含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其用途。

背景技术

乙肝是由乙肝病毒(HBV)所致的一种具有潜在致死性的肝脏感染性疾病，能提高患者肝硬化与肝癌的死亡风险。世界卫生组织(WHO)指出，全球范围内约2570万人携带有HBV感染，而2015年共有88.7万人死于HBV，其中大部分死于HBV所致的包括肝硬化与肝细胞癌在内的并发症，因此HBV是全球各国共同面临的公共卫生挑战。Esser K等人在Lipaseinhibitor orlistat prevents hepatitis B virus infection by targeting an earlystep in the virus life cycle一文(出处：Antiviral Res.2018Jan 5；151:4-7.)发现，脂肪酶抑制剂类减肥药物奥利司他(orlistat)可通过作用于HBV病毒生命周期的早期阶段而阻止其感染宿主细胞，本申请人早期研究发现20μM的奥利司他对HBV病毒复制的抑制率约为30％(出处：CN108524472A)

Yu J等人在Design,synthesis,and evaluation of novelheteroaryldihydropyrimidine derivatives as non-nucleoside hepatitis B virusinhibitors by exploring the solvent-exposed region.一文(Chem Biol DrugDes.2020Jun；95(6):567-583.)中披露了多种具有抗乙肝病毒活性的二氢嘧啶类化合物，所述二氢嘧啶类化合物在20μM的受试浓度下对HBV DNA复制的抑制率在约0.4％～约97％之间。

Ting-Chao Chou等人在Theoretical basis,experimental design,andcomputerized simulation of synergism and antagonism in drug combinationstudies一文(出处：Pharmacol Rev.2006Sep；58(3):621-81)中指出，针对多靶点与单一靶点的联合用药的协同作用能带来诸多治疗效益，而联合用药是否产生协同或拮抗作用具有高度的不可预测性。而现有技术中暂无奥利司他与二氢嘧啶类化合物合用对HBV的DNA复制产生协同的抑制作用的技术启示。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物及其在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途，所述组合物能对乙肝病毒的DNA复制产生协同的抑制作用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有奥利司他与二氢嘧啶类化合物的组合物，其特征在于，所述的二氢嘧啶类化合物是选自：

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(甲基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(乙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(环丙基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((噻吩-2-磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((吡啶-3-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(苯基磺酰氨基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((2-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((3-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-硝基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氟苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-甲氧基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-氰基苯基磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((萘-2-磺酰氨基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-(吗啉基甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基6-((4-(2-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基6-((4-(3-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-苯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基6-((4-(4-氨基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基6-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-(1-羟基戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-6-((4-((4-甲基苯甲酰氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，与

乙基4-(2-溴-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-6-((4-((2,4,6-三甲基苯基磺酰氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯中的一种。

一方面优选的，本发明所述的组合物中奥利司他与二氢嘧啶类化合物的摩尔比在(0.01～100):1之间。

另一方面优选的，本发明所述的组合物进一步含有药学上可接受的辅料；进一步优选的，所述的药学上可接受的辅料是选自酒石酸、淀粉、淀粉浆、滑石粉、液体石蜡中的至少一种

另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服固体制剂；进一步优选的，所述口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。

本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途。

体外试验结果显示，奥利司他与本发明所述的二氢嘧啶类化合物在所述的摩尔比范围内能对Hep G2.2.15细胞内HBV DNA复制产生协同的抑制作用(联合用药指数CI<1)

具体实施方式

试验例1 HBV抑制试验

采用潘孝本等人在《磷酸酯酶抑制剂冈田酸对HepG2.2.15细胞中乙型肝炎病毒复制的影响》一文(出处：中国医药生物技术,2007(06):405-410.)中披露的方法考察以下受试物在不同浓度下对Hep G2.2.15细胞内HBV DNA拷贝数的影响(第2天)。

受试物①：奥利司他

受试物②：表1所示的二氢嘧啶类化合物记为“化合物x”，x选自1～29；

表1受试化合物的化学名与编号

受试物③：化合物x与奥利司他以特定的摩尔比(R)形成的混合物，记为“MIX(x-OsT)”(x选自1～29)

根据下式计算各种浓度的受试物对HBV DNA复制的抑制率(IR)

IR＝1-受试物处理组DNA拷贝数/对照组DNA拷贝数

采用各IR对受试物受试浓度(nM)的对数[log(c)]进行线性回归(对于受试物③而言，所述浓度依其中化合物x计)，根据线性回归方程计算各受试物的IC

CI＝a/A+a/(R×B)

其中，a代表受试物③的IC

CI<1时，表示有协同作用，CI越小，表示协同作用越强，结果如表2所示。

表2各受试物对HBV DNA复制的抑制作用

实施例2含有MIX(x-OsT)的口服固体制剂及其制备方法

取处方量的MIX(x-OsT)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，压片成每片重约200mg的片剂。

取处方量的MIX(x-OsT)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，灌装成成每粒重约200mg的胶囊剂。

取处方量的MIX(x-OsT)与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛，颗粒经含量测定合格后，分装成每袋重约5g的颗粒剂。