一种L-色氨酸球形晶体及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于工业结晶技术领域，涉及一种L-色氨酸球形晶体及其制备方法和应用。

背景技术

L-色氨酸又名α-氨基吲哚基丙酸，分子式:C

研究表明，色氨酸能在脑部转化为镇静血清素，使其他必要氨基酸更好地发挥作用。反过来，这可以帮助控制情绪，并减少压力激素的产生。近年来，随着国内饲料工业发展迅速，以及L-色氨酸及其代谢产物研究的越来越深入，尤其是随着我国老龄化程度不断加重，其在医药行业上的用途也不断扩大，L-色氨酸逐渐成为一种国际市场发展潜力巨大、国内市场需求较大的产品。

传统结晶方式获得的L-色氨酸是晶习较差的片状晶体或结晶性粉末，晶体的形状不规则、尺寸不均匀、流动性差，影响下游产品的加工效率、增加处理成本。虽然许多专利尝试改善L-色氨酸的结晶工艺，如CN104926709 A、CN106986808A等，但其落脚点往往在于提高产品的纯度和收率，忽略了产品晶习对后续处理的重要影响。

因此，设计一种球形L-色氨酸的制备方法，以制备形状规则、尺寸可调且分布均匀、流动性好的L-色氨酸球形颗粒具有重要的意义。

发明内容

针对L-色氨酸产品存在形状不规则、尺寸不均匀、流动性差等问题，本发明的目的在于提供一种制备形状规则、尺寸可调且分布均匀、流动性好的球形L-色氨酸颗粒的方法。通过结合等电点结晶和球形团聚工艺，利用乙酸乙酯对L-色氨酸良好的润湿性能，使得L-色氨酸结晶析出并团聚成球形颗粒。球形颗粒的颗粒紧实，尺寸可调，大小分布均匀，流动性好；制备方法的工艺简单，原料易得，价格低廉，易于实现。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的目的之一在于提供一种L-色氨酸球形晶体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将L-色氨酸原料20-50℃(例如20℃、22℃、25℃、30℃、33℃、36℃、40℃、47℃、50℃等)溶解于酸性溶液中，得到混合溶液；

(2)将步骤(1)得到的混合溶液中加入乙酸乙酯，得到分散有球形液滴的混合溶液；

(3)将步骤(2)中分散有球形液滴的混合溶液中加入碱液直至pH达到L-色氨酸的等电点附近，并保持0.5-2.5h(例如0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1.0h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2.0h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h等)，得到L-色氨酸球形晶体。

本发明的制备方法工艺简单，原料易得，价格低廉，易于实现；制备的球形产品颗粒紧实，尺寸可调，大小分布均匀，流动性好。

优选地，步骤(1)所述酸性溶液包括但不限于盐酸、硝酸、甲酸、乙酸，优选采用浓度为1-1.8wt％的盐酸溶液，例如质量浓度为1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％等。

优选地，步骤(1)所述混合溶液中L-色氨酸的浓度为0.04-0.1mg/L，例如0.04g/mL、0.05g/mL、0.06g/mL、0.07g/mL、0.08g/mL、0.09g/mL、0.10g/mL等。本发明中L-色氨酸的浓度适中，有利于其保持合适的过饱和度；当过饱和度较低时，晶体析出较慢，容易导致球形产品不紧实；当过饱和度较高时，快速成核形成小晶体，更容易团聚成球，但容易导致球形产品表面粗糙，流动性降低。

优选地，步骤(1)所述溶解是在搅拌条件下进行的，所述搅拌的速率为400-600rpm(例如400rpm、420rpm、450rpm、480rpm、500rpm、520rpm、550rpm、580rpm、600rpm等)，时间为10-30min(例如10min、12min、15min、18min、20min、22min、25min、28min、30min等)。

优选地，以L-色氨酸原料的添加体积为1mL计，步骤(2)所述乙酸乙酯的添加体积为0.8-1.3mL(例如0.8mL、0.9mL、1mL、1.1mL、1.2mL、1.3mL等)，优选0.9-1.2mL；若乙酸乙酯的添加量较少，其不能润湿并包覆所有L-色氨酸晶体，导致最终不能成球或者部分晶体成球；若乙酸乙酯的添加量较多，多余的乙酸乙酯会使L-色氨酸晶体变成粘糊状，不能成球。

优选地，步骤(2)所述加入乙酸乙酯是在搅拌条件下进行的，所述搅拌的速率为200-600rpm(例如200rpm、210rpm、230rpm、250rpm、300rpm、360rpm、370rpm、400rpm、480rpm、490rpm、500rpm、550rpm、600rpm等)，时间为5-20min(例如5min、8min、10min、12min、15min、18min、20min等)。若搅拌过程中，搅拌速率过大，则乙酸乙酯形成的球形液滴较小，最终球形颗粒较小或不能得到球形颗粒；搅拌速率过小，则乙酸乙酯不能均匀分散，最终不能得到球形颗粒。

优选地，步骤(3)所述碱液包括但不限于氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。

优选地，步骤(3)所述碱液的加入速率为1-3mL/min(例如1.0mL/min、1.1mL/min、1.3mL/min、1.8mL/min、2.0mL/min、2.2mL/min、2.4mL/min、2.5mL/min、2.6mL/min、2.9mL/min、3.0mL/min等)，优选1.5-2.5mL/min；碱液的滴加速率影响过饱和度的持续时间，滴加速率较快时过饱和度瞬间增大，有利于晶体成核过程。而与之对应的是过饱和度的持续时间缩短，即晶体聚结时间缩短，两者都会导致最终球形产品的尺寸减小。因此，碱液滴加速率加快会减小球形颗粒的尺寸。

优选地，步骤(3)所述碱液加入是在搅拌条件下进行的，所述搅拌速率为200-600rpm，例如200rpm、210rpm、230rpm、250rpm、300rpm、360rpm、370rpm、400rpm、480rpm、490rpm、500rpm、550rpm、600rpm等。搅拌通过诱导颗粒间的碰撞和再分散，对团聚体的粒径、粒径分布和形状起着重要的作用。搅拌具有两个重要的作用，一个是使系统充分混合，使架桥剂分散为均匀的液滴；另一个是提供剪切力给球形产品塑形。适当增加搅拌速度会促进团聚体碰撞，这会显著增加团聚体的生长。然而，过多的搅拌也会导致聚结的破坏和附聚物的破裂。因此，搅拌时长过短则产品的球形度低，搅拌时长过长则球形颗粒会发生破裂。

优选地，步骤(3)所述L-色氨酸的等电点为5.89，所述pH的滴定终点为3-8(例如3.0、3.2、3.5、4.0、4.6、4.8、5.0、5.9、6.0、6.3、6.8、7.0、7.5、8.0等)，优选5-6.5，其中pH的滴定重点在5.89附近时L-色氨酸的溶解度最小，析出晶体最多。

优选地，所述步骤(3)还包括将加入碱液后结晶得到的混合物依次进行固液分离以及干燥。

优选地，所述固液分离的方式为过滤。

优选地，所述干燥的温度为30-50℃(例如30℃、33℃、36℃、40℃、47℃、50℃等)，干燥的时间为20-40min(例如20min、22min、25min、28min、30min、32min、35min、38min、40min等)。

本发明的目的之二在于根据目的之一所述的制备方法制备得到L-色氨酸球形晶体。

优选地，所述L-色氨酸球形晶体的平均粒径为300-3000μm，例如300μm、400μm、800μm、1000μm、1500μm、1700μm、1900μm、2000μm、2300μm、2600μm、3000μm等。

优选地，所述L-色氨酸球形晶体的纯度高于99.0％，例如99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％等。纯度由高效液相色谱(型号Waters e-2695,waters,America)测定，相关测定的标准依照《中国药典》(2015)的方法进行测定。

优选地，所述L-色氨酸球形晶体的球形度为75-100％，例如75％、78％、80％、82％、85％、89％、90％、92％、97％、99％等。球形度由粒度和形状分析仪(OcchioInstruments-Callisto 3D 1.7,Belgium)测定。

优选地，所述L-色氨酸球形晶体的休止角为20-30°，例如20°、21°、22°、23°、24°、25°、26°、27°、28°、29°、30°等。休止角利用BT-1000型粉体综合特性测试仪测量，休止角的测试标准为GB/T11986-1989。

本发明的目的之三在于提供一种如目的之二所述的L-色氨酸球形晶体用于制备药物、食品或饲料添加剂。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

1)本方法制备的L-色氨酸是形状规则的球形，球形度高达75～100％，具有良好的流动性能，这为L-色氨酸产品的后续处理(如过滤、筛分、压片等)提供了较优的条件，可以减少后期处理的设备投入，降低成本、提高生产效率。

2)本方法制备的L-色氨酸的尺寸大小可以调控，并且同一批产品的尺寸比较均匀，方便根据需求制备尺寸合适的产品。

3)本方法将结晶和造粒结合在同一个操作单元中，相比传统造粒过程，能耗低，工艺简单且效率高。

4)本方法所得球形颗粒产品具有较优的填充性，压缩成形性，稳定性，可直接进行压片，大大降低工业化成本。

附图说明

图1：L-色氨酸球形颗粒的扫描电镜图；

图2：L-色氨酸原料的扫描电镜图；

图3：L-色氨酸原料及球形颗粒的XRD图；

图4：L-色氨酸的高效液相色谱的标准曲线；

图5：实施例1的产品的粒径分布与圆度分布图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1：

(1)在25℃条件下，配置L-色氨酸和稀盐酸的混合溶液，所述稀盐酸的质量分数为1.38％；所述混合溶液中L-色氨酸的浓度为0.06g/mL；

(2)将步骤(1)中的混合溶液在20℃下搅拌10min，使L-色氨酸充分溶解；

(3)向步骤(2)得到的混合溶液中加入12mL乙酸乙酯溶液，在400rpm转速下搅拌5min，使乙酸乙酯均匀分散为球形液滴；

(4)保持400rpm的转速，向步骤(3)得到的混合溶液中以2mL/min的速率滴加氢氧化钠溶液，直至PH达到6.0；L-色氨酸的晶体逐渐析出，在乙酸乙酯的作用下形成球形颗粒；

(5)保持400rpm的转速搅拌1h，得到紧密、球形度好的球形颗粒；

(6)将步骤(5)中混合溶液进行抽滤，得到的球形颗粒在40℃下干燥30min，置于阴暗干燥的环境中保存。

L-色氨酸的球形颗粒产品(product)的扫描电镜图(Hitachi-TM 3000,Japan)见图1，与L-色氨酸的原料相比(图2)，其晶体形貌得到了极大改善。

对L-色氨酸的原料及球形颗粒进行粉末X射线衍射(Rigaku D/max-2500,Rigaku,Japan)测试，如图3所示，二者的XRD谱图保持一致，说明在制备球形颗粒的过程中L-色氨酸未发生变质。

利用高效液相色谱仪(Waters e-2695,waters,America)对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒进行纯度测试，标准曲线如图4所示，可计算得到实施例1中球形颗粒的纯度为99.672％。

利用粒度和形状分析仪(Occhio Instruments-Callisto 3D 1.7,Belgium)测定L-色氨酸的球形颗粒的粒径分布和球形度分布，如图5所示。实施例1中球形颗粒的平均粒径为2564.893μm，平均球形度为89.318％。

利用BT-1000型粉体综合特性测试仪测试L-色氨酸的球形颗粒的休止角，测得休止角为29°。

实施例2：

与实施例1的区别仅在于，步骤(3)、(4)、(5)中的搅拌速率为500rpm，其余制备方法均与实施例1相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.522％，平均粒径为2090.971μm，平均球形度为88.966％，休止角为28°。

实施例3：

与实施例1的区别仅在于，步骤(3)、(4)、(5)中的搅拌速率为600rpm，其余制备方法均与实施例1相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.572％，平均粒径为1622.632μm，平均球形度为91.186％，休止角为26°。

通过实施例1-3的对比可知，伴随着团聚时搅拌速率的增加，最终得到的球形颗粒的尺寸在逐渐减小。这是由于高搅拌速率会提供较大的团聚阻力，使得晶体之间的团聚变得更困难，从而得到更小的团聚体。

实施例4：

(1)在25℃条件下，配置L-色氨酸和稀盐酸的混合溶液，所述稀盐酸的质量分数为1.42％；所述混合溶液中L-色氨酸的浓度为0.08g/mL；

(2)将步骤(1)中的混合溶液在20℃下搅拌10min，使L-色氨酸充分溶解；

(3)向步骤(2)得到的混合溶液中加入9mL乙酸乙酯溶液，在500rpm转速下搅拌5min，使乙酸乙酯均匀分散为球形液滴；

(4)保持500rpm的转速，向步骤(3)得到的混合溶液中以2mL/min的速率滴加氢氧化钠溶液，直至PH达到6.0；L-色氨酸的晶体逐渐析出，在乙酸乙酯的作用下形成球形颗粒；

(5)保持500rpm的转速搅拌1h，得到紧密、球形度好的球形颗粒；

(6)将步骤(5)中混合溶液进行抽滤，得到的球形颗粒在40℃下干燥30min，置于阴暗干燥的环境中保存。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.632％，平均粒径为855.529μm，平均球形度为84.686％，休止角为30°。

实施例5：

与实施例4的区别仅在于，步骤(2)中加入的乙酸乙酯的量为10.5mL，其余制备方法均与实施例4相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.593％，平均粒径为1294.191μm，平均球形度为89.318％，休止角为27°。

实施例6：

与实施例4的区别仅在于，步骤(2)中加入的乙酸乙酯的量为11mL，其余制备方法均与实施例4相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.733％，平均粒径为1697.897μm，平均球形度为86.716％，休止角为30°。

通过实施例4-6的对比可知，随着乙酸乙酯的用量增加，最终得到的球形颗粒的尺寸也在不断增加。这是由于乙酸乙酯增加时，形成的乙酸乙酯球形液滴尺寸较大，能够包覆的晶体数量较多，最终可以得到尺寸更大的球形颗粒。

实施例7：

(1)在25℃条件下，配置L-色氨酸和稀盐酸的混合溶液，所述稀盐酸的质量分数为1.68％；所述混合溶液中L-色氨酸的浓度为0.10g/mL；

(2)将步骤(1)中的混合溶液在20℃下搅拌10min，使L-色氨酸充分溶解；

(3)向步骤(2)得到的混合溶液中加入10mL乙酸乙酯溶液，在500rpm转速下搅拌5min，使乙酸乙酯均匀分散为球形液滴；

(4)保持500rpm的转速，向步骤(3)得到的混合溶液中以1mL/min的速率滴加氢氧化钠溶液，直至PH达到6.0；L-色氨酸的晶体逐渐析出，在乙酸乙酯的作用下形成球形颗粒；

(5)保持500rpm的转速搅拌1h，得到紧密、球形度好的球形颗粒；

(6)将步骤(5)中混合溶液进行抽滤，得到的球形颗粒在40℃下干燥30min，置于阴暗干燥的环境中保存。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.572％，平均粒径为1101.802μm，平均球形度为87.306％，休止角为29°。

实施例8：

与实施例7的区别仅在于，步骤(4)中氢氧化钠的滴加速率为2mL/min，其余制备方法均与实施例7相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.482％，平均粒径为1062.484μm，平均球形度为84.954％，休止角为28°。

实施例9：

与实施例7的区别仅在于，步骤(4)中氢氧化钠的滴加速率为3mL/min，其余制备方法均与实施例7相同。

对本实施例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的纯度为99.658％，平均粒径为1047.989μm，平均球形度为81.817％，休止角为30°。

通过实施例7-9的对比可知，随着氢氧化钠的滴加速率加快，最终得到的球形颗粒的尺寸在略微减小。因为滴加速率加快会使溶液快速达到过饱和状态，而过饱和的持续时间缩短，也就是团聚时间缩短，从而使得最终产品的尺寸有所减小。

对比例1：

与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中加入乙酸乙酯的量为14mL,其余制备方法均与实施例1相同。

本对比例没有得到L-色氨酸的球形颗粒，晶体变成粘糊状形态。

通过对比实施例1和对比例1可知，乙酸乙酯加入量超过本发明的限定范围时会导致晶体较粘，形成粘糊状形态，而不能团聚为球形颗粒。

对比例2：

与实施例1的区别仅在于，步骤(3)、(4)、(5)中搅拌速率为800rpm,其余制备方法均与实施例1相同。

本对比例中L-色氨酸的晶体没有发生团聚，得到结晶性粉末。

通过对比实施例1和对比例2可知，搅拌速率超过本发明的限定范围时会导致乙酸乙酯形成的球形液滴太小，不能实现对L-色氨酸晶体的润湿和包覆，最终没有得到球形颗粒。

对比例3：

与实施例1的区别仅在于，步骤(4)中PH的滴定终点为8.5,其余制备方法均与实施例1相同。

本对比例没有得到L-色氨酸的球形颗粒，晶体变成粘糊状形态。

通过对比实施例1和对比例3可知，PH滴定终点超出本发明的限定范围后，析出的晶体数量较少，乙酸乙酯过量导致晶体形成粘糊状形态。

对比例4：

与实施例1的区别仅在于，步骤(5)中搅拌时长取5h，其余制备方法均与实施例1相同。

对本对比例得到的L-色氨酸的球形颗粒采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的球形颗粒的平均球形度为65.331％，休止角为48°。

通过对比实施例1和对比例4可知，搅拌时长超过本发明的限定范围时会导致球形颗粒破碎，从而导致平均球形度降低，休止角提高。

申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。