一类自旋标记的萘酰亚胺类含氧化合物及其应用
文献发布时间:2023-06-19 11:19:16
技术领域
本发明属于医学药品技术领域,涉及一类自旋标记的含氧取代基的萘酰亚胺类化合物及其应用,具体涉及一类稳定氮氧自由基标记的含氧取代基的萘酰亚胺类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂在抗肿瘤方面有着出色的表现,几个著名的化合物如氨萘非特和米托萘胺等都进入了临床研究,但这些化合物最后都因其严重的毒副作用而最终未能上市。因此,若能有效降低该类化合物的毒副作用,将使萘酰亚胺类化合物在抗肿瘤方面具有重大的应用前景。例如中国专利CN201811451923.3公开了一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用,这类化合物对宫颈癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤细胞表现出了非常好的抑制活性,而且跟氨萘非特相比,对正常细胞的毒副作用降低了很多。
针对严重的毒副作用的问题,我们提出了一类自旋标记的萘酰亚胺类含氧化合物及其应用。
发明内容
本发明的目的是开发一类对肿瘤细胞具有较好选择性的抗肿瘤萘酰亚胺类化合物,与现有技术中的萘酰亚胺类化合物相比,该类化合物具有新的结构,且在保持较高抗肿瘤活性的基础上,可明显降低对正常细胞的毒性。
本发明解决上述技术问题所采取的方案是:将稳定的氮氧自由基引入到萘酰亚胺母体结构中得到的通式I的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐:
其中,
R
R
X为O、S或NH;
m为1-6的整数;
n为1-3的整数;
本发明优选通式I的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐:
其中,
R
R
X为O、S或NH;
m为1-6的整数;
n为1-3的整数;
本发明还提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包含通式I的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了通式I的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了包含通式I的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的肿瘤为宫颈癌,肺癌,乳腺癌,肝癌等。
本发明所述的含稳定氮氧自由基的萘酰亚胺类化合物的合成路线如下:
(R1为稳定氮氧自由基,X为O、S或NH)。
与现有技术相比,本发明提供了一类自旋标记的萘酰亚胺类含氧化合物及其应用,具备以下有益效果:
该一类自旋标记的萘酰亚胺类含氧化合物及其应用,通过将稳定的氮氧自由基引入到含氧取代基的萘酰亚胺母体中,得到了一类具有新型结构的自旋标记的含氧取代基的萘酰亚胺类化合物,此类化合物具有良好的抗肿瘤活性,而且对正常细胞表现出比含氮取代基的萘酰亚胺类似物更低的毒性,具有非常好的开发和应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
2,2,6,6-四甲基-1-氧-4-哌啶酮的合成
10.50g(68mmol)2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮,0.15g(0.4mmol)Na
2,2,6,6-四甲基-4-(2-氨基乙基氨基)-1-氧哌啶的合成
合成通法1:在100mL圆底烧瓶中加入3.40g(20.0mmol)化合物2,2,6,6-四甲基-1-氧-4-哌啶酮氮氧自由基,30mL无水甲醇,以及6.01g(10.0mmol)乙二胺,用10%盐酸调pH至6。搅拌下加入0.84g(13.4mmol)NaBH
2,2,6,6-四甲基-4-(3-氨基丙基氨基)-1-氧哌啶的合成
按照通法1合成,将乙二胺换成1,3-丙二胺,得红色油状物,收率为40.0%。EPR:g=2.00525,△H=28.54;HRMS m/z:calcd for[C
2,2,6,6-四甲基-4-(4-氨基丁基氨基)-1-氧哌啶的合成
按照通法1合成,将乙二胺换成1,4-丁二胺,得红色油状物,收率为40.0%。EPR:g=2.00524,△H=28.57G;HRMS m/z:calcd for[C
2,2,6,6-四甲基-4-(6-氨基己基氨基)-1-氧哌啶的合成
按照通法1合成,将乙二胺换成1,6-己二胺,得红色油状物,收率为71.0%。EPR:g=2.00510,△H=2.60G,An=16.0G;MS(ESI)m/z:271.2[M+H]
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨基乙基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮的合成
合成通法2:将0.55g(2mmol)4-溴-1,8-萘酐置于50mL圆底烧瓶中,加入0.64g(3mmol)化合物2,2,6,6-四甲基-4-(2-氨基乙基氨基)-1-氧哌啶,再加入30mL无水甲醇,加热回流2h,TLC跟踪至反应完全,减压蒸除溶剂,经柱层析分离[v(乙酸乙酯):v(石油醚)=1:1],得淡黄色固体0.75g,收率为79.4%,m.p.:126-128℃。EPR:g=2.00524,△H=10.94G;HRMS m/z:calcd for[C
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨基丙基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮的合成
按照通法2合成,得淡黄色固体,收率为79.8%,m.p.:148-149℃。EPR:g=2.00524,△H=8.85G;HRMS m/z:calcd for[C
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨基丁基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮的合成
按照通法2合成,得淡黄色固体,收率为80.5%,m.p.:171-172℃。EPR:g=2.00524,△H=10.91G;HRMS m/z:calcd for[C
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨基己基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮的合成
按照通法2合成,得淡黄色固体,收率为91.0%。EPR:g=2.0051,△H=3.2G,An=16.2G;MS(ESI)m/z:529.0[M+H]+。
实施例1
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨乙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-1)的合成
合成通法3:在25mL圆底烧瓶中,加入钠0.23g(10.0mmol),再加入10mL乙二醇单甲醚,室温下搅拌至钠消失,之后将0.53g(1.0mmol)2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨基乙基)-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮加入反应瓶中,在室温下反应半小时。加入100mL水,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥。经柱层析分离,得红色油状物,收率为53.4%。EPR:g=2.00488,△H=4.93G,An=15.47G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例2
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丙基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-2)的合成
按通法3,得红色油状物,收率为51.8%。EPR:g=2.00488,△H=26.86G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例3
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丁基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-3)的合成
按通法3,得红色油状物,收率为50.7%。EPR:g=2.00489,△H=7.20G,An=14.68G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例4
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨己基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-4)的合成
按通法3,得红色固体,收率为76.0%。m.p.:39.5-40.0℃;EPR:g=2.0051,△H=3.0G,An=16.0G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例5
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨乙基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-5)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二乙二醇单甲醚,得红色固体,收率为80.4%。m.p.:97.5-98.4℃;EPR:g=2.0051,△H=3.2G,An=16.0G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例6
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丙基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-6)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二乙二醇单甲醚,得红色固体,收率为82.9%。m.p.:67.8-68.2℃;EPR:g=2.0051,△H=3.4G,An=16.2G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例7
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丁基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-7)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二乙二醇单甲醚,得红色粘稠油状物,收率为86.8%。EPR:g=2.0050,△H=3.0G,An=16.0G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例8
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨己基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-8)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二乙二醇单甲醚,得红色粘稠油状物,收率为84.1%。EPR:g=2.0050,△H=3.0G,An=16.2G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例9
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨乙基)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-9)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二甲氨基乙醇,得砖红色固体,收率为84.6%。m.p.:240.0-241.5℃;EPR:g=2.0051,△H=3.2G,An=16.2G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例10
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丙基)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-10)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二甲氨基乙醇,得砖红色固体,收率为88.5%。m.p.:235.0-236.2℃;EPR:g=2.0050,△H=2.8G,An=16.0G;HRMS m/z:calcd for[C
实施例11
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨丁基)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-11)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二甲氨基乙醇,得砖红色固体,收率为87.9%。m.p.:228.2-229.0℃;EPR:g=2.0051,△H=3.0G,An=16.0G;HRMS m/z:calcd for[C29H42N4O4]+510.3206,([M+H]+)found:510.3211。
实施例12
2-(2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶-4-氨己基)-6-(2-二甲氨基乙氧基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-二氢二酮(I-12)的合成
按通法3,将乙二醇单甲醚换成二甲氨基乙醇,得砖红色固体,收率为88.4%。m.p.:192.1-193.2℃;EPR:g=2.0051,△H=3.6G,An=16.2G;HRMS m/z:calcd for[C31H46N4O4]+538.3519,([M+H]+)found:538.3546。
表1 实施例化合物列表
实施例13
体外抑制肿瘤细胞生长活性测定
用四甲基偶氮唑(MTT)还原法对人宫颈癌细胞HeLa,人肺癌细胞A549,人乳腺癌细胞MCF-7进行体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。
具体操作步骤:选用对数生长期的A549、MCF-7、HeLa细胞,用胰酶消化后,用含10%小牛血清的培养基配成8×10
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:
肿瘤细胞生长抑制率(%)=[A492(阴性对照)-A492(加药组)]/[A492(阴性对照)-A492(板底值)]×100%
从中求出样品的半数抑制浓度(IC
表2 化合物对肿瘤细胞的IC
本发明的有益效果是:该一类自旋标记的萘酰亚胺类含氧化合物及其应用,通过将稳定的氮氧自由基引入到含氧取代基的萘酰亚胺母体中,得到了一类具有新型结构的自旋标记的含氧取代基的萘酰亚胺类化合物,此类化合物同样具有良好的抗肿瘤活性,而且对正常细胞表现出比含氮取代基的萘酰亚胺类似物更低的毒性,具有非常好的开发和应用前景。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
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