可以包含的多奈哌齐HCl的量为但不限于1％-50％(w/w)或1％-45％、1％-40％、5％-35％、5％-30％、5％-25％、10％-25％、10％-20％、11％-19％、12％-18％、13％-17％或14％-16％(w/w)。药物基质层还可以包含的多奈哌齐HCl的量为但不限于约14.5％(w/w)或约14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％或约16.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层可以包含的多奈哌齐HCl的量为14％-16％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层可以包含的多奈哌齐HCl的量为约15％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层可以包含的多奈哌齐HCl的量为约15.4％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层可以包含的多奈哌齐HCl的量为15.4％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示多奈哌齐HCl相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在不受任何特定理论约束的情况下，药物基质溶剂组合物：(i)使活性剂的盐形式能够溶解和/或悬浮在药物基质层中；(ii)支持活性剂的盐形式与活性剂的碱形式的原位反应；并且(iii)使活性剂的碱形式能够溶解或增溶在药物基质层中，用于扩散到微孔膜中并且扩散到接触粘合剂层中。

药物基质层可以包含各种其它组分。例如，其它组分包含但不限于多奈哌齐游离碱、粘合剂基质、丙烯酸酯聚合物、药物基质溶剂组合物、碱性盐等。

在一些实施例中，药物基质层进一步包括多奈哌齐游离碱。多奈哌齐游离碱可以以任何合适的量存在。例如，药物基质层包含的多奈哌齐游离碱的量占但不限于多奈哌齐游离碱和盐酸多奈哌齐的总重量的至少1％(w/w)或至少5％、10％、15％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％或至少35％(w/w)。药物基质层包含的多奈哌齐游离碱的量占但不限于多奈哌齐游离碱和盐酸多奈哌齐的总重量的1％至50％(w/w)、或5％至45％(w/w)、或10％至40％(w/w)、或20％至40％(w/w)、或21％至39％(w/w)、或22％至37％(w/w)、或22％至36％(w/w)、或22％至35％(w/w)、或25％至35％(w/w)。

在一些实施例中，其中药物基质层包括的多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的至少10％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的至少20％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的20％至40％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)。

在一些实施例中，其中药物基质层包括的多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的不超过90％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的不超过80％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的60％至80％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包括的多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)。

当存在多奈哌齐游离碱时，药物基质层包含的多奈哌齐HCl的量占药物基质层的重量的至少约13.9％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的多奈哌齐HCl的量占药物基质层的重量的至少约12.3％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的多奈哌齐HCl的量占药物基质层的9.2％至12.3％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的多奈哌齐HCl的量占药物基质层的重量的10.0％至12.0％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示多奈哌齐HCl相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层是包括粘合剂基质的组合物，所述粘合剂基质包括粘合剂聚合物、药物基质溶剂组合物和通过多奈哌齐盐与碱性盐或另一种两性碱化合物的反应在药物基质层中原位产生的多奈哌齐游离碱。药物基质层是使用多奈哌齐的盐形式，例如盐酸多奈哌齐(HCl)和原位反应以形成多奈哌齐游离碱的碱性盐制备的。

在一些实施例中，药物基质层进一步包括：(i)丙烯酸酯共聚物；(ii)药物基质溶剂组合物，所述药物基质溶剂组合物包括甘油和以下中的一种或多种：乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和柠檬酸三乙酯；以及(iv)碱性盐，所述碱性盐包括碳酸氢钠。

本文和上文所描述的药物基质层可用于透皮递送系统，其中所述系统另外地包括粘合剂组分。粘合剂组分可以以占但不限于粘合剂聚合物或共聚物的约50％-90％(w/w)、或约55％-90％(w/w)、或约60％-90％(w/w)、约65％-90％(w/w)、约70％-90％(w/w)、约75％-90％(w/w)、或约80％-90％(w/w)的量存在。所提供的重量百分比可以表示粘合剂聚合物或共聚物相对于药物基质层的总重量的重量百分比。在一些实施例中，皮肤接触粘合剂包含丙烯酸酯/乙酸乙烯酯的共聚物。在一些实施例中，粘合剂组分另外地包括聚乙烯吡咯烷酮，如交联聚乙烯吡咯烷酮。

药物基质层中的粘合剂组分可以是各种粘合剂材料中的任何一种，如压敏粘合剂聚合物。聚丙烯酸酯压敏粘合剂聚合物是一个实例，并且通常包括聚丙烯酸酯，所述聚丙烯酸酯是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。可以存在其它单体，如丙烯酸和乙酸乙烯酯。在一些实施例中，丙烯酸聚合物基于丙烯酸酯，如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施例中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂具有侧羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂包括以下中的至少一种：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物和其共聚物。在一些实施例中，丙烯酸粘合剂包含丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸酯单体、丙烯酸和/或乙酸乙烯酯单体。丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物是一个实例。丙烯酸酯共聚物以商品名

在一些实施例中，药物基质层包括相对于药物基质层的重量(包含子范围)的至少约25％-80％(w/w)的粘合剂聚合物。在一些实施例中，药物基质层包含的粘合剂聚合物或共聚物或聚合物和/或共聚物的混合物的量为但不限于约35％-80％、30％-75％、至少约40％-75％、至少约50％-75％、至少约60％-75％、至少约25％-70％、至少约30％-70％、至少约40％-70％、至少约50％-70％、至少约60％-70％、至少约25％-60％、至少约30％-60％、至少约40％-60％、至少约50％-60％、至少约25％-50％、至少约30％-50％、至少约40％-50％、至少约25％-40％、至少约30％-40％或至少约25％-30％(w/w)。药物基质层可以包含一种或多种或至少一种粘合剂聚合物或共聚物。在一些实施例中，药物基质层包含相对于基质中的聚合物的总重量的至少约5％-75％的单独的聚合物。在一些实施例中，药物基质层包含的单独的聚合物的量为但不限于约5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-25％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-75％、10％-15％、10％-20％、10％-20％、10％-25％、10％-30％、10％-40％、10％-50％、10％-60％、10％-70％、10％-75％、15％-20％、15％-25％、15％-30％、15％-40％、15％-50％、15％-60％、15％-70％、15％-75％、20％-25％、20％-30％、20％-40％、20％-50％、20％-60％、20％-70％、20％-75％、25％-30％、25％-40％、25％-50％、25％-60％、25％-70％、25％-75％、30％-40％、30％-50％、30％-60％、30％-70％、30％-75％、40％-50％、40％-60％、40％-70％、40％-75％、50％-60％、50％-70％、50％-75％、60％-70％、60％-75％或70％-75％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为30％-50％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为35％-45％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为37％-41％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为约39％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为约39.3％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的丙烯酸酯聚合物的量为39.3％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示丙烯酸酯聚合物相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物具有一种、两种或三种相同的溶剂。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物包含相同的溶剂。例如，药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物各自包括柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸的酯。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物(在药物基质层中)包括从膜溶剂组合物或接触粘合剂溶剂组合物中排除的或不存在于其中的亲水性溶剂。

在一些实施例中，药物基质溶剂组合物包含但不限于月桂酸甲酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乙酸十二烷基酯。美国专利第8,874,879号中描述了另外的药物基质溶剂组合物，所述美国专利通过引用并入本文。应当理解，本文的组合物可以包含一种或多种或至少一种药物基质溶剂组合物。

药物基质层还包括药物基质溶剂组合物。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物包含一种、两种、三种或四种溶剂。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物包括柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，甘油和脱水山梨糖醇单月桂酸酯中的一者或两者另外存在。在一些实施例中，存在α-羟基酸的酯作为药物基质溶剂组合物中的另外的溶剂。α-羟基酸溶剂的示例性酯是乳酸或乙醇酸的酯，并且一个实例是乳酸月桂酯。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯和甘油。

在一些实施例中，药物基质溶剂组合物可以包含不包含在膜层药物基质溶剂组合物中的亲水性材料或组分。在一些实施例中，存在于接触粘合剂层和/或药物基质溶剂组合物中的一者或两者中但不存在于膜溶剂组合物中的亲水性材料是亲水性溶剂，如但不限于甘油、水和其混合物。其它亲水性材料包含但不限于丙二醇和低重量聚乙二醇。在一些实施例中，微孔膜由疏水性材料制备以提供疏水性微孔膜；实例是聚丙烯微孔膜或聚乙烯微孔膜。不受任何特定理论的束缚，由于膜材料的疏水性，药物基质溶剂组合物中的在药物基质层内的亲水性材料，如亲水性溶剂不会扩散或渗透到微孔膜中或渗透到微孔膜的孔中。药物基质层内的药物基质溶剂组合物中的亲水性材料促进并支持由其药学上可接受的盐原位形成水不溶性碱性活性剂。在药物基质层中形成活性剂的碱形式之后，活性剂的碱形式通过药物基质溶剂组合物中的至少一种组分和膜层药物基质溶剂组合物中的至少一种组分溶解，使得活性剂的碱形式从药物基质层扩散到微孔膜的疏水性孔中并穿过微孔膜的疏水性孔。在一些实施例中，药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物具有一种、两种或三种相同的溶剂，但药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物不同。例如，在一些实施例中，药物基质溶剂组合物和膜溶剂组合物各自包括柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸，并且药物基质溶剂组合物包括从膜层药物基质溶剂组合物中排除的或不存在于其中的亲水性溶剂。

在一些实施例中，相对于药物基质层的重量，药物基质层包含的药物基质溶剂组合物的量占药物基质溶剂组合物的约10％-50％(w/w)(包含子范围)。在一些实施例中，药物基质层包含的药物基质溶剂组合物的量为但不限于约10％-45％、15％-45％、15％-40％、15％-35％、20％-35％、20％-30％或25％-30％(w/w)。药物基质层还可以包含的药物基质溶剂组合物的量为但不限于约20％(w/w)或约21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％或约35％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的药物基质溶剂组合物的量为约28％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的药物基质溶剂组合物的量为约28.0％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的药物基质溶剂组合物的量为28.0％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示药物基质溶剂组合物相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层的药物基质溶剂组合物包含甘油。甘油可以以任何合适的量存在于药物基质层中。例如，药物基质层可以包含的甘油的量为但不限于约1％-20％(w/w)、或约2％-19％、或约3％-18％、或约4％-17％、或约5％-16％、或约5％-15％、或约6％-15％、或约7％-15％、或约8％-14％、或约9％-13％、或约10％-12％(w/w)。药物基质层还可以包含的甘油的量为但不限于约5％(w/w)或约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的甘油的量为约11％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的甘油的量为约11.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的甘油的量为11.5％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示甘油相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层的药物基质溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯。柠檬酸三乙酯可以以任何合适的量存在于药物基质层中。例如，药物基质层的药物基质溶剂组合物可以包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约1％-20％(w/w)、或约2％-19％、或约3％-18％、或约4％-17％、或约5％-16％、或约5％-15％、或约6％-15％、或约7％-15％、或约8％-14％、或约9％-13％、或约10％-12％(w/w)。药物基质层还可以包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约5％(w/w)或约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的柠檬酸三乙酯的量为约11％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的柠檬酸三乙酯的量为约11.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的柠檬酸三乙酯的量为11.5％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示柠檬酸三乙酯相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层的药物基质溶剂组合物包含乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以以任何合适的量存在于药物基质层中。例如，药物基质层的药物基质溶剂组合物可以包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.5％-10％、或约1％-10％、或约1％-5％、或约2％-4％(w/w)。药物基质层还可以包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约1％(w/w)或约1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.5％或约5.0％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的乳酸月桂酯的量为约3％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的乳酸月桂酯的量为约3.3％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的乳酸月桂酯的量为3.3％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示乳酸月桂酯相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层的药物基质溶剂组合物包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯。脱水山梨糖醇单月桂酸酯可以以任何合适的量存在于药物基质层中。例如，药物基质层可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.1％-5％、或约0.5％-5％、或约1％-5％、或约1％-3％(w/w)。药物基质层还可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约1％(w/w)或约1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或约2.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约2％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约1.9％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为1.9％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示脱水山梨糖醇单月桂酸酯相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

碱性盐可以是例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、草酸钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠或水杨酸钠。在一些实施例中，碱性盐包含碳酸氢钠。在一些实施例中，碱性盐基本上由碳酸氢钠组成。在一些实施例中，碱性盐由碳酸氢钠组成。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，所述碳酸氢钠颗粒的D90粒径为1μm至500μm，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层是用高能表面处理进行处理的，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述顶表面的表面能为至少40达因；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

碳酸氢钠可以呈任何合适的粒径。例如，碳酸氢钠可以包含但不限于D90粒径为但不限于0.1μm至1000μm、或0.1μm至900μm、或0.1μm至800μm、或0.1μm至700μm、或0.1μm至600μm、或0.1μm至500μm、或0.1μm至400μm、或0.1μm至300μm、或0.1μm至200μm、或0.1μm至100μm、或0.1μm至90μm、或0.1μm至85μm、或0.1μm至80μm、或0.1μm至75μm、或0.1μm至70μm、或0.1μm至65μm、或0.1μm至60μm、或0.1μm至65μm、或0.1μm至60μm、或0.1μm至55μm、或0.1μm至50μm、或0.1μm至45μm、或0.1μm至40μm、或0.1μm至35μm、或0.1μm至30μm、或0.1μm至25μm、或0.1μm至20μm、或0.1μm至15μm、或0.1μm至10μm的颗粒。碳酸氢钠可以包含但不限于D90粒径为但不限于1μm至1000μm、或1μm至500μm、或1μm至200μm、或1μm至100μm、或1μm至90μm、或1μm至85μm、或1μm至80μm、或1μm至75μm、或1μm至70μm、或1μm至65μm、或1μm至60μm、或1μm至65μm、或1μm至60μm、或1μm至55μm、或1μm至50μm、或1μm至45μm、或1μm至40μm、或1μm至35μm、或1μm至30μm、或1μm至25μm、或1μm至20μm、或1μm至15μm、或1μm至10μm的颗粒。碳酸氢钠可以包含但不限于D90粒径为但不限于20μm至100μm、或10μm至200μm、或5μm至300μm的颗粒。

在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至1000μm的颗粒。在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至200μm的颗粒。在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为10μm至200μm的颗粒。在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至20μm的颗粒。

碱性盐可以以各种量存在。例如，碱性盐可以以但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.1％-5％、或约0.5％-5％、或约1％-5％、或约2％-4％(w/w)、或约2％-3％(w/w)的量存在。可替代地，碱性盐以但不限于约2％(w/w)或约2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％或约3.5％(w/w)的量存在。在一些实施例中，碱性盐以约2.5％(w/w)的量存在。在一些实施例中，碱性盐以2.5％(w/w)的量存在。所提供的重量百分比可以表示碱性盐相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

碳酸氢钠可以以各种量存在。例如，碳酸氢钠可以以但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.1％-5％、或约0.5％-5％、或约1％-5％、或约2％-4％(w/w)、或约2％-3％(w/w)的量存在。可替代地，碳酸氢钠以但不限于约2％(w/w)或约2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％或约3.5％(w/w)的量存在。在一些实施例中，碳酸氢钠以约2.5％(w/w)的量存在。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为2.5％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示碳酸氢钠相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为1μm至500μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至200μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至20μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至20μm的颗粒。所提供的重量百分比可以表示碳酸氢钠相对于药物基质层的总重量的重量百分比。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为约2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含的碳酸氢钠的量为2.5％(w/w)，其中碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。所提供的重量百分比可以表示碳酸氢钠相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

药物基质层可以包含任何合适的量的多奈哌齐HCl和碳酸氢钠。在一些实施例中，药物基质层包含10％-20％(w/w)的量的多奈哌齐HCl和1％-5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠包括D90粒径为1μm至500μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含14％-16％(w/w)的量的多奈哌齐HCl和2％-4％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠包括D90粒径为10μm至200μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含约15％(w/w)的量的多奈哌齐HCl和约2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含约15.4％(w/w)的量的多奈哌齐HCl和约2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。在一些实施例中，药物基质层包含15.4％(w/w)的量的多奈哌齐HCl和2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠包括D90粒径为20μm至100μm的颗粒。所提供的重量百分比可以表示多奈哌齐HCl相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以小于约1的任何摩尔比存在于药物基质层中。例如，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以1.0至0.1的摩尔比存在于药物基质层中，或相对于多奈哌齐HCl，以0.95至0.1、0.90至0.1、0.85至0.1、0.80至0.1、0.75至0.1、0.74至0.1、0.73至0.1、0.72至0.1、0.71至0.1、0.70至0.1、0.69至0.1、0.68至0.1、0.67至0.1、0.66至0.1或0.65至0.1的摩尔比存在于药物基质层中。例如，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以1.0至0.2的摩尔比存在于药物基质层中，或相对于多奈哌齐HCl，以0.95至0.2、0.90至0.2、0.85至0.2、0.80至0.2、0.75至0.2、0.74至0.2、0.73至0.2、0.72至0.2、0.71至0.2、0.70至0.2、0.69至0.2、0.68至0.2、0.67至0.2、0.66至0.2或0.65至0.2的摩尔比存在于药物基质层中。例如，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以1.0至0.3的摩尔比存在于药物基质层中，或相对于多奈哌齐HCl，以0.95至0.3、0.90至0.3、0.85至0.3、0.80至0.3、0.75至0.3、0.74至0.3、0.73至0.3、0.72至0.3、0.71至0.3、0.70至0.3、0.69至0.3、0.68至0.3、0.67至0.3、0.66至0.3或0.65至0.3的摩尔比存在于药物基质层中。例如，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以1.0至0.4的摩尔比存在于药物基质层中，或相对于多奈哌齐HCl，以0.95至0.4、0.90至0.4、0.85至0.4、0.80至0.4、0.75至0.4、0.74至0.4、0.73至0.4、0.72至0.4、0.71至0.4、0.70至0.4、0.69至0.4、0.68至0.4、0.67至0.4、0.66至0.4或0.65至0.4的摩尔比存在于药物基质层中。例如，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠可以以1.0至0.5的摩尔比存在于药物基质层中，或相对于多奈哌齐HCl，以0.95至0.5、0.90至0.5、0.85至0.5、0.80至0.5、0.75至0.5、0.74至0.5、0.73至0.5、0.72至0.5、0.71至0.5、0.70至0.5、0.69至0.5、0.68至0.5、0.67至0.5、0.66至0.5或0.65至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。

在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以1.0至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.8至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.75至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.70至0.5的摩尔比存在于药物基质层中。

药物基质层可以进一步包含一种或多种基质改性剂。在不希望受理论约束的情况下，据信基质改性剂有助于粘合剂基质的均质化。亲水性部分的吸收是此过程的可能机制。因此，可以使用在一定程度上为水吸附剂的已知基质改性剂。例如，可能的基质改性剂包含胶体二氧化硅、气相二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、可溶性PVP、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸盐或粘土(如高岭土或膨润土)。示例性商用气相二氧化硅产品是Cab-O-Sil(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Corporation,Boston,Mass.))。也可以采用美国公开专利申请第2003/0170308号中描述的亲水性混合物，例如PVP和PEG的混合物或PVP、PEG和水溶胀聚合物(如

药物基质层还可以包括共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物或乙酸乙烯酯/乙烯乙酸酯共聚物。在一些实施例中，共聚物是乙酸乙烯酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，如以PlasdoneTMS630(亚什兰公司(Ashland))出售的共聚物。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的线性无规共聚物。在一些实施例中，共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40共聚物。

药物基质层还可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP是包含N-乙烯基吡咯烷酮单体的水溶性聚合物并且有多种形式，包含交联的和非交联的。在本文的工作实例中的一些工作实例中，交联PVP包含在药物基质层中。在一些实施例中，交联PVP是交联聚维酮。在一些实施例中，药物基质层进一步包括交联聚维酮。

交联聚维酮可以以任何合适的量存在于药物基质层中。例如，交联聚维酮以不限于1％-50％(w/w)、或5％-25％、或10％-20％、或11％-19％、或12％-18％、或13％-17％、或14％-16％(w/w)的量存在于药物基质层中。药物基质层还可以包含的交联聚维酮的量为但不限于约13.5％(w/w)或约13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4.％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％或约15.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的交联聚维酮的量为约14％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的交联聚维酮的量为14％至16％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的交联聚维酮的量为约14.4％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的交联聚维酮的量为14.4％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示交联聚维酮相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

药物基质层可以进一步包含如本领域已知的其它常规添加剂，如粘合剂、抗氧化剂、交联剂或固化剂、pH调节剂、颜料、染料、折射颗粒、导电物种、抗微生物剂、遮光剂、胶凝剂、粘度改性剂或增稠剂、稳定剂等。在其中需要减少或消除粘附的实施例中，也可以使用常规去黏剂。还可以添加其它药剂，如抗微生物剂，以防止储存时腐败，即，抑制如酵母和霉菌等微生物的生长。合适的抗微生物剂通常选自由以下组成的组：对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪脲和其组合。选择这些添加剂和其量的方式使得其不会显著干扰粘合剂和/或活性剂的期望化学和物理性质。

药物基质层还可以包含刺激减轻添加剂，以最小化或消除由药物、增强剂或组合物的其它组分引起的皮肤刺激和/或皮肤损伤的可能性。合适的刺激减轻添加剂包含例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，尤其是苯醇，如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸酯；抗坏血酸和抗坏血酸酯；离子载体，如莫能菌素(monensin)；两亲性胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺式-尿刊酸；辣椒素；氯喹；和皮质类固醇。

在一些实施例中，药物基质层还包含抗坏血酸酯。任何合适的抗坏血酸酯可以用于本发明的透皮递送系统中。代表性抗坏血酸酯包含但不限于抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯。在一些实施例中，药物基质层包含抗坏血酸棕榈酸酯。

药物基质层可以包含任何合适的量的抗坏血酸棕榈酸酯。例如，药物基质层可以包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为但不限于0.01％至10％(w/w)、或0.1％至5％、或0.1％至4％、或0.1％至3％、或0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.2％至0.9％、或0.3％至0.8％、或0.4％至0.6％(w/w)。药物基质层还可以包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为但不限于约0.1％(w/w)或0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或约1.0％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为0.1％至1.0％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为0.4％至0.6％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为约0.5％(w/w)。在一些实施例中，药物基质层包含的抗坏血酸棕榈酸酯的量为0.5％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示抗坏血酸棕榈酸酯相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层进一步包括丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、柠檬酸三乙酯、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠。

在一些实施例中，设想了透皮递送系统包含药物基质层，所述药物基质层包括以下或基本上由以下组成：多奈哌齐游离碱、多奈哌齐HC1和碳酸氢钠；柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和甘油的药物基质溶剂组合物混合物；以及交联聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸酯/乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物粘合剂基质。在一些实施例中，药物基质层包括以下或基本上由以下组成：多奈哌齐游离碱；约10％-25％(w/w)多奈哌齐HC1和约1％-5％(w/w)碳酸氢钠；约5％-15％(w/w)柠檬酸三乙酯；约0.5％-5％(w/w)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约5％-15％(w/w)甘油；约5％-25％(w/w)交联聚乙烯吡咯烷酮；以及约30％-50％(w/w)丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，透皮递送系统包含包括药物基质层的组合物，所述药物基质层基本上由以下组成：多奈哌齐游离碱；约14％-18％(w/w)多奈哌齐HC1和约2％-5％(w/w)碳酸氢钠；约8％-12％(w/w)柠檬酸三乙酯；约1.5％-2.5％(w/w)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约10％-12％(w/w)甘油；约13％-17％(w/w)交联聚乙烯吡咯烷酮；以及约38％-40％(w/w)丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层包括：多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；约39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；约11.5％(w/w)的量的甘油；约3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；约1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；约2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为0.1μm至20μm；以及约14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，其中药物基质层与分离层的底表面接触。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层包括：多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；约39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；约11.5％(w/w)的量的甘油；约3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；约1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；约2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为20μm至100μm；以及约14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，其中药物基质层与分离层的底表面接触。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层包括：多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；11.5％(w/w)的量的甘油；3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为0.1μm至20μm；以及14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，其中药物基质层与分离层的底表面接触。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，药物基质层包括：多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；11.5％(w/w)的量的甘油；3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为20μm至100μm；以及14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，其中药物基质层与分离层的底表面接触。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于药物基质层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，任何治疗剂都可以用于本发明的透皮递送系统中。在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包含：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触，其中所述分离层的所述顶表面是用高能表面处理进行处理的；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括治疗剂，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有如本文所描述的任何组分的分离层。在一些实施例中，分离层包括闭塞性材料或透气性材料中的至少一种。在一些实施例中，分离层包括闭塞性材料。在一些实施例中，分离层包括一种或多种选自以下的聚合物：聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯/乙烯乙酸乙烯酯层压物。在一些实施例中，分离层包括聚酯聚合物。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有如本文所描述的任何组分的顶表面。在一些实施例中，分离层的顶表面包括用高能表面处理进行处理的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有本文所描述的任何处理的高能表面处理。在一些实施例中，高能表面处理选自由以下组成的组：电晕放电处理、等离子体处理、UV辐射、离子束处理、电子束处理和其组合。在一些实施例中，高能表面处理是电晕放电处理。在一些实施例中，分离层的顶表面的表面能为至少40达因。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有本文所描述的组分的任何组合的药物基质层。治疗剂可以包含任何合适的治疗剂。例如，治疗剂可以包含盐酸多奈哌齐、多奈哌齐游离碱、美金刚或其组合。

在一些实施例中，药物基质层进一步包括：(i)丙烯酸酯共聚物；以及(ii)药物基质溶剂组合物，所述药物基质溶剂组合物包括甘油和以下中的一种或多种：乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，药物基质层进一步包括丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，药物基质层进一步包括抗坏血酸棕榈酸酯。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有本文所描述的组分的任何组合的微孔膜层。在一些实施例中，微孔膜包括聚丙烯。在一些实施例中，微孔膜包括多个孔。在一些实施例中，微孔膜中的多个孔含有由柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或多种构成的溶剂组合物。在一些实施例中，微孔膜包括聚丙烯，并且微孔膜中的多个孔包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有本文所描述的组分的任何组合的接触粘合剂层。在一些实施例中，接触粘合剂层包括丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物。在一些实施例中，接触粘合剂层进一步包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或乳酸月桂酯的一种或多种溶剂。

具有治疗剂的透皮递送系统可以包含具有本文所描述的组分的任何组合的释放层。在一些实施例中，透皮递送系统还包含与接触粘合剂层的底表面接触的释放层。在一些实施例中，释放层包括硅酮涂覆的材料、碳氟化合物涂覆的材料或氟硅酮涂覆的材料。在一些实施例中，释放层包括硅酮涂覆的材料。

本发明还提供了一种药物基质层，其碳酸氢钠与多奈哌齐HCl的摩尔比为1.0至0.1。在一些实施例中，本发明提供了一种药物基质层，其包括：聚乙烯吡咯烷酮；多奈哌齐HCl；以及碳酸氢钠；其中相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.8至0.5的摩尔比存在。在一些实施例中，相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.7至0.5的摩尔比存在。

药物基质层可以包含如本文所描述的任何另外的组分。在一些实施例中，药物基质层进一步包括以下中的至少一种：丙烯酸酯聚合物、甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和柠檬酸三乙酯。

本文所描述的透皮递送系统可以包含药物基质层，所述药物基质层包括：聚乙烯吡咯烷酮；多奈哌齐HCl；以及碳酸氢钠；其中相对于多奈哌齐HCl，碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在。

本发明还提供了制备药物基质层的方法，所述药物基质层的碳酸氢钠与多奈哌齐HCl的摩尔比为1.0至0.1。在一些实施例中，本发明提供了一种制备药物基质层的方法，所述方法包含：

形成包括聚乙烯吡咯烷酮、多奈哌齐HCl和碳酸氢钠的第一混合物，其中相对于所述多奈哌齐HCl，所述碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在；

将所述第一混合物涂覆在释放衬垫上；以及

使经涂覆的混合物干燥，由此制备所述药物基质层。

在一些实施例中，制备药物基质层的方法还包含：

形成包括抗坏血酸棕榈酸酯的第二混合物；

形成包括所述第二混合物和聚乙烯吡咯烷酮的第三混合物；

形成包括所述第三混合物和多奈哌齐HCl的第四混合物；

形成包括所述第四混合物和脱水山梨糖醇单月桂酸酯的第五混合物；

形成包括所述第五混合物、碳酸氢钠和甘油的所述第一混合物；以及

形成包括所述第一混合物和丙烯酸酯聚合物的第六混合物，由此制备所述药物基质层。

药物基质层还包含本文所描述的组分的任何组合。在一些实施例中，第二混合物进一步包括柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯。

膜层(中间层)

膜层，也被称为织物层、中间层或连接层，可以由任何合适的材料，包含但不限于聚酯、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、聚乙烯和其组合形成。在一些实施例中，膜层是聚酯纤维的非织造层，如以名称

在一些实施例中，膜层包括微孔膜。例如，微孔膜可以是微孔聚丙烯或聚乙烯。微孔膜可以有助于控制药物从透皮递送系统释放的速率。若干种不同的微孔膜是可商购获得的，如以名称

可用于形成微孔膜的其它材料包含但不限于：聚碳酸酯，即碳酸的线性聚酯，其中碳酸基团通过二羟基芳香族化合物(如双酚)的光气化在聚合物链中反复出现；聚氯乙烯；聚酰胺，如聚六亚甲基己二酸和其它此类聚酰胺，通常被称为尼龙；改性腈纶共聚物，如苯乙烯-丙烯酸共聚物；聚砜，如在其线性链中以二苯砜基团为特征的类型的聚砜是有用的；卤代聚合物，如聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯和多氟卤代烃；聚氯醚和其它此类热塑性聚醚；缩醛聚合物，如聚甲醛；丙烯酸树脂，如聚丙烯腈聚甲基聚(乙烯醇)；聚苯乙烯的衍生物，如聚(苯乙烯磺酸钠)和聚乙烯苄基三甲基-氯化铵、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(异丁基乙烯基醚)；以及可以通过使来自上述聚合物列表的各种比例的单体反应而形成的大量共聚物也可用于制备可用于本发明的速率控制结构。在一些实施例中，微孔膜包含聚丙烯。

不受任何特定理论的约束，活性剂通过微孔聚合物材料(如微孔聚丙烯)的扩散可能是困难的。除了在孔通道处之外，聚合物对于活性药物是不可渗透的，并且即使这样，活性剂也不能扩散通过孔，除非其在蒸发状态下扩散。因此，如果在透皮递送系统的制造中使用如所购买的微孔膜，则将来自药物基质层的递送媒剂(即，药物基质溶剂组合物)分配到孔中以及然后将活性剂分配到孔内的递送媒剂中可能需要过量的时间。所得效果是活性剂可能需要很长时间才能达到其预期目标。

当用合适的递送媒剂或膜溶剂组合物对微孔膜进行预处理时，活性剂通过微孔膜的释放速率可以极大地提高。如本文所使用的，预处理旨在将微孔膜暴露于膜溶剂组合物以在微孔膜掺入到透皮系统中之前填充微孔膜内的孔。在将微孔膜掺入到透皮系统中之前和之时，微孔膜的孔填充有或含有膜溶剂组合物。活性剂通过微孔膜的释放速率取决于若干个变量，如活性剂在膜溶剂组合物中的扩散率和溶解度以及微孔材料的厚度和孔隙率。对于活性剂通过微孔膜的孔的流动，浓度梯度、膜的厚度、活性剂的粘度、活性剂分子相对于孔径的大小、孔径的绝对值以及材料中的孔的数量或空隙百分比(孔隙率)是控制药剂进入和穿过膜的溶解度和扩散率的促成因素。

在一些实施例中，微孔膜包括多个孔。在一些实施例中，微孔膜的孔隙率可以在但不限于约30％至约50％、约35％至约45％或约40％至约42％的范围内。例如，微孔膜的孔隙率可以为但不限于约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％。

在一些实施例中，微孔膜的平均孔径可以在但不限于约0.001μm至约100μm、约1μm至约10μm、约0.010μm至约0.100μm或约0.040μm至约0.050μm的范围内。例如，平均孔径可以为但不限于约0.035μm、0.036μm、0.037μm、0.038μm、0.039μm、0.040μm、0.041μm、0.042μm、0.043μm、0.044μm、0.045μm、0.046μm、0.047μm、0.048μm、0.049μm或0.050μm。在一些实施例中，微孔膜的平均孔径为约0.043μm。

可以用与药物基质层中存在的药物基质溶剂组合物相同或不同的膜溶剂组合物对微孔膜进行预处理。在一些实施例中，用膜溶剂组合物对微孔膜进行预处理，所述膜溶剂组合物包括溶剂、表面活性剂、乳化剂、粘度增加剂、稳定剂、增塑剂和/或其组合。在一些实施例中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施例中，用柠檬酸酯对微孔膜进行预处理。在一些实施例中，柠檬酸酯是柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，用乳酸月桂酯对微孔膜进行预处理。在一些实施例中，用脱水山梨糖醇单酯对微孔膜进行预处理。在一些实施例中，脱水山梨糖醇单酯是脱水山梨糖醇单月桂酸酯(脱水山梨糖醇月桂酸酯)。在一些实施例中，用膜溶剂组合物对膜层进行预处理，所述膜溶剂组合物包括柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在一些实施例中，用辛基十二烷醇对微孔膜进行预处理。

在一些实施例中，微孔膜具有多个孔，所述多个孔填充有或包含与药物基质层中的药物基质溶剂组合物不同的膜溶剂组合物，所述药物基质层与微孔膜流体连通。在一些实施例中，膜溶剂组合物不包含(即，排除)其中活性剂的盐形式可溶的溶剂。在一些实施例中，膜溶剂组合物不包含(即，排除)其中活性剂的盐形式可溶的亲水性溶剂。在一些实施例中，膜溶剂组合物不包含(即，排除)多元醇，包含溶剂多元醇，如聚乙二醇、丙二醇、甘油(乙二醇)、乙腈、1-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。

不受任何特定理论的约束，膜溶剂组合物使活性剂的碱形式能够溶解或悬浮于其中并且扩散进入并穿过微孔膜。

选择用于膜溶剂组合物的材料可以是无毒的并且其中速率控制微孔材料具有所需溶解度的材料。在一些实施例中，膜溶剂组合物不是用于制备微孔膜的材料的溶剂。也就是说，微孔膜在膜溶剂组合物中是化学稳定的。可用于浸渍、填充微孔膜的孔或微孔或使其饱和的材料可以是极性的、半极性的或非极性的。除了上文列出的材料之外，用于膜溶剂组合物的材料包含但不限于：含有6至25个碳原子的药学上可接受的醇，如己醇、环己醇、苄醇、1,2-丁二醇、甘油和戊醇以及辛基十二烷醇；具有5至12个碳原子的烃，如正己烷、环己烷和乙苯；具有4至10个碳原子的醛和酮，如庚醛、环己酮和苯甲醛；具有4至10个碳原子的酯，如乙酸戊酯和丙酸苄酯；醚类油，如桉树的油、芸香的油、孜然油、柠檬烯、百里香和1-蒎烯；具有2至8个碳原子的卤化烃，如正己基氯、正己基溴和环己基氯；或前述材料中的任何材料的混合物。

在一些实施例中，微孔膜中的多个孔含有由柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或多种构成的膜溶剂组合物。

在一些实施例中，微孔膜包含柠檬酸三乙酯。柠檬酸三乙酯可以以任何合适的量存在。例如，膜层包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约50％-99％(w/w)、或约55％-95％、或约55％-90％、或约55％-85％、或约55％-80％、或约60％-75％、或约61％-74％、或约62％-73％、或约63％-72％、或约64％-71％、或约65％-70％、或约66％-69％(w/w)。膜层还可以包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约50％(w/w)或约55％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、80％、85％、90％或约95％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的柠檬酸三乙酯的量为约67％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的柠檬酸三乙酯的量为约66.7％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的柠檬酸三乙酯的量为66.7％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示柠檬酸三乙酯相对于膜溶剂组合物的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，微孔膜包含乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以以任何合适的量存在。例如，膜层可以包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约1％-50％(w/w)、或约1％-40％、或约5％-35％、或约10％-30％、或约15％-25％、或约16％-24％、或约17％-23％、或约18％-22％、或约19％-21％(w/w)。膜层还可以包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约5％(w/w)或约10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％或约50％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的乳酸月桂酯的量为约20％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的乳酸月桂酯的量为约20.0％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的乳酸月桂酯的量为20.0％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示乳酸月桂酯相对于膜溶剂组合物的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，微孔膜包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯。脱水山梨糖醇单月桂酸酯可以以任何合适的量存在。例如，膜层可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约1％-50％(w/w)、或约1％-45％、或约1％-40％、或约1％-35％、或约1％-30％、或约5％-25％、或约10％-20％、或约10％-15％、或约12％-15％(w/w)。膜层还可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约5％(w/w)或约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、30％、35％、40％、45％或约50％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约13％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约13.3％(w/w)。在一些实施例中，膜层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为13.3％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示脱水山梨糖醇单月桂酸酯相对于膜溶剂组合物的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，微孔膜包括聚丙烯，并且微孔膜中的多个孔包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯。

在一些实施例中，膜溶剂组合物包括约60％(w/w)至约75％(w/w)的柠檬酸三乙酯。在一些实施例中，膜溶剂组合物包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约55％(w/w)至约80％(w/w)、约60％(w/w)至约70％(w/w)、约65％(w/w)至约75％(w/w)或约65％(w/w)至约70％(w/w)。在一些实施例中，膜溶剂组合物包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约10％(w/w)至约17％(w/w)。在一些实施例中，膜溶剂组合物包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约8％(w/w)至约25％(w/w)、约10％(w/w)至约25％(w/w)、约8％(w/w)至约17％(w/w)、约12％(w/w)至约20％(w/w)、约10％(w/w)至约15％(w/w)或约12％(w/w)至约14％(w/w)。在一些实施例中，膜溶剂组合物包含的乳酸月桂酯的量为约15％(w/w)至约25％(w/w)。在一些实施例中，膜溶剂组合物包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约10％(w/w)至约30％(w/w)、约15％(w/w)至约30％(w/w)、约15％(w/w)至约20％(w/w)、约10％(w/w)至约25％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约17％(w/w)至约23％(w/w)、约18％(w/w)至约22％(w/w)或约19％(w/w)至约21％(w/w)。在一些实施例中，膜溶剂组合物可以在上述范围中的任何范围内与柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯的组合一起调配。在一些实施例中，膜溶剂组合物包括约66.7％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、约20.0％(w/w)的量的乳酸月桂酯和约13.3％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在一些实施例中，膜溶剂组合物包括66.7％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、20.0％(w/w)的量的乳酸月桂酯和13.3％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于膜溶剂组合物的总重量的重量百分比。

微孔膜的厚度可以根据材料的类型和微孔膜的期望特性(例如，孔隙率、微孔大小、活性剂穿过膜的扩散时间)而变化。在一些实施例中，微孔膜的厚度为约5μm至约200μm。在一些实施例中，微孔膜的厚度为但不限于约10μm至约150μm、约10μm至约125μm、约10μm至约100μm、约10μm至约75μm、约10μm至约50μm、约5μm至约45μm、约5μm至约30μm、约10μm至约30μm、约15μm至约30μm或约20μm至约30μm。在一些实施例中，微孔膜的厚度为但不限于约22μm至约28μm。在一些实施例中，微孔膜的厚度为约24μm至约26μm。在一些实施例中，微孔膜的厚度为约25μm。

可以以各种方式对微孔膜进行预处理。通常，预处理包括使微孔膜与膜溶剂组合物以足够的方式接触足够的时间量。在一些实施例中，微孔膜的预处理包括使微孔膜与膜溶剂组合物接触、使微孔膜变得被膜溶剂组合物饱和以及从饱和微孔膜中去除任何过量的膜溶剂组合物。在一些实施例中，将微孔膜浸泡在膜溶剂组合物中。在一些实施例中，将微孔膜沉浸到膜溶剂组合物的浴中。在一些实施例中，将膜溶剂组合物扩散到微孔膜上，直到微孔膜饱和为止，并且然后去除过量的膜溶剂组合物。

用膜溶剂组合物对微孔膜进行的预处理可以在程度上有所不同。在一些实施例中，微孔膜的孔的一部分在其中含有膜溶剂组合物。在一些实施例中，孔的约三分之一、约一半、约三分之二或约四分之三将含有膜溶剂组合物。在一些实施例中，所有孔将含有膜溶剂组合物。在一些实施例中，含有膜溶剂组合物的孔的部分将仅被部分填充。在一些实施例中，膜溶剂组合物将占据被占据的孔内的空间的约四分之一、约三分之一、约一半、约三分之二或约四分之三。在一些实施例中，微孔膜的所有孔将完全填充有膜溶剂组合物，并且微孔膜因此将用膜溶剂组合物饱和。

接触粘合剂层

本发明的透皮递送系统包含接触粘合剂层。接触粘合剂层可以包含各种组分，如聚合物或共聚物。

在一些实施例中，接触粘合剂层包括选自以下中的一种或多种的一种或多种生物相容性聚合物：聚异丁烯(PIB)、硅酮聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡胶、聚丁烯、苯乙烯-异丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、其混合物和共聚物。在一些实施例中，生物相容性聚合物是聚异丁烯。

本文和上文所描述的接触粘合剂层可用于透皮递送系统，其中所述系统另外地包括粘合剂组分。接触粘合剂层可以包含的粘合剂组分的量占但不限于粘合剂聚合物或共聚物的约50％-90％(w/w)、或约55％-90％(w/w)、或约60％-90％(w/w)、约65％-90％(w/w)、约70％-90％(w/w)、约75％-90％(w/w)、或约80％-90％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含丙烯酸酯/乙酸乙烯酯的共聚物。在一些实施例中，接触粘合剂层包含聚乙烯吡咯烷酮，如交联聚乙烯吡咯烷酮。

接触粘合剂层的粘合剂聚合物组分可以是任何合适的粘合剂材料，如压敏粘合剂聚合物。聚丙烯酸酯压敏粘合剂聚合物是一个实例，并且通常包括聚丙烯酸酯，所述聚丙烯酸酯是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。可以存在其它单体，如丙烯酸和乙酸乙烯酯。在一些实施例中，丙烯酸聚合物基于丙烯酸酯，如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施例中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂具有侧羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在一些实施例中，丙烯酸聚合物粘合剂包括以下中的至少一种：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物和其共聚物。在一些实施例中，丙烯酸粘合剂包含丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物包括丙烯酸酯单体、丙烯酸和/或乙酸乙烯酯单体。丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物是一个实例。丙烯酸酯共聚物以商品名

在一些实施例中，接触粘合剂层包括相对于接触粘合剂层的重量(包含子范围)的至少约25％-80％(w/w)的粘合剂聚合物。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的粘合剂聚合物或共聚物或聚合物和/或共聚物的混合物的量为但不限于约35％-80％、30％-75％、约40％-75％、约50％-75％、约60％-75％、约25％-70％、约30％-70％、约40％-70％、约50％-70％、约60％-70％、约25％-60％、约30％-60％、约40％-60％、约50％-60％、约25％-50％、约30％-50％、约40％-50％、约25％-40％、约30％-40％或约25％-30％(w/w)。接触粘合剂层可以包含一种或多种粘合剂聚合物或共聚物。在一些实施例中，接触粘合剂层包含相对于接触粘合剂层中的聚合物的总重量的约5％-75％的单独的聚合物。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的单独的聚合物的量为但不限于约5％-10％、5％-15％、5％-20％、5％-25％、5％-30％、5％-40％、5％-50％、5％-60％、5％-70％、5％-75％、10％-15％、10％-20％、10％-20％、10％-25％、10％-30％、10％-40％、10％-50％、10％-60％、10％-70％、10％-75％、15％-20％、15％-25％、15％-30％、15％-40％、15％-50％、15％-60％、15％-70％、15％-75％、20％-25％、20％-30％、20％-40％、20％-50％、20％-60％、20％-70％、20％-75％、25％-30％、25％-40％、25％-50％、25％-60％、25％-70％、25％-75％、30％-40％、30％-50％、30％-60％、30％-70％、30％-75％、40％-50％、40％-60％、40％-70％、40％-75％、50％-60％、50％-70％、50％-75％、60％-70％、60％-75％或70％-75％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为50％-75％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为60％-70％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为63％-65％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为约64％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为约64.6％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的丙烯酸酯聚合物的量为64.6％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示丙烯酸酯聚合物相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层包括丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的Duro-Tak 87-2287的量为约64.6％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的Duro-Tak 87-2287的量为64.6％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示Duro-Tak 87-2287相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

接触粘合剂层还可以包含一种或多种溶剂。接触粘合剂层还包括接触粘合剂溶剂组合物。在一些实施例中，接触粘合剂溶剂组合物包含一种、两种、三种或四种溶剂。在一些实施例中，接触粘合剂溶剂组合物包括柠檬酸三乙酯；并且在其它实施例中，乳酸月桂酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯中的一者或两者另外存在。在一些实施例中，接触粘合剂溶剂组合物包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯。

在一些实施例中，接触粘合剂层可以包含以下中的一种或多种：月桂酸甲酯、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乙酸十二烷基酯。美国专利第8,874,879号中描述了另外的接触粘合剂溶剂组合物，所述美国专利以引用的方式并入本文。

在一些实施例中，相对于接触粘合剂层的重量，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量占接触粘合剂溶剂组合物的约5％-50％(w/w)(包含子范围)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量为但不限于约5％-45％、5％-40％、5％-35％、5％-30％、5％-25％、10％-20％、11％-19％、12％-18％、13％-17％或14％-16％(w/w)。可替代地，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量为但不限于约10％(w/w)、或约11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或约25％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量为约15％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量为约15.6％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的接触粘合剂溶剂组合物的量为15.6％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示接触粘合剂溶剂组合物相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层的接触粘合剂溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯。柠檬酸三乙酯可以以任何合适的量存在于接触粘合剂层中。例如，接触粘合剂层的接触粘合剂溶剂组合物可以包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约1％-20％(w/w)、或约2％-19％、或约3％-18％、或约4％-17％、或约5％-16％、或约5％-15％、或约6％-15％、或约7％-15％、或约8％-14％、或约9％-13％、或约9％-11％(w/w)。可替代地，接触粘合剂层包含的柠檬酸三乙酯的量为但不限于约5％(w/w)或约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或约15％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的柠檬酸三乙酯的量为约10％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的柠檬酸三乙酯的量为约10.5％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的柠檬酸三乙酯的量为10.5％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示柠檬酸三乙酯相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层的接触粘合剂溶剂组合物包含乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以以任何合适的量存在于接触粘合剂层中。例如，接触粘合剂层的接触粘合剂溶剂组合物可以包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.5％-10％、或约1％-10％、或约1％-5％、或约2％-4％(w/w)。可替代地，接触粘合剂层包含的乳酸月桂酯的量为但不限于约1％(w/w)或约1.5％、2.0％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3.0％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4.0％、4.5％或约5.0％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的乳酸月桂酯的量为约3％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的乳酸月桂酯的量为约3.1％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的乳酸月桂酯的量为3.1％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示乳酸月桂酯相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层的接触粘合剂溶剂组合物包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯。脱水山梨糖醇单月桂酸酯可以以任何合适的量存在于接触粘合剂层中。例如，接触粘合剂层可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.1％-5％、或约0.5％-5％、或约1％-5％、或约1％-3％(w/w)。可替代地，接触粘合剂层可以包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为但不限于约1％(w/w)或约1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或约2.5％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约2％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为约2.0％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的脱水山梨糖醇单月桂酸酯的量为2.0％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示脱水山梨糖醇单月桂酸酯相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层进一步包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或乳酸月桂酯的一种或多种溶剂。

在一些实施例中，接触粘合剂层由不包括多奈哌齐HCl或多奈哌齐游离碱的粘合剂制剂制备。不受任何特定理论的束缚，尽管接触粘合剂层不用多奈哌齐HCl或多奈哌齐游离碱制备，但多奈哌齐游离碱可以在制备透皮递送系统之后并且在向受试者施用透皮递送系统之前从药物基质层迁移到接触粘合剂层中。

在一些实施例中，接触粘合剂层包含多奈哌齐游离碱。在一些实施例中，在向受试者施用透皮递送系统之前，接触粘合剂层包含多奈哌齐游离碱。多奈哌齐游离碱可以以任何合适的量存在于接触粘合剂层中。例如，接触粘合剂层可以包含的多奈哌齐游离碱的量为但不限于约0.1％-10％(w/w)、或约0.1％-5％、或约0.5％-5％、或约1％-5％、或约1％-6％、或约2％-5％、或约3％-5％、或约4％-5％、或约1％-4％、或约1％-3％、或约1％-2％、或约2％-4％、或约2％-3％、或约3％-4％(w/w)。可替代地，接触粘合剂层可以包含的多奈哌齐游离碱的量为但不限于约1％(w/w)或约1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％或约2.5％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为至少0.1％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为至少1％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为约2％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为约2％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为约2.0％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为1％-5％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为2％-4％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为2％-3％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的多奈哌齐游离碱的量为2.0％(w/w)。不受任何特定理论的束缚，在将本发明的透皮递送系统施加到受试者的皮肤之后，接触粘合剂层中存在的多奈哌齐游离碱施用于受试者。所提供的重量百分比可以表示多奈哌齐游离碱相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

接触粘合剂层还可以包括接触粘合剂溶剂组合物。在一些实施例中，接触粘合剂层包括柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸中的一种或多种的接触粘合剂溶剂。在一些实施例中，接触粘合剂层包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和/或乳酸月桂酯中的一种或多种的接触粘合剂溶剂组合物。在一些实施例中，如所制备的接触粘合剂层不包含旨在全身递送的药学活性剂，例如，组合以形成接触粘合剂层的成分和/或接触粘合剂溶剂组合物不包含药物的碱形式或盐形式，如多奈哌齐游离碱或多奈哌齐盐。在使用期间，在将接触粘合剂层施加到受试者的皮肤之后，药物基质层中的活性剂的碱形式分配到药物基质层中的药物基质溶剂组合物中，然后分配并移动到微孔膜中的膜层溶剂组合物中，并且然后分配并移动到接触粘合剂溶剂组合物中以递送至受试者的皮肤。

在一些实施例中，接触粘合剂层任选地包括高度分散的二氧化硅，例如，疏水性胶体二氧化硅，其可以有效地吸附疏水性药物和其它疏水性成分。通过使用一定百分比的疏水性胶体二氧化硅作为赋形剂(制剂中约3％至约20％，优选地约5％至约10％)，可以在储存期间控制活性成分扩散穿过基质。用于组合物中的分散二氧化硅的实例包含但不限于用于以名称AEROSIL销售的药物产品中的高纯度无定形无水胶体二氧化硅，例如，

在一些实施例中，接触粘合剂层包括相对于整个粘合剂层的重量的至少约40重量％，包含相对于粘合剂层的重量的至少约1重量％，包含至少约3重量％，例如约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％，约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％或更大重量％的高度分散的二氧化硅，其中所有值相对于整个粘合剂层的重量。

接触粘合剂层可以进一步包含一种或多种基质改性剂。在不希望受理论约束的情况下，据信基质改性剂有助于粘合剂基质的均质化。亲水性部分的吸收是此过程的可能机制。因此，可以使用在一定程度上为水吸附剂的已知基质改性剂。例如，可能的基质改性剂包含胶体二氧化硅、气相二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、可溶性PVP、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐或粘土(如高岭土或膨润土)。示例性商用气相二氧化硅产品是Cab-O-Sil(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司)。也可以采用美国公开专利申请第2003/0170308号中描述的亲水性混合物，例如PVP和PEG的混合物或PVP、PEG和水溶胀聚合物(如

接触粘合剂层还可以包括共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物或乙酸乙烯酯/乙烯乙酸酯共聚物。在一些实施例中，共聚物是乙酸乙烯酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，如以PlasdoneTMS630(亚什兰公司)出售的共聚物。在一些实施例中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的线性无规共聚物。在一些实施例中，共聚物是n-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40共聚物。

接触粘合剂层还可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP是包含N-乙烯基吡咯烷酮单体的水溶性聚合物并且有多种形式，包含交联的和非交联的。在本文的工作实例中的一些工作实例中，交联PVP包含在接触粘合剂层中。在一些实施例中，交联PVP是交联聚维酮。在一些实施例中，接触粘合剂层进一步包括交联聚维酮。

交联聚维酮可以以任何合适的量存在于接触粘合剂层中。例如，交联聚维酮以不限于1％-50％(w/w)、或5％-25％、或10％-20％、或11％-19％、或12％-18％、或13％-17％、或14％-16％(w/w)的量存在于接触粘合剂层中。可替代地，接触粘合剂层包含的交联聚维酮的量为但不限于约19.0％(w/w)或约19.1％、19.2％、19.3％、19.4％、19.5％、19.6％、19.7％、19.8％、19.9％、20.0％、20.1％、20.2％、20.3％、20.4％、20.5％、20.6％、20.7％、20.8％、20.9％或21.0％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的交联聚维酮的量为约20％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的交联聚维酮的量为约19.9％(w/w)。在一些实施例中，接触粘合剂层包含的交联聚维酮的量为19.9％(w/w)。所提供的重量百分比可以表示交联聚维酮相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，接触粘合剂层包含约64.6％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、10.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、约3.1％(w/w)的量的乳酸月桂酯、约2.0％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯以及约19.9％(w/w)的量的交联聚维酮。在一些实施例中，接触粘合剂层包含64.6％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、10.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、3.1％(w/w)的量的乳酸月桂酯、2.0％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯以及19.9％(w/w)的量的交联聚维酮。所提供的重量百分比可以表示每种组分相对于接触粘合剂层的总重量的重量百分比。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl、多奈哌齐游离碱和碳酸氢钠，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触，并且其中所述多奈哌齐游离碱以占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总量的至少10％(w/w)的量存在；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，其中所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的0.1％至10％(w/w)。

释放衬垫

本发明的透皮递送系统还可以包含释放衬垫。释放衬垫可以连接到透皮递送系统的任何其它层。在一些实施例中，透皮递送系统包含至少部分地与接触粘合剂层接触以在施加之前保护接触粘合剂层的释放衬垫。在一些实施例中，透皮递送系统还包含与接触粘合剂层的底表面接触的释放层。

释放衬垫通常是在将装置施加到治疗部位之前去除的一次性层。在一些实施例中，释放衬垫优选地不吸收接触粘合剂层的组分，包含活性剂。在一些实施例中，释放衬垫不可渗透接触粘合剂层的组分(包含活性剂)，并且防止接触粘合剂层的组分释放穿过释放衬垫。在一些实施例中，释放衬垫由以下中的一种或多种形成：薄膜、非织造织物、织造织物、层压物和其组合。在一些实施例中，释放衬垫是硅酮涂覆的聚合物薄膜或纸。在一些非限制性实施例中，释放衬垫是硅酮涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜、碳氟化合物薄膜或碳氟化合物涂覆的PET薄膜。

在一些实施例中，释放层包括硅酮涂覆的材料、碳氟化合物涂覆的材料或氟硅酮涂覆的材料。在一些实施例中，释放层包括硅酮涂覆的材料。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)所述药物基质层包括

多奈哌齐HCl；

多奈哌齐游离碱；

丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

甘油；

乳酸月桂酯；

脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

柠檬酸三乙酯；

碳酸氢钠；

交联聚维酮，

所述药物基质层包括的所述多奈哌齐HCl、所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)，其中所述药物基质层与所述分离层的所述底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯、交联聚维酮和多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的2％-4％(w/w)，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)所述药物基质层包括

多奈哌齐HCl；

多奈哌齐游离碱；

丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

甘油；

乳酸月桂酯；

脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

柠檬酸三乙酯；

碳酸氢钠；

交联聚维酮；和

抗坏血酸棕榈酸酯，所述药物基质层包括的所述多奈哌齐HCl、所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)，

其中所述药物基质层与所述分离层的所述底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯、交联聚维酮和多奈哌齐游离碱的量占所述接触粘合剂层的总重量的2％-4％(w/w)，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层是用所述高能表面处理进行处理的，其中所述分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)所述药物基质层包括

多奈哌齐HCl；

多奈哌齐游离碱；

丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

甘油；

乳酸月桂酯；

脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

柠檬酸三乙酯；

碳酸氢钠；和

交联聚维酮，

所述药物基质层包括的所述多奈哌齐HCl、所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)，其中所述药物基质层与所述分离层的所述底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯和交联聚维酮，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)所述药物基质层包括

多奈哌齐HCl；

多奈哌齐游离碱；

丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

甘油；

乳酸月桂酯；

脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

柠檬酸三乙酯；

D90粒径为0.1μm至20μm的碳酸氢钠颗粒；和

交联聚维酮，

所述药物基质层包括的所述多奈哌齐HCl、所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)，其中所述药物基质层与所述分离层的所述底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯和交联聚维酮，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层是用所述高能表面处理进行处理的，其中所述分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)所述药物基质层包括

多奈哌齐HCl；

多奈哌齐游离碱；

丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

甘油；

乳酸月桂酯；

脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

柠檬酸三乙酯；

D90粒径为0.1μm至20μm的碳酸氢钠颗粒；和

交联聚维酮，

所述药物基质层包括的所述多奈哌齐HCl、所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)，其中所述药物基质层与所述分离层的所述底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸月桂酯和交联聚维酮，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层是用所述高能表面处理进行处理的，其中所述分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)药物基质层包括：

多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；

多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；

约39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

约11.5％(w/w)的量的甘油；

约3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；

约1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

约11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；

约2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为0.1μm至20μm；

以及约14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，

其中药物基质层与分离层的底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括

约66.7％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、

约13.3％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯和

约20.0％(w/w)的量的乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括

约64.6％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、

约10.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、

约2.0％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、

约3.1％(w/w)的量的乳酸月桂酯以及

约19.9％(w/w)的量的交联聚维酮，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

在一些实施例中，透皮递送系统包括：

(1)所述背衬层，所述背衬层包括聚酯，其中所述背衬层进一步包括所述粘合剂覆盖层，所述粘合剂覆盖层包括丙烯酸酯聚合物；

(2)所述分离层，所述分离层包括聚酯和所述乙烯-乙酸乙烯酯涂层，其中所述分离层的所述顶表面包括所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层是用所述高能表面处理进行处理的，其中所述分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且其中所述分离层的所述顶表面与所述粘合剂覆盖层接触；

(3)药物基质层包括：

多奈哌齐HCl，所述多奈哌齐HCl的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的65％至78％(w/w)；

多奈哌齐游离碱，所述多奈哌齐游离碱的量占多奈哌齐游离碱和多奈哌齐HCl的总重量的22％至35％(w/w)；

39.3％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物；

11.5％(w/w)的量的甘油；

3.3％(w/w)的量的乳酸月桂酯；

1.9％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；

11.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯；

2.5％(w/w)的量的碳酸氢钠，其中碳酸氢钠颗粒的D90粒径为0.1μm至20μm；

以及14.4％(w/w)的量的交联聚维酮，

其中药物基质层与分离层的底表面接触；

(4)所述膜层，所述膜层包括所述微孔膜，所述微孔膜包括聚丙烯和所述多个孔，所述多个孔各自包括

66.7％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、

13.3％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯和

20.0％(w/w)的量的乳酸月桂酯，其中所述膜层的所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；

(5)所述接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括

64.6％(w/w)的量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、

10.5％(w/w)的量的柠檬酸三乙酯、

2.0％(w/w)的量的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、

3.1％(w/w)的量的乳酸月桂酯以及

19.9％(w/w)的量的交联聚维酮，其中所述接触粘合剂层的所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触；以及

(6)所述释放层，所述释放层与所述接触粘合剂层的所述底表面接触。

本发明的透皮递送系统可以具有各种配置，如图1C所示。图1C示出了透皮递送系统10，所述透皮递送系统具有背衬层20和粘合剂覆盖层21、具有顶表面31和底表面32的分离层30(其中顶表面31包含已经用高能放电处理的乙酸乙酯-乙烯酯涂层)、具有顶表面41和底表面42的药物基质层40、具有顶表面51和底表面52的膜层50、具有顶表面61和底表面62的接触粘合剂层60以及释放衬垫70。

透皮递送系统的制备

本发明的透皮递送系统可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法制备。

装置和/或粘合剂基质的厚度和/或大小可以由本领域技术人员至少基于耐磨性和/或所需剂量的考虑来确定。应当理解，由于施用部位的可用大小和施用部位的使用(例如，需要灵活性来支持移动)，用于装置的施用部位将影响耐磨性考虑因素。在一些实施例中，装置和/或粘合剂基质的厚度为约25-500μm。在一些实施例中，装置和/或粘合剂基质的厚度为约50-500μm。在一些实施例中，贴片的大小在约16cm

透皮递送系统的制造通常由熟练的技术人员进行，并且涉及将粘合剂层中的每个粘合剂层浇铸或挤出到合适的薄膜(如释放衬垫)上或透皮递送系统的另一层上，并且如果需要的话，进行干燥以去除溶剂和/或挥发性化合物。透皮递送系统的各层可以层压在一起以形成最终的系统。

制备透皮递送系统和药物粘合剂基质以说明本文所描述的实施例。实例阐述了示例性组合物和递送系统。如实例1所描述的，透皮递送系统包括药物基质层和接触粘合剂层，其中速率控制膜位于药物基质层与接触粘合剂层之间，如图1A所描绘。使用丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂与药物基质溶剂组合物-柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯制备呈固体整体粘合剂储存器形式的药物基质层。制备包含与药物基质溶剂组合物相同的丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂以及柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯的接触粘合剂层。用于控制多奈哌齐游离碱从药物基质层扩散释放的速率控制膜将药物基质层和接触粘合剂层分离。

可以通过任何合适的方式制备透皮递送系统。在一些实施例中，本发明包含一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)将药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iii)将分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层包括顶表面和底表面，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(iv)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(v)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触，由此形成本发明的透皮递送系统。

所述方法可以包含另外的步骤，如用高能表面处理对分离层进行处理。在一些实施例中，所述方法进一步包括在将所述分离层层压到所述药物基质层的所述顶表面上之前：(vi)用高能表面处理对所述分离层的所述顶表面进行处理，以形成经处理的分离层，其中所述经处理的分离层包括顶表面和底表面。

在一些实施例中，本发明包含一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)将药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iii)用高能表面处理对分离层的顶表面进行处理，以形成经处理的分离层，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述经处理的分离层包括顶表面和底表面；以及

(iv)将所述经处理的分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述经处理的分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述经处理的活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述经处理的活性层压物的所述顶表面接触，由此形成本发明的透皮递送系统。

可以用任何合适的高能表面处理对分离层的顶表面进行处理，以形成经处理的分离层。在一些实施例中，高能表面处理选自由以下组成的组：电晕放电处理、等离子体处理、UV辐射、离子束处理、电子束处理和其组合。在一些实施例中，高能表面处理是电晕放电处理。

可以使用各种工艺参数，包含功率、线速度和电晕处理电极的宽度进行电晕放电处理，以实现任何合适的功率密度。代表性功率密度包含但不限于0.1至10瓦/平方英尺/分钟、或0.5至10、或0.6至9、或0.7至8、或0.8至7、或0.9至6、或1至5、或1.55至4、或2至3、或2.1至2.9、或2.1至2.8、或2.1至2.7、或2.1至2.6瓦/平方英尺/分钟。其它功率密度包含但不限于约1瓦/平方英尺/分钟、或约1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9或约3.0瓦/平方英尺/分钟。

电晕放电处理可以在任何合适的条件下进行。代表性条件包含但不限于功率和线速度。代表性功率包含但不限于0.001kW至1.0kW、或0.01至1.0、或0.01至0.9、0.01至0.8、0.01至0.7、0.01至0.6、0.01至0.5、0.02至0.04、0.03至0.3、0.04至0.25、0.05至0.20、0.06至0.15、0.07至0.14、0.08至0.13、0.09至0.12、或0.1至1.2kW。在一些实施例中，使用0.01kW至1.0kW的功率进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用0.05kW至0.12kW的功率进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用0.10kW至0.12kW的功率进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用约0.11kW的功率进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用约0.24kW的功率进行电晕放电处理。

用于电晕放电处理的代表性线速度包含但不限于1至100英尺每分钟、或1至95、1至90、1至85、1至80、1至75、1至70、1至65、1至60、1至55、5至50、5至45、5至40、5至35、5至30、5至25、5至20、6至19、7至18、8至17、9至16、10至15、或11至14英尺每分钟。其它代表性线速度包含但不限于10至50英尺每分钟、或15至45、或20至40英尺每分钟。其它代表性线速度包含但不限于10英尺每分钟、或11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40英尺每分钟。

在一些实施例中，使用1至100英尺每分钟的线速度进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用20至40英尺每分钟的线速度进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用约30英尺每分钟的线速度进行电晕放电处理。在一些实施例中，使用约13英尺每分钟的线速度进行电晕放电处理。

电晕放电处理提供具有任何合适表面能的经处理的分离层。经处理的分离层的代表性表面能包含但不限于至少10达因或至少15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70或至少75达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能为至少30达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能为至少35达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能为至少40达因。

在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能更大。经处理的分离层的顶表面的表面能可以比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少1达因，或比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25或30达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少5达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少10达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少15达因。在一些实施例中，经处理的分离层的顶表面的表面能比高能表面处理之前的分离层的顶表面的表面能大至少20达因。

在一些实施例中，接触粘合剂层的底表面与第一工艺衬垫接触。

在一些实施例中，制备透皮递送系统的方法包含：(vii)移除所述第一工艺衬垫，以暴露所述接触粘合剂层的所述底表面；以及(viii)将释放衬垫层压到所述接触粘合剂层的所述底表面上。

在一些实施例中，本发明提供了通过本发明的方法制备的本发明的透皮递送系统。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于制备透皮递送系统的方法，所述方法包括：

(i)将微孔膜层层压到接触粘合剂层的顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(ii)制备药物基质层，所述制备包括：

形成包括抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯的第一混合物；

形成包括所述第一混合物和聚乙烯吡咯烷酮的第二混合物；

形成包括所述第二混合物和多奈哌齐HCl的第三混合物；

形成包括所述第三混合物和脱水山梨糖醇单月桂酸酯的第四混合物；

形成包括所述第四混合物、碳酸氢钠和甘油的第五混合物，其中相对于所述多奈哌齐HCl，所述碳酸氢钠以0.9至0.5的摩尔比存在；

形成包括所述第五混合物和丙烯酸酯聚合物的第六混合物；

将所述第六混合物涂覆在释放衬垫上；

使经涂覆的混合物干燥；

移除所述释放衬垫，由此制备所述药物基质层；

(iii)将所述药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iv)将分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层包括顶表面和底表面，其中所述分离层的所述顶表面包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物涂层，并且其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触；

(vii)用电晕放电处理对所述分离层的所述顶表面进行处理，以形成经处理的分离层，

其中所述电晕放电处理是使用0.10kW至0.12kW的功率和2.1至2.6瓦/平方英尺/分钟的功率密度进行的，

其中所述经处理的分离层包括顶表面和底表面，使得所述经处理的分离层的所述顶表面的表面能为至少40达因，并且

其中所述接触粘合剂层的所述底表面与第一工艺衬垫接触；

(viii)移除所述第一工艺衬垫，以暴露所述接触粘合剂层的所述底表面；以及

(ix)将释放衬垫层压到所述接触粘合剂层的所述底表面上，由此形成所述透皮递送系统。

在一些实施例中，本发明提供了一种透皮递送系统，其包括：

(1)背衬层；

(2)分离层，其中所述分离层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述背衬层接触；

(3)药物基质层，所述药物基质层包括多奈哌齐HCl和多奈哌齐游离碱，其中所述药物基质层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述分离层的所述底表面接触；

(4)膜层，所述膜层包括微孔膜，其中所述膜层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述药物基质层的所述底表面接触；以及

(5)接触粘合剂层，所述接触粘合剂层包括的多奈哌齐游离碱的量为2％-4％(w/w)，其中所述接触粘合剂层具有顶表面和底表面，使得所述顶表面与所述膜层的所述底表面接触，

其中所述透皮递送系统是通过包括以下的方法制备的：

(i)将多奈哌齐HCl和碳酸氢钠混合，其中所述碳酸氢钠包括D90粒径为0.1μm至200μm的颗粒，以形成所述药物基质层；

(ii)将所述膜层层压到所述接触粘合剂层的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的接触粘合剂层压物；

(iii)将所述药物基质层层压到所述接触粘合剂层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的药物基质层压物；

(iv)将所述分离层层压到所述药物基质层压物的所述顶表面上，以形成具有顶表面和底表面的活性层压物，其中所述分离层的所述底表面与所述药物基质层压物的所述顶表面接触；

(v)将聚酯织物层压到包括丙烯酸酯聚合物的粘合剂覆盖层上，以形成具有顶表面和底表面的背衬层；以及

(vi)将所述背衬层的所述底表面层压到所述活性层压物的所述顶表面上，使得所述粘合剂覆盖层与所述活性层压物的所述顶表面接触，由此形成所述透皮递送系统。

IV.治疗方法

提供了一种用于将治疗剂透皮递送至受试者的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种用于透皮施用多奈哌齐游离碱的方法，所述方法包括：(i)从本发明的透皮递送系统移除释放衬垫；以及(ii)将所述透皮递送系统粘附到受试者的皮肤上，持续至多约10天的时间段，以将所述多奈哌齐游离碱递送至所述受试者。

在一些实施例中，所述方法包括使用本文所描述的递送系统治疗一种或多种中枢神经系统(CNS)病症。CNS病症的实例包含但不限于痴呆(例如，阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Picks disease)、额颞叶痴呆、血管痴呆、正常压力脑积水、亨廷顿氏病(Huntington's disease，HD)和轻度认知障碍(MCI))、神经相关病状、痴呆相关病状，如癫痫、癫痫发作病症、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神经病理性疼痛，其可以使用本文所描述的系统和方法治疗。癫痫病状包含复杂部分性、单纯部分性、具有二次概括的部分性、全身性癫痫病状，包含失神、大发作(强直型阵挛)、强直、无张力、肌阵挛、新生儿和婴儿痉挛。其它特定癫痫综合征是青少年肌阵挛性癫痫、伦诺克斯-加斯多综合征(Lennox-Gastaut)、内侧颞叶癫痫、夜间额叶癫痫、进行性癫痫伴智力发育迟缓以及进行性肌阵挛性癫痫。本文所描述的系统和方法还可用于治疗和预防由包含以下在内的病症引起的疼痛：脑血管疾病；运动神经元疾病(例如肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊柱运动萎缩、泰-萨赫氏病(Tay-Sach's)、桑多夫病(Sandoff disease)、家族性痉挛性截瘫)；神经退行性疾病(例如，家族性阿尔茨海默氏病；朊病毒相关疾病；小脑共济失调；弗里德利希共济失调(Friedrich's ataxia)；SCA；威尔逊氏病(Wilson's disease)；视网膜色素变性(RP)；ALS；肾上腺脑白质营养不良、门克斯综合征(Menke's Sx)；伴有皮质下梗死的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)；脊髓性肌萎缩；家族性ALS；肌营养不良；夏科-马里-图思病(Charcot Marie Tooth disease)；神经纤维瘤病；林岛综合征(von-Hippel Lindau)；脆性X综合症；痉挛性截瘫；精神障碍(例如，惊恐综合征、广泛性焦虑症、各种类型的恐惧综合征、躁狂症、躁狂抑郁症、轻躁狂、单相抑郁、抑郁、应激障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、躯体型障碍、人格障碍、精神病和精神分裂症)；以及药物依赖性(例如，酒精、精神刺激剂(例如，强效可卡因、可卡因、安非他明(speed)、甲安菲他明(meth))、阿片类和尼古丁)；结节性硬化；以及瓦登伯革氏综合症(Wardenburg syndrome)；中风(例如，血栓、栓塞、血栓栓塞、出血性、静脉收缩和静脉)；运动障碍(例如，帕金森氏病(Parkinson's disorder，PD)、肌张力障碍、良性特发性震颤、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍和图雷特综合征(Tourette'ssyndrome))；共济失调综合征；交感神经系统的病症(例如，Shy Drager综合征(ShyDrager)、橄榄脑桥小脑萎缩(Olivopontoicerebellar degeneration)、纹状体黑质变性、帕金森氏病(PD)、亨廷顿氏病(Huntington'sdisease，HD)、古兰-巴雷综合征(GullianBarre)、灼性神经痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征、糖尿病性神经病变和酒精性神经病变)；颅神经障碍(例如，三叉神经病变、三叉神经痛、梅尼尔综合征(Menier's syndrome)、舌咽神经痛、吞咽困难、发声困难和颅神经麻痹)；肌肉疾病；创伤性脑和脊髓损伤；放射脑损伤；多发性硬化；脑膜炎后综合征；朊病毒病；脊髓炎；脊神经根炎；神经病变(例如，古兰-巴雷综合征、与血内蛋白异常相关的糖尿病、转甲状腺素蛋白诱导的神经病变、与HIV相关的神经病变、与莱姆病(Lyme disease)相关的神经病变、与带状疱疹相关的神经病变、腕管综合征、跗管综合征、淀粉样蛋白诱导的神经病变、麻风性神经病变、贝尔氏麻痹(Bell'spalsy)、压迫性神经病变、结节病诱导的神经病变、颅多神经炎、重金属诱导的神经病变、过渡金属诱导的神经病变、药物诱导的神经病变)；轴突性脑损伤；脑病；以及慢性疲劳综合征。本文所描述的系统和方法还可用于治疗多发性硬化，尤其是复发缓解型多发性硬化，以及预防多发性硬化和/或复发缓解型多发性硬化的复发。上述所有病症可以用本文所描述的系统和方法治疗。

在一些实施例中，本文提供了包括多奈哌齐的组合物和装置，其可用于治疗认知障碍或疾病、延迟其进展、延迟其发作、减缓其进展、预防认知障碍或疾病、提供其症状缓解和改善。在一些实施例中，提供了包括多奈哌齐的组合物和装置，其用于维持精神功能，包含但不限于以下中的至少一种：维持思维、记忆、说话技能以及管理或减轻认知障碍或疾病的一个或多个行为症状。在一些实施例中，认知障碍是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，认知障碍是阿尔茨海默氏型痴呆。在一些实施例中，提供了包括多奈哌齐的组合物和装置，其用于治疗等轻度、中度或重度阿尔茨海默氏病。

在一些实施例中，通过使受试者的组织(例如，皮肤组织)与本文所提供的透皮递送系统接触来进行治疗实施例。

在一些实施例中，通过向受试者，例如，患有CNS病症(如阿尔茨海默氏病和/或痴呆)的受试者透皮施用活性剂来进行治疗实施例。术语“施用”意指如通过以例如透皮方式接受此类药物并且有效实现其预期目的的方式放置活性剂作为补救措施来施用。

可以使用本领域已知的方法来监测用所述系统对受试者进行的治疗。参见例如，Forchetti等人,“治疗患有中度至重度阿尔茨海默氏病的患者：近期药理学研究的启示(reating Patients with Moderate to Severe Alzheimer'sDisease:Implications ofRecent Pharmacologic Studies)”.《临床精神病学杂志初级护理指南(Prim CareCompanion J Clin Psychiatry)》,7(4):155—161,2005(PMID:16163398)。优选地通过定量方式检查受试者的症状，例如，通过注意到不良症状、行为或发作的频率的降低或症状持续恶化的时间的增加来评估使用所述系统进行的治疗的功效。在成功的治疗中，受试者的状态将得到改善(即，复发频率将降低，或至持续进展的时间将增加)。

基于本文所描述的示例性透皮递送系统(也被称为透皮装置或装置)，提供了一种用活性剂处理合适条件的方法。在一些实施例中，本文提供了包括活性剂的装置，所述装置可用于治疗认知障碍或疾病以及多发性硬化、延迟其进展、延迟其发作、减缓其进展、预防认知障碍或疾病、提供其症状缓解和改善。在一些实施例中，提供了包括活性剂的装置，所述装置用于维持精神功能，包含但不限于以下中的至少一种：维持思维、记忆、说话技能以及管理或减轻认知障碍或疾病的一个或多个行为症状。在一些实施例中，认知障碍是阿尔茨海默氏病。在一些实施例中，认知障碍是阿尔茨海默氏型痴呆。在一些实施例中，提供了包括多奈哌齐的装置，其用于治疗等轻度、中度或重度阿尔茨海默氏病。在其它实施例中，提供了包括芬戈莫德(fingolimod)的装置，所述装置用于治疗多发性硬化、预防和/或降低多发性硬化，尤其是复发缓解型多发性硬化的复发频率。

在一些实施例中，所述方法涉及通过使受试者的组织与一个或多个透皮递送系统接触来治疗有需要的受试者的CNS病症或自身免疫性病症。术语“透皮”和“局部”在本文中以最广泛的意义用于指向动物(包含人)的皮肤表面或粘膜施用活性剂，例如，美金刚或多奈哌齐或芬戈莫德，使得药物穿过身体表面，例如，皮肤并且进入个体的血流中。

阿尔茨海默氏病是老年痴呆的最常见病因，并且其特征在于与胆碱能神经元变性相关的认知缺陷。阿尔茨海默氏病影响6％-8％的65岁以上的人和近30％的85岁以上的人(Sozio等人,神经精神疾病及治疗(Neuropsychiatric Disease and Treatment),2012,8:361-368)，涉及认知功能和行为能力的丧失。阿尔茨海默氏病的病因尚不完全清楚。由于阿尔茨海默氏病与包含乙酰胆碱(Ach)的若干种脑神经递质水平降低相关联，因此当前治疗包含施用胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶来减少突触间隙中的乙酰胆碱的水解，这增加了乙酰胆碱水平，从而改善神经传递(Id)。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括将本发明的透皮递送系统施加到受试者的皮肤，以将多奈哌齐游离碱递送至受试者，由此治疗阿尔茨海默氏病。

在一些实施例中，本发明提供了一种用于透皮递送多奈哌齐游离碱的方法，所述方法包括：将本发明的透皮递送系统固定或指示将其固定到受试者的皮肤，以将活性剂的碱形式从所述系统递送至所述皮肤，其中(i)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述系统达到稳态通量的时间快至少约20％；(ii)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述系统实现其稳态平衡通量快至少20％；和/或(iii)与所述微孔膜的孔中没有膜溶剂组合物的系统相比，所述活性剂从所述系统扩散至所述皮肤快至少20％。

本文所描述的透皮装置可以设计成用于长期使用和/或连续施用活性剂。FDA已批准多奈哌齐的每日口服剂量为5mg、10mg和23mg。应了解，每透皮装置的活性剂的总剂量将由装置的大小和粘合剂基质内的活性剂的载量来确定。在一实施例中，活性剂是呈游离碱形式的多奈哌齐。与盐形式(例如盐酸多奈哌齐)相比，较低药物载量的多奈哌齐游离碱可能是有效的。包含较低药物载量以实现功效的能力使得装置的剖面较低(较薄)和/或大小较小，这两者都是减少不适感所期望的。在一些实施例中，透皮装置的施加时间段为约1-10天、1-7天、1-5天、1-2天、3-10天、3-7天、3-5天、5-10天和5-7天，包含端值。在一些实施例中，活性剂在施加时间段内以连续和/或持续释放的方式从粘合剂基质中释放。

提供了一种用于将多奈哌齐游离碱透皮递送至受试者的方法。在所述方法中，将透皮递送系统施加到皮肤，并且在将透皮递送系统施加到受试者的皮肤时，发生多奈哌齐游离碱的透皮递送，以提供在稳态下与口服施用治疗剂生物等效的药剂(或代谢物)的全身血液浓度。如下所述，通过以下建立生物等效性：(a)从透皮递送系统并且经由口服递送施用的治疗剂的相对平均Cmax和AUC的90％置信区间介于0.80与1.25之间或介于0.70-1.43之间；或(b)从透皮递送系统并且经由口服递送施用的治疗剂的AUC和Cmax的几何平均比的90％置信区间介于0.80与1.25之间或介于0.70-1.43之间。

常规用于评估剂型在体内(换言之，当向动物或人类受试者施用时)的行为的标准PK参数包含Cmax(血浆中的药物的峰值浓度)、Tmax(达到峰值药物浓度的时间)以及AUC(血浆浓度对时间曲线下的面积)。用于确定和评估这些参数的方法是本领域熟知的。本文所描述的透皮递送系统的期望药代动力学特征包括但不限于：(1)在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定透皮递送形式的多奈哌齐的Cmax，其与以相同剂量施用的口服递送或静脉内递送形式的药物的Cmax生物等效；和/或(2)在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定透皮递送形式的多奈哌齐的AUC，其优选地与以相同剂量施用的口服递送或静脉内递送形式的药物的AUC生物等效；和/或(3)在施用后在哺乳动物受试者的血浆中测定透皮递送形式的多奈哌齐的Tmax，其在以相同剂量施用的口服递送或静脉内递送形式的药物的Tmax的约80％-125％内。优选地，透皮递送系统表现出具有前一句中的特征(1)、(2)和(3)中的两个或更多个的组合的PK曲线。优选地，透皮递送系统表现出具有特征(1)和(2)中的一个或两个的PK曲线。

在药物开发领域中，本领域技术人员将容易地理解并了解术语“生物等效性”。各种监管机构有严格的标准和测试来评估两种药物产品是否生物等效。这些标准和测试在整个制药行业中是常用的，并且生物等效性的评估被认为是药物开发计划中的标准形式的活性，在所述药物开发计划中，将一种产品的特性和性能与另一种产品的特性和性能进行比较。实际上，在寻求批准以销售某些类型的产品(例如，根据FDA的“简化新药申请(Abbreviated New Drug Application)”程序评估的产品)时，要求证明后续产品与参考产品生物等效。

在一些实施例中，所述方法涵盖向处于禁食状态的受试者提供和/或施用包括多奈哌齐游离碱的透皮递送系统与向同样处于禁食状态的受试者口服或静脉内施用所述药剂(以碱或盐形式)生物等效，尤其是如美国食品和药品监督管理局(U.S.Food and DrugAdministration)和对应的欧洲监管机构(European regulatory agency，EMEA)给出的Cmax和AUC指南所定义。在一些实施例中，所述方法涵盖向处于禁食状态的受试者提供和/或施用包括多奈哌齐游离碱的透皮递送系统与向同样处于非禁食状态或进食状态的受试者口服或静脉内施用所述药剂(以碱或盐形式)生物等效。根据美国FDA和欧洲的EMEA指南，如果AUC和Cmax的90％置信区间(CI)为0.80至1.25，则两种产品或方法是生物等效的(Tmax测量值与监管目的的生物等效性无关)。欧洲的EMEA先前使用不同的标准，其要求AUC的90％ CI为0.80至1.25，并且90％ CI为0.70至1.43。用于确定Cmax和AUC的方法是本领域熟知的。

V.组合疗法

本发明还提供了用于治疗阿尔茨海默氏病的组合疗法。在一些实施例中，治疗阿尔茨海默氏病的方法还包含向受试者施用一种或多种另外的治疗剂。

另外的治疗剂可以包含用于治疗阿尔茨海默氏病和患有阿尔茨海默氏病的受试者表现出的症状的药剂。例如，另外的治疗剂可以解决认知症状(如记忆和思维)、非认知症状(如行为和心理症状)、行为变化(如抑郁、焦虑、攻击、愤怒、情绪痛苦、身体上或言语上的爆发、不安、幻觉、妄想或睡眠障碍)。因此，另外的治疗剂包含但不限于抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸盐调节剂和食欲素受体拮抗剂。

在一些实施例中，另外的治疗剂中的每一种独立地是阿杜那单抗(aducanumab)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、美金刚、苏沃雷生(suvorexant)、西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、曲唑酮(trazodone)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、羟基安定(temazepam)、阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、卡马西平(carbamazepine)、去甲替林(nortriptyline)、唑吡坦(zolpidem)、扎莱普隆(zaleplon)或水合氯醛。在一些实施例中，另外的治疗剂是阿杜那单抗。在一些实施例中，另外的治疗剂是利凡斯的明。在一些实施例中，另外的治疗剂是加兰他敏。在一些实施例中，另外的治疗剂是美金刚。在一些实施例中，另外的治疗剂是苏沃雷生。在一些实施例中，另外的治疗剂是西酞普兰。在一些实施例中，另外的治疗剂是氟西汀。在一些实施例中，另外的治疗剂是帕罗西汀。在一些实施例中，另外的治疗剂是舍曲林。在一些实施例中，另外的治疗剂是曲唑酮。在一些实施例中，另外的治疗剂是劳拉西泮。在一些实施例中，另外的治疗剂是奥沙西泮。在一些实施例中，另外的治疗剂是羟基安定。在一些实施例中，另外的治疗剂是阿立哌唑。在一些实施例中，另外的治疗剂是氯氮平。在一些实施例中，另外的治疗剂是氟哌啶醇。在一些实施例中，另外的治疗剂是奥氮平。在一些实施方案中，另外的治疗剂是喹硫平。在一些实施例中，另外的治疗剂是利培酮。在一些实施例中，另外的治疗剂是齐拉西酮。在一些实施例中，另外的治疗剂是卡马西平。在一些实施例中，另外的治疗剂是去甲替林。在一些实施例中，另外的治疗剂是唑吡坦。在一些实施例中，另外的治疗剂是扎莱普隆。在一些实施例中，另外的治疗剂是水合氯醛。

另外的治疗剂中的每一种都可以通过任何合适的方法并且以任何合适的量，如由食品和药品监督管理局(Food and Drug Administration)批准的方法和量施用于受试者。例如，当另外的治疗剂是阿杜那单抗时，所述阿杜那单抗可以以约10mg/kg的剂量经由静脉内(IV)输注每四周在大约一小时内施用于受试者，每次施用之间间隔至少21天。

另外的治疗剂的施用可以在本发明的透皮递送系统的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内。共同施用包含同时、大致同时(例如，在彼此的约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用两种治疗剂。

在一些实施例中，首先施用透皮递送系统，并且其次施用另外的治疗剂。在一些实施例中，首先施用另外的治疗剂，并且其次施用透皮递送系统。在一些实施例中，透皮递送系统和第二治疗剂同时施用。

在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括使用本发明的透皮递送系统向所述受试者施用多奈哌齐游离碱以及一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括使用本发明的透皮递送系统向所述受试者施用多奈哌齐游离碱，以及经由静脉内(IV)输注以约10mg/kg的剂量经由静脉内(IV)输注每四周在大约一小时内向所述受试者施用阿杜那单抗，其中每次施用之间间隔至少21天。

VI.实例

实例1：具有电晕处理的分离层的多奈哌齐HCl透皮递送系统的制备

本发明的代表性透皮递送系统描述于图1A、图1B和图1C中。

背衬层的制备。将丙烯酸酯共聚物粘合剂Duro-Tak 87-2287以80g/m

膜层的制备。制备柠檬酸三乙酯为66.7％w/w、乳酸月桂酯为20.0％w/w并且脱水山梨糖醇单月桂酸酯为13.3％的膜处理组合物。将柠檬酸三乙酯与乳酸月桂酯充分混合以形成澄清溶液的混合物。然后，将脱水山梨糖醇单月桂酸酯添加到混合物中并充分混合以形成混浊的均质组合物。将混浊的处理混合物涂覆在Celgard 2400微孔膜上以使膜以11.1g/m

接触粘合剂层与膜层的层压物的制备。将9.737kg柠檬酸三乙酯、2.921kg乳酸月桂酯和1.850kg脱水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN 20)溶解于31.28kg乙酸乙酯和1.647kg异丙醇的混合物中。在添加18.50kg交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M)之后，通过分散剂Rotosolver使混合物均质化。向均质化混合物中添加119.1kg的量的丙烯酸酯共聚物(Duro-Tak 387-2287，固体含量为50.5％)并充分混合。将接触粘合剂湿粘合剂制剂涂覆在释放衬垫上并干燥以得到50g/m

将干燥的接触粘合剂层与赋形剂处理的微孔膜层层压以制备接触粘合剂/微孔膜的层压物。

活性药物层压物的制备。将21.67kg的量的柠檬酸三乙酯和6.299kg的量的乳酸月桂酯与121.49kg乙酸乙酯混合，并且然后使用分散剂溶解0.928kg抗坏血酸棕榈酸酯。将27.79kg交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M)分散到溶液中并使其均质化。向均质化分散体中添加31.13kg盐酸多奈哌齐并使用锚定件、涡轮和分散器搅拌混合。关闭分散器并且然后添加3.705kg脱水山梨糖醇单月桂酸酯，并使用锚定件和涡轮搅拌混合。然后，重新启动分散器，并且添加4.817kg碳酸氢钠(D90粒径为20μm至100μm)和22.15kg甘油。此后，再次关闭分散器，并且添加150.03kg丙烯酸酯共聚物(Duro-Tak 387-2287)以形成药物基质湿粘合剂制剂。

测定药物基质湿粘合剂制剂中的多奈哌齐游离碱含量，如图3所示。

将药物基质湿粘合剂制剂涂覆在释放衬垫上并干燥以获得120g/m

在药物基质湿粘合剂制剂干燥后，将药物基质干粘合剂制剂层压到接触粘合剂/微孔膜的层压物上以形成活性药物层压物。

表1：具有电晕处理的分离层的多奈哌齐HCl透皮递送系统的药物基质层组分

还测定了在室温下储存6个月时间段的药物基质层压物的多奈哌齐游离碱含量稳定性，图4。使用以下测定药物基质层压物中的多奈哌齐游离碱的量：

1.提取溶液：庚烷

2.提取体积：100mL，用于药物基质层压物的1”盘式冲头

3.将提取溶液的2mL等分试样干燥并用80％丙酮/20％甲醇的重构溶液重构。

4.将重构溶液用样品稀释剂稀释：80％:20％:0.1％＝水:乙腈:TFA(三氟乙酸)。

具有覆盖物的活性药物层压物的层压与成品。将活性药物层压物层压到电晕处理的分离层、EVA(乙烯乙酸乙烯酯)和PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)的层压物上。在将PET表面层压到药物基质粘合剂上之前，用电晕放电等离子体处理分离层的EVA表面。在此过程期间，以大约2.14-2.57瓦/平方英尺/分钟的瓦特密度对分离层的EVA表面进行电晕处理，以改进对覆盖粘合剂的固定。使用0.10-0.12kW的最大功率设置(最大功率为40英尺/分钟时的速度)，以20-40英尺/分钟的线速度和14”宽的电极实现2.14-2.57瓦/平方英尺/分钟。使用合适的装置测试电晕放电处理的分离层的表面能，以确认表面能为至少40达因。

在将分离层层压到药物基质粘合剂上之后，立即将覆盖粘合剂层压到分离层的电晕处理的EVA侧，以制备最终的6层层压物，其由覆盖层/分离层/药物储存器(药物基质层)/微孔膜/接触粘合剂层/释放衬垫组成。将最终的层压物切割成贴片并袋装。

在替代性贴片设计中，在使用覆盖粘合剂层压之前，根据需要将活性药物层压物切割成段。

表2：具有电晕处理的分离层的多奈哌齐HCl透皮递送系统

1

在本发明的透皮递送系统中测试了各种粒径的碳酸钠，如图2所示，包含D90粒径为约20μm、约60μm、约70μm或约130μm的碳酸钠颗粒。在混合完成并且在涂覆之前，混合药物基质中的多奈哌齐游离碱的量。

通过在庚烷中提取来测定药物基质混合物中的多奈哌齐游离碱的量，并使用以下测定多奈哌齐游离碱

1.提取溶液：庚烷

2.提取体积：精确称量含约0.3mL药物基质混合物的200mL庚烷

3.将提取溶液的2mL等分试样干燥并用80％/20％＝丙酮/甲醇的重构溶液重构。

4.将重构溶液用样品稀释剂稀释：80％:20％:0.1％＝水:乙腈:TFA(三氟乙酸)，并通过HPLC分析药物

实例2：未经电晕放电处理的多奈哌齐HCl透皮递送系统的制备

可以根据本领域已知的方法，如题为“具有具有溶剂填充孔的微孔膜的透皮递送系统(Transdermal Delivery System with a Microporous Membrane Having Solvent-Filled Pores)”的WO 2019/023499的实例1、2、3或9中的方法制备未经电晕放电处理的透皮递送系统。具有和不具有电晕放电处理的分离层的透皮递送系统的稳定性的比较示出于图5中。

表3：未经电晕放电处理的多奈哌齐HCl透皮递送系统的药物基质层组分

图6示出了用未经电晕放电处理的多奈哌齐透皮递送系统治疗1周(圆圈)或在第1天和第7天口服施用5mg多奈哌齐(三角形)的人类受试者的多奈哌齐平均血浆浓度(单位为ng/mL)，如WO 2019/023499的描述了WO 2019/023499的实例1的多奈哌齐透皮递送系统的体内施用的实例4所描述。多奈哌齐透皮递送系统提供与口服递送类似剂量的多奈哌齐所提供的血浆浓度类似的血浆浓度。

实例3：来自多奈哌齐透皮递送系统的多奈哌齐体内施用

可以如实例1所描述的制备包括多奈哌齐的透皮递送系统。可以将十二(12)名人类受试者随机分为两组，以用透皮递送系统(n＝6)或用口服施用的多奈哌齐

实例4：来自多奈哌齐透皮递送系统的多奈哌齐体内施用

可以如实例1所描述的制备包括多奈哌齐的透皮递送系统。可以将患者纳入并随机分成三个治疗组，以进行五周的治疗研究。在时间段1(组)中，使用较小大小的贴片(5mg/天)对所有患者进行治疗，持续5周(每周一个贴片)，在第2时间段和第3时间段时，将所有患者分为两组，并且一组用较大贴片(10mg/天)治疗5周(每周一个贴片)，并且另一组用安理申片(Aricept Tablet)10mg/天治疗5周，在第2时间段中交替进行，并且在第3时间段中治疗药物在两组之间变化。

对于组1和组2中的受试者，可以在以10mg水平给药的第四周每天采集血液样品，此时血浆浓度可以处于稳定状态。对于组3中的受试者，可以在10mg/天给药的第四周的最后一天采集血液样品。

实例5：体外皮肤通量测试

可以从皮肤库(skin bank)获得去皮的人类尸体皮肤并冷冻直到准备好以供使用。可以将皮肤在解冻后在60℃下放置在水中，持续1-2分钟，并且小心地将表皮与真皮分离。表皮可以立即使用或包裹并冷冻以供稍后使用。

可以使用具有0.64cm2的有效扩散面积的Franz型扩散池进行体外皮肤通量研究。可以将表皮安装在扩散细胞的供体隔室与受体隔室之间。可以将实例1的透皮递送系统放置在皮肤上，并且将两个隔室紧密地夹持在一起。

受体隔室可以填充有0.01M磷酸盐缓冲液，pH 6.5，含有0.01％庆大霉素(gentamicin)。可以使用受体隔室中的磁力搅拌棒连续搅拌受体隔室中的溶液。可以将温度保持在32°±0.5℃。可以定期从受体溶液中提取样品，并使用高效液相色谱法(HPLC)分析药物含量。

可以根据每cm

实例6：接触粘合剂层中的多奈哌齐游离碱的测量

制备用于接触粘合剂层的胶带剥离的贴片：

将根据实例1制备的贴片固定到粘附在贴片的KOB非织造织物上的释放衬垫。

1.将双面粘合剂手动层压在释放衬垫的非释放侧并且穿过层压机。

2.从双面粘合剂/释放衬垫的层压物上移除纸衬垫以暴露粘合剂。

3.放置多奈哌齐贴片，覆盖物面向粘合剂。

4.使贴片/双面粘合剂/释放衬垫的组合件穿过层压机。

胶带剥离的接触粘合剂

1.从贴片中移除原始释放衬垫。

2.将胶带放置在接触粘合剂层上。

3.在剥离胶带的顶部覆盖另外的释放衬垫，其中释放衬垫的释放侧朝向贴片并且穿过层压机。

4.移除覆盖释放衬垫以暴露所连接的剥离胶带。

5.剥去胶带以剥离接触粘合剂层。剥去后，将折叠的释放衬垫更换回胶带上，以避免样品暴露/丢失，并放入小培养皿中，直到测试时间。

6.将具有粘合剂的样品称重。减去坯料重量以获得胶带剥离的粘合剂重量。

7.将具有粘合剂的样品称重。减去坯料重量以获得胶带剥离的粘合剂重量。

从接触粘合剂层粘合剂中提取多奈哌齐：AM 257

1.提取溶液：80％v/v:20％v/v的丙酮:甲醇

2.提取体积：25mL

3.样品稀释：80％:20％:0.1％＝水:乙腈:TFA(三氟乙酸)

4.稀释因数：5；2mL于10mL容量瓶中，用样品稀释剂QS至体积标记。

使用提取溶液和体积从样品中提取多奈哌齐碱，并且使用样品稀释剂和稀释因数稀释。将稀释剂浓缩并将多奈哌齐游离碱称重。

尽管为了清楚理解起见，已经通过图解和实例的方式对前述发明进行了一些详细的描述，但本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。另外，本文提供的每个参考文献均通过全文引用的方式并入本文中，其程度与每个参考文献单独通过引用并入的程度相同。如果本申请与本文所提供的参考文献之间存在冲突，则应以本申请为准。