新的CD47单克隆抗体及其应用

本申请是申请号201780003451.2，发明名称为“新的CD47单克隆抗体及其应用”的专利申请的分案申请。

交叉参考的相关申请

本申请要求2016年10月20日提交的国际申请号为PCT/CN2016/102720，2017年.3月13日提交的国际申请号为PCT/CN2017/076462，2017年4月27日提交的国际申请号为PCT/CN2017/000329的国际申请作为优先权，并将其全部内容并入此文本。

背景技术

CD47(分化群47)在20世纪80年代首次被确定为人类卵巢癌的肿瘤抗原。此后，CD47被发现在多种人类肿瘤类型上表达，包括急性髓系白血病(AML)，慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，多发性骨髓瘤(MM)、膀胱癌，和其它实体肿瘤。高水平的CD47让癌细胞避免吞噬作用，尽管癌细胞表面具有更高水平的钙网蛋白-显性促吞噬信号。

CD47也称为整联蛋白相关蛋白(IAP)、卵巢癌抗原OA3、Rh-相关抗原和MER6，是一种属于免疫球蛋白超家族的多跨的跨膜受体。它的表达和活性已经与许多疾病和失调相关联。它是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，并带有一个免疫球蛋白样结构域和五个跨膜区，其作为SIRPα的细胞配体，通过信号调节蛋白α(SIRPα)的NH

巨噬细胞通过吞噬作用清除来自血流中的病原体和受损或老化的细胞。细胞表面的CD47与巨噬细胞上的它的受体SIRPα结合，从而抑制巨噬细胞对正常，健康的细胞的吞噬作用。SIRPα通过巨噬细胞抑制宿主细胞的吞噬作用，其中，巨噬细胞上的SIRPα与宿主靶细胞上表达的CD47结合，产生SHP-1介导的抑制信号，该抑制信号负调节吞噬作用。

与CD47抑制正常细胞的吞噬作用一致的是，有证据表明，CD47在造血干细胞(HSC)和祖细胞在迁移期之前和期间有短暂的上调，且这些细胞上的CD47的水平决定了这些细胞被体内吞噬的概率。

CD47也在许多癌症上组成性上调，包括骨髓白血病。CD47在骨髓白血病系上的过表达通过允许它逃避吞噬作用而增加了其致病性。已经得出结论，在炎症介导的动员过程中，CD47的上调是为正常HSC提供保护的重要机制，并且白血病祖细胞选择这种能力以逃避巨噬细胞的杀伤。

某些CD47抗体已显示出可以恢复吞噬作用和防止动脉粥样硬化。请参考，例如，Kojima等，自然，卷36，86-90(2016年8月4日)。本发明提供了一种新的CD47抗体或其免疫活性片段，其在人体中具有低免疫原性，且导致低水平红细胞消耗或无红细胞清除。本领域技术人员知道，这种抗体也可以被称为“抗CD47抗体”。

发明内容

一方面，本发明提供了能结合人CD47的分离的单克隆抗体及其免疫活性片段。为简洁起见，这些能结合CD47的分离的单克隆抗体及其免疫活性片段在下文中称为“CD47抗体”。本发明所述的CD47抗体能够调节，例如阻断、抑制、减少、拮抗、中和或以其它方式干扰CD47的表达、活性和/或信号转导，或CD47和SIRPα之间的相互作用。非常重要的，本发明的CD47抗体通常不引起人红血细胞的显著水平的清除或凝聚，并且令人惊讶地是，在许多情况下，根本不引起人红血细胞的清除或凝聚。另外，本发明的CD47抗体表现出有效的抗肿瘤活性。

在一些实施例中，本发明所述的CD47抗体包括(a)可变重(VH)链序列，该序列与选自包括下述序列的组中的氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性：SEQ IDNO:1，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:23，SEQ IDNO:25，SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:29，SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:33，SEQ ID NO:35，SEQ IDNO:37，SEQ ID NO:39，SEQ ID NO:41，SEQ ID NO:43，SEQ ID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQ IDNO:49，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:55，SEQ ID NO:57，SEQ ID NO:59，SEQ IDNO:61，SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:65，SEQ ID NO:67，SEQ ID NO:69，SEQ ID NO:71，SEQ IDNO:73，SEQ ID NO:75，和SEQ ID NO:77；和(b)可变轻(VL)链序列，该序列与选自包括下述序列的组中的氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性：SEQ ID NO:2，SEQ IDNO:4，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:14，SEQ IDNO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:26，SEQ IDNO:28，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:38，SEQ IDNO:40，SEQ ID NO:42，SEQ ID NO:44，SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:48，SEQ ID NO:50，SEQ IDNO:52，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:56，SEQ ID NO:58，SEQ ID NO:60，SEQ ID NO:62，SEQ IDNO:64，SEQ ID NO:66，SEQ ID NO:68，SEQ ID NO:70，SEQ ID NO:72，SEQ ID NO:74，SEQ IDNO:76，和SEQ ID NO:78。

在一些其它实施例中，本发明所述的CD47抗体包括成对的VH/VL链序列，该成对序列与选自包括下述成对序列的组中的成对VH和VL氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％，96％，97％，98％，99％，或99.5％)的一致性：SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2(即，1A1)，SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4(即，1F8)，SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6(即，2A11)，SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8(即，2C2)，SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10(即，2D7)，SEQ ID NO:11和SEQ IDNO:12(即，2G4)，SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14(即，2G11)，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16(即，6F4)，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18(即，5H1)，SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20(即，5F6)，SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22(即，1F3)，SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24(即，2A4)，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26(即，2B12)，SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28(即，13A11)，SEQID NO:29和SEQ ID NO:30(即，15E1)，SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32(即，13H3)，SEQ IDNO:33和SEQ ID NO:34(即，14A8)，SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36(即，16H3)，SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38(即，1A1)，SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40(即，1A1-A)，SEQ ID NO:41和SEQID NO:42(即，1A1-Q)，SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:44(即，1A2)，SEQ ID NO:45和SEQ IDNO:46(即，1A8)，SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48(即，1B1)，SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:50(即，1B2)，SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:52(即，1H3)，SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54(即，1H3-Q)，SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56(即，1H3-A)，SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58(即，2A2)，SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:60(即，2A3)，SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62(即，2A6)，SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64(即，2A10)，SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66(即，2B1)，SEQ IDNO:67和SEQ ID NO:68(即，2C6)，SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70(即，2E7)，SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72(即，2E9)，SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:74(即，2F1)，SEQ ID NO:75和SEQ IDNO:76(即，2F3)，和SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:78(即，34C5)。在有些情况下，本发明的CD47抗体包括成对VH和VL链序列，该序列对选自包括下述序列对的组：SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:2(即，1A1)，SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4(即，1F8)，SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6(即，2A11)，SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8(即，2C2)，SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10(即，2D7)，SEQID NO:11和SEQ ID NO:12(即，2G4)，SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14(即，2G11)，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16(即，6F4)，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18(即，5H1)，SEQ ID NO:19和SEQID NO:20(即，5F6)，SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22(即，1F3)，SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24(即，2A4)，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26(即，2B12)，SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28(即，13A11)，SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30(即，15E1)，SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32(即，13H3)，SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34(即，14A8)，SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36(即，16H3)，SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38(即，1A1)，SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40(即，1A1-A)，SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42(即，1A1-Q)，SEQ ID NO:43和SEQ ID NO:44(即，1A2)，SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46(即，1A8)，SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48(即，1B1)，SEQ IDNO:49和SEQ ID NO:50(即，1B2)，SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:52(即，1H3)，SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54(即，1H3-Q)，SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56(即，1H3-A)，SEQ ID NO:57和SEQID NO:58(即，2A2)，SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:60(即，2A3)，SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62(即，2A6)，SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64(即，2A10)，SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66(即，2B1)，SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68(即，2C6)，SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70(即，2E7)，SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72(即，2E9)，SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:74(即，2F1)，SEQ IDNO:75和SEQ ID NO:76(即，2F3)，和SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:78(即，34C5)。

本发明所述的CD47抗体可以是嵌合的或人化的。它们可以阻止或显著减少人CD47与SIRPα的相互作用，或促进巨噬细胞介导的表达CD47的细胞的吞噬作用。

本发明所述的CD47抗体不引起重要或显著水平的红细胞凝聚或红血细胞的清除，并且在许多情况下根本不引起红细胞凝聚或红血细胞的清除。

在另一个方面，本发明提供一种分离的双特异性单克隆抗体。所述分离的双特异性单克隆抗体包括第一臂和第二臂，其中，所述第一臂包括能与人CD47结合的上述第一单克隆抗体或其免疫活性片段，所述第二臂包括不与人CD47结合的第二单克隆抗体。

在一些实施例中，所述分离的双特异性单克隆抗体中的第二臂能与癌细胞结合。

在其它一些实施例中，所述的双特异性单克隆抗体能抑制人CD47与人SIRPα之间的相互作用。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明提供的一种CD47抗体或本发明所述的分离的双特异性单克隆抗体，和药学上可接受的载体或赋形剂。

如本文所述，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物或制剂的载体或赋形剂，通常安全、无毒，且既不是生物学上也非其它方面不合需要的。所使用的载体或赋形剂通常是适合施用于人体或其他哺乳动物的载体或赋形剂。在制备组合物时，活性成分通常与载体或赋形剂混合，由载体或赋形剂稀释或封闭。当载体或赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体，半固体或液体材料，其充当抗体活性成分的媒介物，载体或介质。

本发明还包括治疗有需要的人受试者的疾病的方法，并且所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明所述的CD47抗体、本发明所述的双特异性单克隆抗体或本发明所述的药物组合物，所述疾病是癌症、纤维变性的疾病、或与吞噬作用受到抑制相关的任何疾病。在一些情况下，所述癌症选自包括下述癌症的组：卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞性白血病、多毛细胞白血病(HCL)、T细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、大粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、多发性骨髓瘤、(恶性)黑色素瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、单核细胞白血病、B细胞衍生白血病、T细胞衍生白血病、B细胞衍生淋巴瘤、T细胞衍生淋巴瘤、子宫内膜癌、肾癌、(良性)胎记瘤、前列腺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、和实体肿瘤；所述纤维变性疾病可选自包括下述疾病的组：心肌梗死、心绞痛、骨关节炎、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化、支气管炎、和气喘。实体瘤的例子包括，例如子宫内膜癌，甲状腺癌，宫颈癌，胃癌，乳房肿瘤，卵巢肿瘤，肺肿瘤，胰腺肿瘤，前列腺肿瘤，(恶性)黑素瘤，(良性)胎记瘤，结肠直肠肿瘤，肺肿瘤，头和颈肿瘤，膀胱肿瘤，食道肿瘤，肝肿瘤和肾肿瘤以及成神经细胞衍生的CNS肿瘤。与吞噬作用受到抑制相关的疾病可以是心血管疾病(例如动脉粥样硬化，中风，高血压性心脏病，风湿性心脏病，心肌病，心律失常，先天性心脏病，心脏瓣膜病，心脏炎，主动脉瘤，周边动脉疾病或静脉血栓)。

如本文所述，术语“有效量”是指当施用于受试者时，如本文所述的CD47抗体的量，是足够的或是影响CD47依赖性信号相关疾病的治疗，预后或诊断所需的。当单独或组合使用时，本文提供的治疗有效量的抗体将根据抗体的相对活性(例如促进巨噬细胞介导的表达CD47的癌细胞的吞噬作用)和所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可以容易地由本领域普通技术人员确定。

如本文所述，本发明所述的CD47抗体之前的术语“分离的”是指抗体基本上不含其他细胞物质。在一个实施例中，分离的抗体基本上不含来自相同物种的其他蛋白质。在另一个实施例中，分离的抗体由来自不同物种的细胞表达并且基本上不含来自不同物种的其他蛋白质。使用本领域公知的蛋白质纯化技术，可以通过分离得到实质上不含天然相关组分(或与用于产生抗体的细胞表达系统相关的组分)的蛋白质。在一个实施例中，本发明所述的抗体或抗原结合片段被分离。

本发明还提供一种融合蛋白，所述的融合蛋白包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列，所述第一氨基酸序列是SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:7，SEQID NO:9，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:19，SEQID NO:21，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:29，SEQ ID NO:31，SEQID NO:33，SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:37，SEQ ID NO:39，SEQ ID NO:41，SEQ ID NO:43，SEQID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQ ID NO:49，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:55，SEQID NO:57，SEQ ID NO:59，SEQ ID NO:61，SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:65，SEQ ID NO:67，SEQID NO:69，SEQ ID NO:71，SEQ ID NO:73，SEQ ID NO:75，或SEQ ID NO:77，或与上述序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性的氨基酸序列；所述第二氨基酸序列是SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:26，SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:36，SEQ IDNO:38，SEQ ID NO:40，SEQ ID NO:42，SEQ ID NO:44，SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:48，SEQ IDNO:50，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:56，SEQ ID NO:58，SEQ ID NO:60，SEQ IDNO:62，SEQ ID NO:64，SEQ ID NO:66，SEQ ID NO:68，SEQ ID NO:70，SEQ ID NO:72，SEQ IDNO:74，SEQ ID NO:76，或SEQ ID NO:78，或与上述序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性的氨基酸序列。

在一些实施例中，本发明所述的融合蛋白包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列的结合体，所述结合体是SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2(即,1A1),SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4(即，1F8)，SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6(即，2A11)，SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8(即，2C2)，SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10(即，2D7)，SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12(即，2G4)，SEQ IDNO:13和SEQ ID NO:14(即，2G11)，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16(即，6F4)，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18(即，5H1)，SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20(即，5F6)，SEQ ID NO:21和SEQID NO:22(即，1F3)，SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24(即，2A4)，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26(即，2B12)，SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28(即，13A11)，SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30(即，15E1)，SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32(即，13H3)，SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34(即，14A8)，SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36(即，16H3)，SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38(即，1A1)，SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40(即，1A1-A)，SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42(即，1A1-Q)，SEQID NO:43和SEQ ID NO:44(即，1A2)，SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46(即，1A8)，SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48(即，1B1)，SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:50(即，1B2)，SEQ ID NO:51和SEQID NO:52(即，1H3)，SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54(即，1H3-Q)，SEQ ID NO:55和SEQ IDNO:56(即，1H3-A)，SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58(即，2A2)，SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:60(即，2A3)，SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62(即，2A6)，SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64(即，2A10)，SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66(即，2B1)，SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68(即，2C6)，SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70(即，2E7)，SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72(即，2E9)，SEQ IDNO:73和SEQ ID NO:74(即，2F1)，SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76(即，2F3)，SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:78(即，34C5)，或与上述第一和第二氨基酸序列结合体具有至少90％(例如，至少95％)一致性的结合体。

在一些其它实施例中，所述融合蛋白，包括第一氨基酸序列和第二氨基酸序列的结合体，所述结合体是SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2(即,1A1)，SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4(即，1F8)，SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6(即，2A11)，SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8(即，2C2)，SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10(即，2D7)，SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12(即，2G4)，SEQ IDNO:13和SEQ ID NO:14(即，2G11)，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16(即，6F4)，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18(即，5H1)，SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20(即，5F6)，SEQ ID NO:21和SEQID NO:22(即，1F3)，SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24(即，2A4)，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26(即，2B12)，SEQ ID NO:27和SEQ ID NO:28(即，13A11)，SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30(即，15E1)，SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32(即，13H3)，SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34(即，14A8)，SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36(即，16H3)，SEQ ID NO:37和SEQ ID NO:38(即，1A1)，SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40(即，1A1-A),SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42(即，1A1-Q)，SEQID NO:43和SEQ ID NO:44(即，1A2)，SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46(即，1A8)，SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48(即，1B1)，SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:50(即，1B2)，SEQ ID NO:51和SEQID NO:52(即，1H3)，SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54(即，1H3-Q)，SEQ ID NO:55和SEQ IDNO:56(即，1H3-A)，SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58(即，2A2)，SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:60(即，2A3)，SEQ ID NO:61和SEQ ID NO:62(即，2A6)，SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64(即，2A10)，SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66(即，2B1)，SEQ ID NO:67和SEQ ID NO:68(即，2C6)，SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70(即，2E7)，SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72(即，2E9)，SEQ IDNO:73和SEQ ID NO:74(即，2F1)，SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76(即，2F3)，或SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:78(即，34C5)。

在其它一些实施例中，除第一和第二氨基酸序列之外，本发明所述融合蛋白进一步包括附加的蛋白。所述附加的蛋白是抗体或细胞活素。

在其它一些实施例中，本发明所述的融合蛋白可以与小分子治疗剂(例如抗癌剂或抗炎剂)或标记物(例如生物标记物或荧光标记物)缀合。

另一方面，本发明提供一种由CD47基因编码的免疫显性表位，包括重组蛋白，所述重组蛋白含有CD47的构象的TNMEAQ环(残基26-31)、T34、E35、L74、和LTR铰链(残基101-103)。本发明提供的免疫显性表位能够用于筛选能结合人CD47抗体，能够用于筛选治疗癌症、纤维变性的疾病、与吞噬作用受到抑制相关的疾病、或与血小板凝聚相关的疾病的药物。

另一方面，本发明提供一种生物分子，所述生物分子能特异性结合CD47的构象表位，所述表位具有包含TNMEAQ环(残基26-31)、T34、E35、L74、和LTR铰链(残基101-103)的氨基酸序列，其中，所述抗体能够特异性结合CD47。

本文所使用的术语“生物分子”是指包括合成抗体(单克隆抗体或双特异性抗体)，肽，和仿生分子。术语“仿生分子”一词是指被设计或开发的以具有相似或类似于自然发生的大化合物，如蛋白质或核苷酸的结构或性质的分子，并且其分子量，例如至少为3000，至少为5000，或至少为10000。

本文引用的全部参考内容通过整体参考并入本文。

附图说明

图1显示了CD47抗体与单体CD47-ECD结合的剂量效应。

图2a和图2b显示了CD47抗体与二聚体CD47-ECD结合的剂量效应。

图3a，图3b，和图3c显示了CD47抗体阻断CD47和SIRPα结合的剂量效应。

图4a和图4b显示了CD47抗体与CD47+Raji细胞结合的剂量效应；并且图4c，图4d和图4e显示了通过Biocore分析测量的CD47抗体的结合动力学及其数据。

图5a和图5b显示了人MΦ与CD47抗体对肿瘤细胞的吞噬作用。

图6a-6c显示了CD47抗体引发的对于各种人类血液癌细胞系的巨噬细胞介导的吞噬作用。

图7a和7b显示了CD47抗体在不同剂量下诱导红细胞(RBC)凝聚的活性。

图8a，8b，8c和8d显示了CD抗体在不同和更高剂量下结合RBC和诱导RBC凝聚的活性。

图9a，9b，9c和9d显示了CD47抗体的RBC结合活性。

图10显示了由CD47抗体对于不同来源的人的诱导红细胞凝聚的结果。

图11显示了CD47抗体和SIRPa-Ig融合体分别与人血小板的结合活性，其中CD61作为血小板的表面标记物被染色。

图12显示了体外由CD47抗体和SIRPa-Ig融合蛋白分别诱导的Cyno猴红细胞凝聚的测试结果。

图13显示了CD47抗体和对照抗体与AML细胞结合和吞噬作用的测试结果。

图14a和图14b显示了CD47抗体和对照抗体对萤光素酶-Raji异种移植小鼠的治疗效果。

图15显示了CD47抗体和对照抗体诱导的荷瘤小鼠体内巨噬细胞的极化。

图16显示了使用各种人类癌症类型的PDX样品的CD47表达谱。

图17显示了对食蟹猴的安全性药物研究(血液学)的结果。

图18显示了抗体1F8和5F9与CD47的结合，及1F8和2A1与CD47的结合，5F9和1F8与CD47的结合表位不同，且5F9/CD47复合物和1F8/CD47复合物的结构不同。

图19a，19b，19c，19d，19e，19f，19g和19h分别显示了CD47抗体13H3在食蟹猴单次给药及多次给药模型中，红细胞，血红蛋白，血小板及淋巴细胞的变化。

图20显示了34C5与重组CD47-ECD的强结合亲和力。

图21显示了34C5与携带CD47的Raji细胞的强结合亲和力。

图22显示了34C5能够有效地阻断CD47与SIRPα的结合，EC

图23显示了抗体34C5促进了人MΦ对肿瘤细胞的吞噬作用。

图24显示了抗体34C5不引起体外RBC凝集。

图25显示了抗体34C5与RBC的结合随着该抗体浓度的降低而降低。

图26显示了本发明所述的一些CD47抗体的氨基酸序列及其各自的核苷酸序列。

图27显示了CD47免疫球蛋白样结构域(Ig-V)19-141的氨基酸序列。

具体实施方式

本发明提供了新的分离的单克隆CD47抗体，其可以阻止人CD47与SIRPα相互作用，或促进巨噬细胞介导的对表达CD47的细胞的吞噬作用。这些CD47抗体不引起重要的或显著水平的红细胞凝聚或红血细胞的消耗，并且在许多情况下，根本不引起红细胞凝聚或红血细胞的消耗。

做为示例，本发明所述的CD47抗体包括(a)一个可变重(VH)链序列，该序列与选自由下述序列组成的序列组中的一个氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性：SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:11，SEQID NO:13，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:23，SEQID NO:25，SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:29，SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:33，SEQ ID NO:35，SEQID NO:37，SEQ ID NO:39，SEQ ID NO:41，SEQ ID NO:43，SEQ ID NO:45，SEQ ID NO:47，SEQID NO:49，SEQ ID NO:51，SEQ ID NO:53，SEQ ID NO:55，SEQ ID NO:57，SEQ ID NO:59，SEQID NO:61，SEQ ID NO:63，SEQ ID NO:65，SEQ ID NO:67，SEQ ID NO:69，SEQ ID NO:71，SEQID NO:73，SEQ ID NO:75，和SEQ ID NO:77；和(b)一个可变轻(VL)链序列，该序列与选自由下述序列组成的序列组中的一个氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性：SEQID NO:2，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:12，SEQ IDNO:14，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:24，SEQ IDNO:26，SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:36，SEQ IDNO:38，SEQ ID NO:40，SEQ ID NO:42，SEQ ID NO:44，SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:48，SEQ IDNO:50，SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:56，SEQ ID NO:58，SEQ ID NO:60，SEQ IDNO:62，SEQ ID NO:64，SEQ ID NO:66，SEQ ID NO:68，SEQ ID NO:70，SEQ ID NO:72，SEQ IDNO:74，SEQ ID NO:76，和SEQ ID NO:78。进一步的，在有些情况下，本发明所述的CD47抗体包括结合的VH/VL链序列，所述VH/VL链序列与选自由下述序列组成的序列组的一个氨基酸序列具有至少90％(例如，至少95％)的一致性：SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9和SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13和SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20，SEQ IDNO:21和SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26，SEQID NO:27和SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:33和SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:35和SEQ ID NO:36，SEQ ID NO:37和SEQ IDNO:38，SEQ ID NO:39和SEQ ID NO:40，SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:42，SEQ ID NO:43和SEQID NO:44，SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46，SEQ ID NO:47和SEQ ID NO:48，SEQ ID NO:49和SEQ ID NO:50，SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:52，SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54，SEQ ID NO:55和SEQ ID NO:56，SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58，SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:60，SEQ IDNO:61和SEQ ID NO:62，SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64，SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:66，SEQID NO:67和SEQ ID NO:68，SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70，SEQ ID NO:71和SEQ ID NO:72，SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:74，SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76,和SEQ ID NO:77和SEQ IDNO:78。

如本文所述，术语“抗体”以最广泛的含义使用并且具体包括单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)，多克隆抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性。“抗体”(或“Abs”)和“免疫球蛋白”(或“Igs”)是具有相同结构特征的糖蛋白。虽然抗体对特定抗原表现出结合特异性，但免疫球蛋白包括抗体和缺乏抗原特异性的其他抗体样分子。后一种多肽例如由淋巴系统以低水平产生，和由骨髓瘤以高水平产生。

如本文所述，术语“表位”是指与抗体的互补位结合的抗原上的任何抗原决定簇。表位决定簇通常由分子的化学活性表面基团组成，例如氨基酸或糖侧链，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。

如本文所述，术语“天然抗体和免疫球蛋白”通常是指约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，其由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接(也称为“VH/VL对”)，而不同免疫球蛋白同种型的重链之间的二硫键数量不同。每条重链和轻链也具有规则排列的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变结构域(VH)，随后是多个恒定结构域。每条轻链的一端有一个可变结构域(VL)，另一端有一个恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变结构域之间形成界面。请参见，例如Clothia等，分子生物学期刊，186：651(1985)；Novotny和Haber，美国科学院院报，82：4592(1985)。

如本文所述，术语“可变”是指这样的事实，即抗体的可变结构域的序列的某些部分变化强烈，并用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，变异性不均匀地分布在抗体的整个可变区中。它集中在轻链和重链可变区中的三个区段，被称为互补决定区(CDRs)或高变区。可变域中更高度保守的部分被称为框架(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，大部分采用β-折叠构型，通过三个CDRs连接，形成环连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDRs通过FR区紧密靠近在一起，并与来自另一条链的CDRs一起促成抗体的抗原结合位点的形成。请参考，例如，Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应物功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性。可变区序列的研究包括所提供的CD47抗体的人化的可变区序列。例如，1A1包括SEQ ID NO：1(重链)和SEQ ID NO：2(轻链)，1F8包括SEQ ID NO：3(重链)和SEQ ID NO：4(轻链)，2A11包括SEQ ID NO：5(重链)和SEQ ID NO：6(轻链)。

基于Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991)描述的方法，能够进一步确定本发明涉及的CD47抗体的可变重(VH)链序列的互补决定区(CDR)的相关序列，以及可变轻(VL)链序列的互补决定区(CDR)的相关序列。

SEQ ID NO:31所示的可变重(VH)链序列的三个CDR序列可以通过Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991)描述的方法唯一确定。HCDR1、HCDR2和HCDR3由SEQ ID NO:31所示的序列通过Kabat方法确定，即HCDR1为RAWMN(SEQ ID NO:108)，HCDR2为RIKRKTDGETTDYAAPVKG(SEQ ID NO:109)，HCDR3为SNRAFDI(SEQ ID NO:110)。

SEQ ID NO:32所示的可变轻(VL)链序列的三个CDR序列可以通过Kabat等人，免疫学的蛋白质序列，第五版，美国国立卫生研究院，贝塞斯达，马里兰州(1991)描述的方法唯一确定，LCDR1、LCDR2和LCDR3由SEQ ID NO:32所示的序列通过Kabat方法确定，即LCDR1为KSSQSVLYAGNNRNYLA(SEQ ID NO:111)，LCDR2为QASTRAS(SEQ ID NO:112)，LCDR3为QQYYTPPLA(SEQ ID NO:113)。

进一步，本申请涉及的各CD47抗体通过Kabat方法唯一确定的CDR如下表所示。

本发明涉及的抗体包括人IgG4重链和人Kappa轻链。

木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个抗原结合片段具有单个抗原结合位点和残余的“Fc”片段，其名称反映了其容易结晶的能力。胃蛋白酶产生具有两个抗原结合位点并仍能够交联抗原的F(ab’)2片段。“Fv”是含有完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。在双链Fv物种中，该区域由紧密非共价结合的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在单链Fv物种(scFv)中，一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域可以通过柔性肽接头共价连接，使得轻链和重链可以以类似于双链Fv物种的“二聚体”结构结合。正是在这种构造中，每个可变结构域的三个CDRs相互作用以在VH-VL二聚体的表面上限定抗原结合位点。六个CDRs共同赋予抗体抗原结合特异性。然而，甚至单个可变结构域(或仅包含三个特异于抗原的CDR的Fv的一半)具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于整个结合位点。请参考，例如Pluckthun，单克隆抗体药理学，卷113，Rosenburg和Moore编，施普林格，纽约，第269-315页(1994)。

Fab片段还含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端添加了几个残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文对Fab'的命名，其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有一个游离巯基。F(ab’)

有五种主要类型的免疫球蛋白：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，其中几种可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA1，IgA2。对应于不同种类免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α，δ，ε，γ和μ。不同种类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。

如本文所述，术语“抗体片段”及其所有语法变体定义为包含完整抗体的抗原结合位点或可变区的完整抗体的一部分，其中该部分不含完整抗体的Fc区中的恒定重链结构域(即CH 2，CH 3和CH 4，取决于抗体同种型)。抗体片段的实例包括Fab，Fab'，Fab'-SH，F(ab’)

除非特别的相反的说明，本文使用的术语“缀合”定义为一个或多个抗体片段通过共价键与一个或多个聚合物分子相结合形成异质分子，其中异质分子为水溶性的，即可溶于生理流体如血液中，并且其中该异质分子不含任何结构化聚集体。常用的缀合物是聚乙二醇(PEG)。在前述定义的上下文中，术语“结构化聚集体”是指(1)水溶液中具有球体或球体壳结构的分子的任何聚集体，使得异质分子不处于胶束或其他乳液结构中，并且不固定于脂质双层，囊泡或脂质体；和(2)固体或不溶形式的分子的任何聚集体，例如层析珠基质，其在与水相接触时不会将异质分子释放到溶液中。因此，如本文所定义的术语“缀合物”涵盖了前述的异质分子，所述异质分子可于沉淀物、沉积物、可生物蚀解基质或其它能够基于固体的水合作用将异质分子释放到水溶液里的固体中。

如本文所述，术语“单克隆抗体”(mAb)是指从一群基本上同质的抗体获得的抗体，即集群中的个别抗体是相同的，除了可能存在的少量的自然突变。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。每种mAb针对抗原上的单一决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体的优点在于它们可以通过杂交瘤培养合成，不受其他免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以在永生化B细胞或其杂交瘤中制备，或者可以通过重组DNA方法制备。

本文所述的单克隆抗体包括杂合抗体和重组抗体，所述杂合抗体和重组抗体的产生是通过将CD47抗体的可变(包括高变)结构域与恒定结构域(例如“人化”抗体)拼接，或轻链和重链的拼接，或来自一个物种的链与来自另一物种的链的拼接，或与异源蛋白融合，而不管起源物种或免疫球蛋白类别或亚类名称以及抗体片段(例如Fab，F(ab’)

本文所述的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种的抗体或属于另一种抗体类别或亚类的抗体、以及这些抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们表现出期望的生物学活性。

如本文所述，“分离的”抗体是已经从其天然环境的组分中识别和分离和/或恢复的抗体。其天然环境的污染成分是干扰抗体诊断或治疗用途的物质，可能包括酶，激素和其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，抗体将被纯化：(1)通过Lowry法测定，纯化后抗体的重量大于75％，并且最优选大于80％，90％或99％，或(2)在还原或非还原条件下使用考马斯蓝，或，优选银染色法，通过SDS-PAGE电泳法将抗体同质性。所述分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为抗体天然环境中的至少一种组分不存在。通常，然而，至少通过一个纯化步骤来制备分离的抗体。

如本文所述，术语“表位标签的”是指与“表位标签”融合的CD47抗体。表位标签多肽具有足够的残基，其残基可以提供制备抗体的表位，且它足够短以至于并不干扰CD47抗体的活性。表位标签最好是足够独特的，使得表位的特异性抗体与其他表位没有实质上的交叉反应。合适的标签多肽通常具有至少6个氨基酸残基并且通常约8-50个氨基酸残基(优选约9-30个残基)。实施例包括c-myc标签蛋白和其上的8F9，3C7，6E10，G4，B7和9E10抗体(请参考，例如Evan等，分子和细胞生物学，5(12):3610-3616(1985))；和单纯疱疹病毒糖蛋白D(gD)标签及其抗体(请参考，例如Paborsky等，蛋白质工程，3(6)：547-553(1990))。

如本文所述，术语“标记”是指直接或间接与抗体缀合的可检测化合物或组合物。标记本身可以检测到(例如放射性同位素标记或荧光标记)，或者在酶标记的情况下，可以催化可检测的底物化合物或组合物的化学反应。

如本文所述，术语“固相”是指本发明所述的抗体可以粘附的非水性基质。本文所涵盖的固相的实施例包括部分或完全由玻璃(例如可控多孔玻璃)，多糖(例如琼脂糖)，聚丙烯酰胺，聚苯乙烯，聚乙烯醇和硅树脂形成的固相。在某些实施例中，取决于上下文，固相可以包含测定板的孔；在其他情况下，它是纯化柱(例如，亲和层析柱)。该术语还包括离散颗粒的不连续固相。参见，例如，美国专利号4,275,149。

本发明还提供包括上述CD47抗体的药物组合物，以及用上述CD47抗体或药物组合物治疗受试者疾病的方法。

如本文所述，术语“治疗”(treatment)或“治疗”(treating)是指疾病(例如癌症或纤维化疾病)的治疗性治疗和预防或预防性措施。需要治疗的人包括已经患有该病的人以及预防该疾病的人。

所述癌症选自但不限于卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、结肠直肠癌、胰腺癌、非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞样白血病、慢性髓细胞性白血病、多毛细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、大粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病、多发性骨髓瘤、(恶性)黑色素瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、单核细胞白血病、B细胞衍生白血病、T细胞衍生白血病、B细胞衍生淋巴瘤、T细胞衍生淋巴瘤、子宫内膜癌、肾癌、(良性)胎记瘤、前列腺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、胃癌、肝癌、和实体肿瘤；所述纤维变性疾病可以是，例如心肌梗死、心绞痛、骨关节炎、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化、支气管炎、和气喘。

如本文所述，用作治疗对象的术语“受试者”是指归类为哺乳动物的任何动物，包括人，家养动物和农场动物，以及动物园的动物，运动或宠物动物，例如狗，马，猫，牛等。优选地，哺乳动物是人类。

本发明所述的CD47抗体也可以应用在体外和体内，以监测CD47疾病治疗的过程。因此，例如，通过测量表达CD47的细胞，特别是表达CD47的癌细胞的数量的增加或减少，可以确定旨在改善疾病的特定治疗方案是否有效。

本发明所述的CD47抗体可以在体外用于免疫测定中，其中，它们可以在液相中使用或者结合到固相载体上。另外，这些免疫测定中的CD47抗体可以以各种方式连接上可检测标记。可以利用本发明所述的单克隆抗体的免疫测定类型的例子是流式细胞术，例如，FACS，MACS，免疫组织化学，直接和间接形式的竞争性或非竞争性的免疫测定。使用本发明所述的CD47抗体检测抗原可以利用正向，反向或同时模式运行的免疫测定来完成，所述模式包括对生理样品的免疫组织化学测定。本领域技术人员无需过度的实验，就会知道或者可以容易地辨别出其他免疫测定形式。

本发明所述的CD47抗体可以与多种不同的载体结合并用于检测CD47表达细胞的存在。众所周知的载体的例子包括玻璃，聚苯乙烯，聚丙烯，聚乙烯，葡聚糖，尼龙，淀粉酶，天然和改性纤维素，聚丙烯酰胺，琼脂糖和磁铁矿。出于本发明的目的，载体的性质可以是可溶的或不可溶的。本领域技术人员将知道用于结合单克隆抗体的其他合适的载体，或能够使用常规实验来确定这种载体。

本领域普通技术人员已知许多不同的标记和标记方法，其可用作治疗方法中的示踪剂，用于诊断方法等。为了诊断目的，标记可以共价键或非共价键连接至本发明所述的抗体或其片段，包括由CDR序列组成或包含CDR序列的片段。可用于本发明的标记的例子包括酶，放射性同位素，荧光化合物，胶态金属，化学发光化合物和生物发光化合物。本领域普通技术人员将知道用于结合本发明的单克隆抗体的其他合适的标记，或能够使用常规实验来确定。此外，这些标记与本发明所述的单克隆抗体的结合可以使用本领域普通技术人员通用的标准技术完成。

在一些实施例中，本发明所述的CD47抗体附着于纳米颗粒，例如用于成像。可用的纳米粒子是本领域已知的纳米粒子，例如，包括但不限于，拉曼-二氧化硅-金-纳米粒子(R-Si-Au-NP)。R-Si-Au-NP由拉曼有机分子组成，具有窄带谱特征，吸附在金核上。由于拉曼有机分子可以改变，每个纳米粒子可以携带自己的特征，从而允许通过多通路同时独立检测多个纳米粒子。整个纳米粒子被封装在二氧化硅壳中以将拉曼有机分子保持在金纳米核心上。R-Si-Au-NPs与任选的聚乙二醇(PEG)结合，增加了它们的生物利用度并提供了用于连接靶向部分的功能性“手柄”。请参考，例如Thakor等(2011)，转化医学，3(79):79ra33；Jokerst等(2011)Small，7(5):625-33；Gao等(2011)生物材料，32(8):2141-8。

本发明的目的之一，体内或体外的生物流体内或组织上的CD47可被本发明提供的CD47抗体检测出来。能用于任何含有可检测量的CD47的样品。样品可以是液体如尿、唾液、脑脊髓液、血液、血清及类似物，或者样品可以是固体或半固体如组织、粪便及类似物，或者，可以是如那些常用于组织学诊断的固体组织。

另一种能提高灵敏度的标记技术包括与低分子量半抗原结合的抗体。这些半抗原能特异性地被第二种反应检测到。例如，常用半抗原如生物素，半抗原与抗生素蛋白、或二硝基酚、维生素B、或荧光素反应，半抗原能与特异性抗-半抗原抗体反应。

本发明提供的CD47抗体能方便地用于试剂盒中，试剂盒，即，根据要进行的诊断分析的指示由多种预定量的试剂组成的一套组合试剂。其中，抗体用酶标记，所述试剂盒还包括酶所要求的底物和辅助因子(例如，提供可检测的载色体或荧光团的底物前驱体)。另外，试剂盒可以包括其它添加剂，例如稳定剂、缓冲剂(例出，封闭缓冲液或裂解缓冲液)和类似物。各种试剂的相关数量可以在大范围内变化，以使各种试剂在溶液中的浓度能使分析的灵敏度最优。特别的，试剂可以是干粉，通常是低压冻干粉，包括赋形剂，赋形剂溶解后能使试剂溶液具有合适的浓度。

治疗配制剂包括一种或多种本发明提供的抗体，通过将具有符合要求的纯度的抗体和任意的生理学可接受的载体，赋形齐或稳定剂(参考，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences,16th edition,Osol,A.Ed.(1980))混合制备成易于储存的低压冻干制剂或水溶液。所述抗体组合物可以配制、定剂量、并和好的医疗行为一起施用。在本文中需要考虑的因素包括要进行治疗的具体的失调，引起失调的原因、试剂的输送部位、用药方式，用药计划，和治疗医师知晓的其它因素。施用的所述抗体的“治疗有效量”由这些需要考虑的因素控制，且是阻止与CD47相关联的疾病所需要的最小用量。

所述治疗剂量可以是至少大约0.01μg/kg体重，至少大约0.05μg/kg体重，至少大约0.1μg/kg体重，至少大约0.5μg/kg体重，至少大约1μg/kg体重，.2.5μg/kg体重，至少大约5μg/kg体重，且不超过大约100μg/kg体重。本领域技术人员知道，这些指导原则需要根据活性试剂的分子量调节，例如，使用抗体片段，或使用抗体缀合物。所述剂量还根据局部施用变化，例如鼻内，吸入物等等，或根据系统给施用方式变化，例如腹腔注射(I.P.)，静脉注射(I.V.)，皮内注射(I.D.)，肌肉注射(I.M.)及类似方式。

本发明提供的CD47抗体不需要，但是可以随意的与一种或多种试剂配制在一起，所述试剂能提高活性，或提高治疗效果。这些常用于上文所示的相同的给药剂量和施用途径或在此之前使用剂量的大约从1％至99％。

可接受的载体、赋形剂或稳定剂，在使用的剂量或浓度下，对接受者是无毒的，且包括缓冲剂例如磷酸盐，柠檬酸盐，和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；杀藻胺；苄索氯铵；苯酚，丁基或苯甲基乙醇；烷基对羟基苯甲酸酯例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯；邻苯二酚；间苯二酚；环已醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于大约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白，凝胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺酸，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，双糖，和其它碳水化合物包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂例如EDTA；糖例如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨(糖)醇；盐形成的反离子例如钠；金属复合物(例如锌-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂例如TWEEN

含有CD47抗体的活性组份也可以被包覆在微胶囊中，所述微胶囊，例如，通过反乳化技术或界面聚合制备，例如，羟甲基纤维素或凝胶-微胶囊和聚异丁烯酸甲酯微胶囊，分别地，在胶体型药物传输系统(例如，脂质体，白蛋白微球，乳浊液，纳米颗粒和纳米胶囊)或在乳状液中。Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中公布了这些技术。

本发明提供的CD47抗体或药物组合物可以通过任何合适的方式施用，包括肠胃外，皮下、腹腔、肺内和鼻内施用方式。非经胃肠道注射包括肌肉、静脉、动脉、腹腔或皮下施用。另外，所述抗-CD47抗体适合通过脉冲输液施用，特别是低剂量抗体。

为了预防或治疗疾病，抗体的合适的剂量依据所治疗疾病的类型，如上面说明的，疾病的严重程度和病程，抗体是否用于预防目的，早期治疗，病人的临床史和对抗体的反应，和主治医师的酌处权。所述抗体适于一次或经过一系列治疗施用于病人。

在本发明的另一个实施方式中，提供了含有用于治疗上述失调的材料的制品。所述制品包括容器和标签。合适的容器包括，例如，瓶子，小玻璃瓶，吸管，和试管。所述容器可以由各种材料例如玻璃或塑料制成。所述容器装有能有效治疗症状的组合物，且可具有无菌接口(例如，所述容器可以是静脉注射溶液袋或具有皮下注射针能刺穿的瓶塞的小玻璃瓶)。所述组合物中的活性剂是所述抗-CD47抗体。容器上或与容器相随在一起的标签说明组合物用于治疗选择的症状。所述制品还进一步包括第二容器，第二容器装有药学上可接受的缓冲液，例如磷酸盐缓冲盐水，复方氯化钠溶液和葡萄糖溶液。它可以进一步包括商业上和使用者要求的其它材料，包括其它缓冲液，稀释液，过滤器，针，注射器，和装入使用说明的包装盒。

下面的实施例用于向本领域技术人员完整的公开和说明如何制备和使用本发明，并不用于限制本发明的范围，也不表示下面的实施方式是全部或仅有的实施方式。通过努力获得了精确的关于使用的数值(例如，用量，温度等等)，但是某些实验错误和偏离应该被考虑。除非特别说明，份数是重量份，分子量是重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。

本说明书引用的全部公布文件和专利申请在此通过参考而并入本文，就如各个单独的公布或专利申请被特别的和独立地说明通过参考而并入本文。

本发明已经描述了本发明的发明人发现或提出的特别的实施方式，包括本发明的优选实施方式。在本发明公开的内容的指引下，本领域技术人员能够不背离本发明的范围而对具体实施方式进行各种修饰和变更。例如，由于密码子过多，能够变更下面DNA序列而不影响蛋白质序列。而且，由于生物功能的等价考虑，能够改变蛋白质结构而不影响生物功能的种类或效果。所有这些修饰都包括在本发明的权利要求的范围内。

建立噬菌体文库

CD47是50kDa的膜受体，具有细胞外N-末端IgV区，五个跨膜区，和短的C-末端细胞内尾部。与人Fc缀合的人CD47-IgV区蛋白或生物素化的人CD47-IgV区蛋白(ACROBiosystems)用作噬菌体文库筛选的抗原。

使用噬菌粒载体构建噬菌体文库，包括来自多于50个健康人体的脾或骨髓细胞扩增的抗体基因片段。所述抗体是单链可变片段(VH+连接肽+VL)。所述文库的库容是1.1x10

噬菌体淘选和克隆筛选

为了获得特异性结合人CD47-IgV区的噬菌体克隆，使用两种噬菌体淘选的方法。

1、基于人CD47-IgV的噬菌体文库免疫试管淘选

在该方法中，上述发展的噬菌体文库首先在涂覆有酪蛋白的免疫试管中孵育2小时。人CD47-IgV-Fc融合蛋白用于第一轮淘选。未结合的噬菌体通过用PBST洗涤5-20次洗去。结合的噬菌体用新鲜制备的100mM三乙胺溶液洗脱，并加入三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液中和，成为第一个输出噬菌体池。第一个输出噬菌体池通过大肠杆菌的TG-1细胞感染扩增进行救援，之后，用生物素化的人CD47-IgV作为抗原进行第二轮淘选。结合的噬菌体用相同的步骤洗脱，成为第二输出噬菌体池，第二输出噬菌体池接着进行救援，且接着，用人CD47-IgV-Fc融合蛋白作为抗原进行第三轮淘选。之后，结合的噬菌体成为第三输出噬菌体池，且用生物素化的人CD47-IgV进行第四轮淘选。

2、基于人CD47-IgV的噬菌体文库液相淘选

在该第二种方法中，所述噬菌体文库首先在酪蛋白封闭的100μL链酶素磁珠内孵育以消耗链酶素磁珠结合位点。所述链酶素磁珠和AG0084-huIgG1/k用于富集。对所述富集的文库进行援救，之后，用生物素化的人CD47-IgV作为抗原进行第二轮淘选，且进一步用酪蛋白封闭的链酶素磁珠富集。用PBST洗涤5-20次将未结合的噬菌体洗去。结合的噬菌体用新鲜制备的100mM三乙胺溶液洗脱，并加入三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液中和，之后，进行援救，之后，用人CD47-IgV-Fc融合蛋白进行第三轮淘选，且用AG0084-huIgG1/k富集。之后，结合的噬菌体成为第三输出噬菌体池，并用生物素化的人CD47-IgV进行第四轮淘选，及用酪蛋白封闭的链酶素磁珠富集。

这步骤之后，特异性结合人CD47-IgV区的多个噬菌体克隆被获得和富集。所述噬菌体克隆接着被稀释，并涂板以在37℃成长8小时，并用抗-kappa抗体涂覆的过滤器反应过夜。生物素化的人CD47-IgV(50nM)和亲合素-AP缀合物(1:1000稀释)被用于过滤器以检测阳性结合的噬菌体克隆。阳性噬菌体板被摘下并洗脱到100μL噬菌体洗脱液中。大约10-15μL洗脱的噬菌体用于感染1mL XL1 Blue细胞以制备用于噬菌体单点ELISA(SPE)的高滴度噬菌体(HT)。所述由过滤器摘下的阳性单克隆与人CD47-IgV-Fc融合蛋白和酶化的人CD47-IgV域蛋白结合。针对这些阳性单克隆的VH和VL基因进行了测序。独特的VH和VL基因的全部阳性位点被克隆到表达载体pFUSE2ss-CLIg-hk(轻链，InvivoGen,Cat No.pfuse2ss-hclk)和pFUSEss-CHIg-hG1(重链,InvivoGen,Cat No.pfusess-hchg1)上。这些抗体在HEK293细胞中表达并由蛋白A和琼脂糖纯化。

CD47抗体的亲和力成熟

本发明提供的CD47抗体的结合亲和力能够通过体外亲和力成熟提高，例如，通过特别位点的随机变异，这导致了变异序列，该变异序列也属于本发明的保护范围。

例如，本发明提供的一种CD47抗体，1F8的BiaCore分析，显示2.8nM的结合亲和力(KD)具有高的离解速率1.04E-03 1/s，其可通过体外亲和力成熟提高。1F8的重链和轻链的CDR序列外延分析证明HCDR1和LCDR1区的几个残基能够随机变异。从而，随机变异文库可以构建并导入特定残基以产生各种各样的新序列。所述CDR变异文库用液相中的生物素化的可溶CD47 ECD在平衡条件下淘选。经过多轮伴随着降低抗原浓度的淘选，选出富集的输出结合物，用于结合ELISA实验，并随后转换成完整的IgG，该IgG是BiaCore分析的对象，以特别地选择离解速率改进的序列。通过这个筛选程序，本发明提供的抗体分子可以构建成具有全面的最优性能的临床应用的抗体。

实施例1、与重组CD47-ECD蛋白结合的噬菌体克隆的ELISA筛选

溶于磷酸盐缓冲液(PBS)中的浓度2ug/mL的重组人CD47-Fc融合蛋白(Acrobiosystems)，包被于微孔板上，在室温(RT)下反应2小时。包被抗原之后，将微孔用含1％BSA的PBS/0.05％吐温(PBST)，在室温(RT)下封闭1小时。用PBST洗涤这些孔之后，向孔中加入纯化的单克隆噬菌体，在室温下孵育1小时。为了检测结合的噬菌体克隆，加入结合(against)M13的HRP缀合的第二抗体(Jackson免疫研究)，之后，加入荧光底物(Roche)。在所有孵育步骤之间，板上的孔用PBST洗涤三次。荧光用TECAN荧光平板阅读器测量。选出阳性噬菌体克隆，用于重链和轻链基因的测序。

本发明提供的CD47抗体，经检测，全部显示出与重组人CD47-Fc融合蛋白有好的结合活性。

实施例2、抗体阻断CD47与SIRPα的相互作用的ELISA分析

浓度为1ug/mL的重组人CD47/小鼠Fc融合蛋白或生物素标记的CD47蛋白(Acrobiosystems)的PBS溶液，包被到微量滴定板上，在室温反应2小时。在包被抗原之后，这些微孔用含1％BSA的PBS/0.05％Tween(PBST)在室温封闭1小时。用PBST洗涤微孔之后，将用PBS稀释的抗体(5ug/mL)加入微孔中并在室温下孵育1小时。为了检测结合的抗体，加入HRP缀合的结合(against)人Fc的二抗(Jackson免疫研究)，之后，加入荧光底物(Roche)。在所有孵育步骤之间，板上的孔用PBST洗涤三次。荧光用TECAN荧光平板阅读器测量。

本发明提供的CD47抗体，经检测，全部显示出与重组人CD47-Fc融合蛋白和生物素标记的CD47蛋白有好的结合活性。

实施例3、抗体阻断CD47与SIRPα的相互作用的ELISA分析

重组CD47-Fc融合蛋白(Acrobiosystems)以浓度1ug/mL的PBS溶液包被在微孔板上，于4℃反应16个小时。用含1％BSA的PBST于室温封闭1小时后，将1ug/ml浓度的SIRPa-His蛋白加入到有或没有CD47抗体(10ug/mL)的微孔中，在室温下反应1小时。连续洗涤微孔板3次并加入HRP缀合的抗His二抗在室温孵育1小时。洗涤后，向每个微孔加入TMB溶液反应30分钟，并用2.0M H

本发明提供的CD47抗体，经检测，全部能有效阻断CD47蛋白与SIRPα的结合。

实施例4、CD47抗体与单体CD47-ECD结合的剂量效应

直接的结合和竞争筛选之后，选择本发明的CD47抗体1F8用于本实验，与两种现有的参考抗体相比较。浓度为1ug/mL的酶化的CD47蛋白(Acrobiosystems)的PBS溶液，包被到微孔板上，在室温反应2小时。在包被抗原之后，这些微孔用含1％BSA的PBS/0.05％Tween(PBST)在室温封闭1小时。用PBST洗涤微孔之后，不同浓度的CD47抗体加入到微孔中并在室温下孵育1小时。为了检测结合的抗体，加入HRP缀合的结合(against)人Fc的二抗(Jackson免疫研究)，之后，加入荧光底物(Roche)。在所有孵育步骤之间，板上的孔用PBST洗涤三次。荧光用TECAN荧光平板阅读器测量。

参考抗体5F9和2A1依据Stanford University,Inhibrx LLC,和Celgene Corp.的研究者公布的Hu5F9和CC-90002序列制备(请参考，例如，美国专利号9,017,675B2，美国专利号9,382,320，美国专利号9,221,908，美国专利申请公布号2014/0140989和WO 2016/109415)，并用于相同的研究。

如图1所示，三种抗体(1F8,5F9,和2A1)显示了与单体CD47-ECD的相近的结合活性。

实施例5、CD47抗体与二聚CD47-ECD结合的剂量效应

在实施例4中使用的三种抗体(即,1F8,5F9,和2A1)也用于本研究中

浓度为1ug/mL的CD47/鼠Fc融合蛋白(Acrobiosystems)的PBS溶液，包被到微孔板上，在室温反应2小时。在包被抗原之后，这些微孔用含1％BSA的PBS/0.05％Tween(PBST)在室温封闭1小时。用PBST洗涤微孔之后，不同浓度的抗-CD47抗体加入微孔中并在室温下孵育1小时。为了检测结合的抗体，加入HRP标记的结合(against)人Fc的二抗(Jackson免疫研究)，之后，加入荧光底物(Roche)。在所有孵育步骤之间，板上的孔用PBST洗涤三次。荧光用TECAN荧光平板阅读器测量。

同样的，如图2a所示，检测的三种抗体1F8,5F9,和2A1中，三种抗体显示了相近的与二聚CD47-ECD结合的活性。

另一方面的关于结合活性的研究是比较本发明的两种抗体的结合亲合力，即1F8和13H3与重组CD47-ECD的结合亲和力。如图2b所示，在剂量依赖性方式下，这两种抗体也显示了相近的结合活性，1F8的EC

实施例6、CD47抗体阻断CD47与SIRPα的结合的剂量效应

所述三种抗体(即,1F8,5F9,和2A1)也用于本研究中。

浓度为1ug/mL的重组CD47-Fc融合蛋白(Acrobiosystems)的PBS溶液，包被到微孔板上，在4℃反应16小时。用含1％BSA的PBST于室温封闭1小时，将1ug/ml浓度的SIRPa-His蛋白加入到没有或有不同浓度的抗-CD47抗体的微孔中，在室温下反应1小时。微孔板连续洗涤3次并加入HRP标记的抗His二抗在室温孵育1小时。洗涤后，向每个微孔加入TMB溶液反应30分钟，并用2M H

再次，如图3a所示，所有三种抗体显示了相近的阻断CD47与SIRPα的结合的活性。

另一方面的研究是比较本发明的两种CD47抗体，即1F8和13H3阻断CD47与SIRPα的结合的性能。如图3b和图3c所示，在剂量依赖性方式下，这两种抗体也显示了相近的阻断活性，1F8的EC

实施例7、CD47抗体与CD47

三种抗体(即,1F8,5F9,和2A1)也用于本研究中。

Raji细胞表面内源性表达人CD47，用不同浓度的1F8,5F9和2A1抗体在4℃反应30分钟。接着，所述细胞用PBS洗涤3次，之后，与APC标记的抗人Fc特异性抗体(Invitrogen公司)一起在4℃孵育30分钟。用FACSCanto流式细胞分析仪(Becton-Dickinson公司)测量其结合。

如图4a所示，在相同的剂量依赖模式下，这三种抗体显示了相近的与CD47

另一方面的研究是比较本发明的两种CD47抗体，即1F8和13H3与携带CD47的Raji细胞结合的性能。如图4b所示，在与携带CD47的Raji细胞结合方面，13H3显示了比1F8更强的亲和力，1F8的EC

图4c和图4d分别显示了1F8和13H3的结合动力学，由Biocore分析测量，图4e显示了数据。

实施例8、人巨噬细胞(MΦ)对瘤细胞的吞噬作用的研究

三种CD47抗体(即,1F8,5F9,和2A1)也用于本研究中。

由人血中分离出PBMCs，单核细胞经6天分化为巨噬细胞。将所述单核细胞衍生的巨噬细胞(MDMs)刮下来，并重置在24孔板上，附着24小时。选择内源性表达CD47的人瘤细胞系Raji作为靶细胞，并用1uM CFSE标记10分钟，之后，按照5：1的比例加入MDMs，每个巨噬细胞5个瘤细胞，并加入不同剂量的CD47抗体。孵育3小时，用PBS洗去未被吞噬的靶细胞，刮下剩下的吞噬细胞，用巨噬细胞标记物CD14抗体染色，用流式细胞仪分析。测量CD14

如图5a所示，这三种被测抗体(即1F8,5F9,和2A1)显示了相近的激发人MΦ吞噬瘤细胞的活性。图6a、图6b、和图6c显示了三种CD47抗体激发的巨噬细胞介导的三种不同的人血癌细胞系的吞噬作用。

另一方面的研究在于比较本发明的两种CD47抗体1F8和13H3激活人MΦ对瘤细胞的吞噬作用的能力。如图5b所示，13H3和1F8显示了相近的能力，其中，13H3在某些浓度下轻微地更加强了吞噬作用。

实施例9、CD47抗体对于红细胞凝集的影响

人红细胞在PBS中稀释到10％，与滴入的CD47抗体在圆底96孔板内在37℃孵育2小时。未沉淀的红细胞的存在是证明血细胞凝聚的证据，与未凝聚的红细胞沉淀形成的清晰的红点相比，未沉淀的红细胞呈雾状(见图7a和图8a)。图7b和图8b中的曲线表示血细胞凝集的定量分析，指出“凝聚指数”由在抗体存在下，测量红细胞沉淀形成的小球的面积来确定，IgG对照的测量结果作为正常标准。

如图7a、图7b、图8a、和图8b所示，虽然CD47抗体5F9已经显示在等于或高于0.1ug/uL的浓度下，红细胞会显著凝聚，但是，CD47抗体1F8和2A1在浓度达到30ug/uL(图7a和图7b)或甚至达到150ug/mL(图8a和图8b)的实验中，未引起实质上的红细胞凝聚。

而且，图8c和图8d显示了本发明的CD47抗体(即，1F8和13H3)在浓度高达150ug/mL的实验里，未引起实质上的红细胞凝集，反之，CD47抗体5F9已经显示在等于或高于0.1ug/uL的浓度下，红细胞会显著凝集。

实施例10、红细胞结合分析

CD47抗体与人红细胞的结合用流式细胞仪检测。人红细胞和CD47抗体(10ug/mL)在4℃孵育1小时，之后加入APC标记的二抗在4℃反应30分钟。

如图9a和图9b所示，出人意料地，本发明的CD47抗体1F8不与红细胞结合，但是参考CD47抗体5F9和2A1在实验的浓度下与红细胞结合。

而且，图9c和图9d显示了，虽然1F8在实验的浓度不引起红细胞凝集，但是13H3在实验的浓度仅与红细胞有很低水平的结合。

实施例11、不同人来源的红细胞凝集分析

从6个健康男性和6个健康女性采集红细胞用于加入CD47抗体后红细胞的凝集分析。图10a和图10b显示了红细胞凝聚分析的滴定结果，指出“凝聚指数”通过测量抗体存在下红细胞沉淀的颗粒的面积来确定，以IgG对照或参考抗体为正常标准。

实施例12、血小板结合分析

本发明的CD47抗体与人血小板的结合用流式细胞计检测。人外周血全血与本发明的实验CD47抗体(10ug/mL)或SIRPα-Ig融合蛋白一起孵育，且CD61作为血小板的表面标识物被染色。通过测量CD61阳性群体(血小板)来测量血小板与CD47或SIRPα-Ig融合蛋白的结合，并进一步检验CD47或SIRPα-Ig融合蛋白与血小板的结合的百分量。

如图11所示，本发明的实验CD47抗体并不明显的与人血小板结合，但是SIRPα蛋白与人血小板结合。

实施例13、食蟹猴红细胞凝集实验

来源于雄性或雌性Cyno猴的红细胞在PBS中稀释到10％，与指示浓度的CD47抗体在圆底96孔板内在37℃孵育2小时。未沉淀的红细胞的存在是证明血细胞凝聚的证据，与未凝聚的红细胞沉淀形成的清晰的红点相比，未沉淀的红细胞呈雾状，如图12a和图12b所示，显示了血细胞凝聚实验的滴定结果，指出“凝聚指数”由在抗体存在下，红细胞沉淀形成的颗粒的面积的测量来确定，IgG对照作为正常标准。

数据显示本发明实验的CD47抗体不明显的引起Cyno红细胞在体外的凝集。

实施例14、由CD47抗体激发的初代人AML细胞的吞噬作用。

将来源于AML病人(AML-PB003F)的原代PBMCs用1uM CFSE标记10分钟，之后，按照5：1的比例加入到MDMs，每个巨噬细胞5个瘤细胞，并加入不同浓度的特定的CD47抗体。孵育3小时，用PBS洗去未被吞噬的靶细胞，刮下剩下的吞噬细胞，用CD14抗体染色，用流式细胞计分析。测量CD14

如图13a至图13h所示，本发明的实验的CD47抗体显示了显著的与AML结合的能力(大于75％)及吞噬能力(至少36％)。全部这些指标都比用于相同试验中的参考CD47抗体高很多。

实施例15、利用荧光素标记Raji异种移植模型(CDX)检测1F8在体内的效果

通过尾静脉注射，向NSG小鼠注入Raji Luc-EGFP，浓度为1百万细胞每只小鼠。注射5天后，观察鼠的体内影像以确认注入的水平。从那一天开始，用CD47抗体(即，1F8，5F9，和2A1)治疗，给药量为10mg/kg。全部小鼠每隔一天通过腹腔注射方式注射。按照下面的时间点，用IVIS Lumina III成像系统将小鼠的体内成像：抗体治疗的第0天，抗体治疗的第2天，抗体治疗的第6天，抗体治疗的第9天。通过活体体内成像系统分析小鼠体内的荧光来测量小鼠体内肿瘤的生长。

如在图14a中所见，发光强度分析显示，小鼠体内的肿瘤只在用本发明的实验的CD47抗体(即，1F8)治疗后的前三天内生长，且肿瘤自治疗后的第6天开始减小。通过比较，用参考CD47抗体治疗的小鼠体内的肿瘤在相同的治疗期内继续生长。

类似的，图14b显示了CD47抗体13H3，在不同的实验浓度下，对体内的Raji异种移植模型也有效。

在Raji异种移植模型研究的末期，全部小鼠用CO

如图15a-15b所示，所有实验的CD47抗体(包括1F8)能引起荷瘤小鼠体内的巨噬细胞的极化。

实施例16、用各种人类癌症类型的PDX模型样本获得CD47表达图谱

54个PDX样本(7种人癌症类型相交叉)通过免疫组织化学染色分析CD47表达。CD47在各种PDX样本中的染色水平通过几何形状和染色强度来评价，图16a，图16b和图16c显示了用CD47抗体治疗后的不同的CD47的表达水平。

实施例17、安全性药物研究(体内Cyno PK研究)

将药物载体，1F8(n＝3,15mg/kg)和5F9(n＝3,15mg/kg)通过静脉注射注入到

相似的，

抗体13H3在食蟹猴体内的安全性药物研究(血液学)

图19a，图19b，图19c，图19d，图19e，图19f，图19g，和图19h显示了CD47抗体13H3对RBC聚集、血红蛋白、血小板和淋巴细胞的影响。

实施例18、抗体1F8的结构

CD47抗体识别的抗原表位区域通过竞争ELISA确定。CD47 ECD蛋白和第一抗-CD47抗体被预孵育并加入酶化的第二抗-CD47抗体，用链霉亲和素-HRP抗体检测。如果所述第一抗-CD47抗体和第二抗体，与CD47-ECD的结合产生竞争，两种抗体置于相同的或重叠的抗原表位区域。如果不是，它们置于不重叠的抗原表位区域。结果显示在图18a和图18b，显示了本发明的CD47抗体1F8与参考抗体5F9和2A1相比，具有不同的抗原表位。

图18c显示了参考Ab 5F9(上方部分)与人CD47-ECD(绿色)复合的晶体结构，如在文献中记载的(参见，例如J.Clin.Investigation,126,7:2610-2620)。

图18d显示了1F8-Fab(上方部分)与人CD47-ECD(绿色)复合的晶体结构。CD47-1F8Fab的复合结构采用直的头对头排列，不像CD47-SIRPα和CD47-5F9双特异抗体呈现的倾斜的头对头排列的复合结构。所述1F8在CD47上的表位是不连续的和广范围的，所述表位包括残基L3、V25、T26、N27、M28、E29、A30、Q31、T34、E35、Y37、A53、L54、L74、K75、G76、T99、E100、L101、T102和R103，其中，L3、N27、E29、Q31、T34、E35、Y37、A53、T99、E100、L101、T102和R103也涉及与SIRPα相互作用，这解释了1F8的对抗性。该复杂的结构也揭示1F8的VH区与CD47形成8个氢键和4个盐桥，及1F8的VL区与CD47也形成了8个氢键。

不像已公布的CD47-IgV/抗体或SIRPa的复合结构，所述1F8抗体结合标靶的大部分不同的表位，虽然都是以简单的头对头排列结合。所述1F8在CD47上的表位是构像上不连续的，所述表位包括CD47的TNMEAQ环(残基26-31)、T34、E35、L74、和CD47的LTR铰链(残基101-103)。在抗体残基的侧链和CD47主链的氧原子之间形成了许多氢键相互作用。1F8的R103与CD47的E35之间也形成了盐桥。也发现了一些范德华接触，这些接触对保持合适的排列起了关键作用。所述抗体1F8的VH区主要涉及与CD47的T34，E35和LTR铰链(残基101-103)的结合，而VK区与TNMEAQ环(残基26-31)和L74相互作用。CD47上的这些表位与5F9抗体和SIRPa在CD47上的表位是不同的。结构分析暗示所述1F8抗体的两个长环(残基26-38和52-59)帮助它与CD47以接近垂直排列的方式结合，这可导致抗体分离，邻近细胞上的CD47不能被抗体桥接，从而阻止大部分血细胞的凝集。

图18e显示了5F9和1F8与CD47的结合的比较。

参考抗体5F9/CD47的复合结构与1F8/CD47的复合结构的重合揭示这两种复合物的CD47结合排列非常不同。虽然两种抗体都具有头对头的结合排列，但CD47水平旋转大约180度。1F8/CD47复合物的结构中，CD47的N末端的焦谷氨酸与轻链环残基61-64接近，而5F9的复合物的结构中，CD47的N末端位于3个重链环W52，N32，和W101之间。在抗体1F8中，重链残基Trp33和Arg103分别与CD47的Leu101和Glu35形成了范德华接触和盐桥。在相同的位置，抗体5F9的残基Tyr101通过范德华接触指向CD47的N末端，且Arg102与CD47的Glu104形成氢键。抗体1F8的环残基Asn31,Trp33和铰链残基Arg53和Asp56形成域间氢键网，所以Asn31和Arg53与CD47中的Leu101和Thr34的主链形成氢键。在相同的界面，5F9不显示相互作用，除了残基Tyr 52与CD47中的Leu3形成范德华接触之外。所述铰链(残基52-56)比1F8的铰链(残基52-59)少了3个残基。在轻链中，Fab 1F8和5F9二者均具有几个重要的来自环(1F8中的V29-Y38和5F9中的V152-Y158)的与CD47的氢键连接。1F8中的残基Y97和Y98将环(残基26-38)“推”开，且后者在1F8和CD47之间形成2个氢键，即在1F8的Arg34和CD47上的Leu74主链之间，在1F8的Arg36和CD47上的Thr26主链之间形成氢键。无论如何，5F9的残基Gly218和Ser219(相应于1F8中的Tyr97和Tyr98)导致5F9中的环(残基149-158)与CD47(在Asn157-Lys39，Tyr159-Glu104和Lys177-Thr99)形成了3个氢键。在重链中也像这样，5F9中的环(残基149-158)比1F8中的环(残基26-38)短大约3个残基。1F8中的这些相对较长的环主要决定了与CD47的结合的排列。

实施例19、CD47抗体34C5

为了产生抗人CD47抗体，不同菌株的6-8周的小鼠包括BALB/C,C57/BL6或SJL小鼠，用重组人CD47细胞外域蛋白免疫几个循环。免疫之后，具有足够滴度的抗-CD47 IgG的小鼠用相同的抗原加强，然后融合。通过ELISA筛选，检测杂交瘤上清液直接与人CD47 ECD蛋白的结合，及SIRPα与CD47结合的竞争。进行一系列的筛选分析，依据上述分析，34C5被选为人化抗体并进一步描述体外特性。

图20和图21显示了34C5与重组CD47-ECD(EC

图22显示了34C5能有效阻断CD47与SIRPα的结合，EC

图23显示了抗体34C5提高了人MΦ对瘤细胞的吞噬作用。

图24显示了抗体34C5不引起体外的RBC凝集。

图25显示了抗体34C5随着浓度的降低，与RBC的结合也降低了。

序列表

<110> 天境生物科技（上海）有限公司

<120> 新的CD47单克隆抗体及其应用

<130> PF02111D2

<150> PCT/CN2017/000329

<151> 2017-04-27

<150> PCT/CN2017/076462

<151> 2017-03-13

<150> PCT/CN2016/102720

<151> 2016-10-20

<160> 341

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 119

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

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20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 64

<211> 113

<212> PRT

<213> 智人

<400> 64

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Asn Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Tyr Leu Thr Pro Pro Leu Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 65

<211> 118

<212> PRT

<213> 智人

<400> 65

Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 66

<211> 113

<212> PRT

<213> 智人

<400> 66

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Asn Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Leu Lys Ala Pro Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 67

<211> 118

<212> PRT

<213> 智人

<400> 67

Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 68

<211> 113

<212> PRT

<213> 智人

<400> 68

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Asn Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Leu Asn Ala Pro Leu His Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

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<211> 118

<212> PRT

<213> 智人

<400> 69

Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

50 55 60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Gly Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 70

<211> 113

<212> PRT

<213> 智人

<400> 70

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Asn Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ile

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Leu Glu Ala Pro Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 71

<211> 118

<212> PRT

<213> 智人

<400> 71

Lys Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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Gly Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

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65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

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100 105 110

Met Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 72

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 72

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Lys

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<212> PRT

<213> 智人

<400> 73

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100 105 110

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115

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<212> PRT

<213> 智人

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Lys

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<212> PRT

<213> 智人

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100 105 110

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115

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<212> PRT

<213> 智人

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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

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65 70 75 80

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100 105 110

Lys

<210> 77

<211> 360

<212> DNA

<213> 智人

<400> 77

caggtccaac tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctgggtcttc agtgaaggtg 60

tcctgcaagg cttctggcta caccttcagc agctactata tgcactgggt gaggcaggct 120

cctggacaag gccttgagtg gatgggagag attaatccca acaatgcccg tattaacttc 180

aatgaaaagt tcaagaccag ggtcacactc actgtggaca aatccaccag cacagcatac 240

atggagctca gcagcctgag atctgaggac accgcggtct attactgtac cagaggatac 300

tataggtacg gggcctggtt tggttactgg ggccaaggga ctctggtcac tgtctcttca 360

<210> 78

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人

<400> 78

gatatccaga tgacacagtc tccatcctcc ctgtctgcct ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacttgca gggcaagtca ggacattagc gattatttga actggtatca acagaaacca 120

ggcaaggctc ctaaactcct gatctactac atatcaagat tacactcagg agtcccatca 180

cgcttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tatactctca ccattagctc cctgcagcca 240

gaagattttg ccacttacta ttgccaacag ggtcatacac ttccgtggac cttcggtgga 300

ggcaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 79

<211> 357

<212> DNA

<213> 智人

<400> 79

caggtacagc tgcagcagtc agggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctaagactc 60

tcctgtacag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagca attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggccgtat attactgtgc gagatatagt 300

attggtagac acacctttga ccactggggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcggcc 357

<210> 80

<211> 354

<212> DNA

<213> 智人

<400> 80

aaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggttt cactttcagt aacgcctgga tgaactgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcggccgt attaaaagga aaactgatgg tgagacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc agcatctcaa gagatgattc aaaaaacacc 240

ctgtatctgc aaatgaacag cttgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgcgctggc 300

agtaaccgag cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc tgcc 354

<210> 81

<211> 354

<212> DNA

<213> 智人

<400> 81

caggtacagc tgcagcagtc agggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc ggctatgcca tgacttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attacttcta ctggtggtcg cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccacc tccagagaca attccaggaa cacgttgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gagagagtca 300

aacttcaggg cttttgatat ctggggccaa gggacaatgg tcaccgtctc tgcc 354

<210> 82

<211> 354

<212> DNA

<213> 智人

<400> 82

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcatt gacgcctgga tgacctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180

gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 240

caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtatatt actgtgcgag aggggctagg 300

ggccatcccg ggcaggacta ctgggggcag ggcaccctgg tcaccgtctc ggcc 354

<210> 83

<211> 351

<212> DNA

<213> 智人

<400> 83

caggtcaact taagggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcgggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120

ccaggggggg ggctggagtg ggtttcatac actagtcgtt ttggtagtga cacaaactac 180

gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgtccagaa ctcactatat 240

ctgcaaatga acagcctgag ggccgaggac acggctgttt attactgtgt gagagatgta 300

cataacaggg atgcctactg gggccagggc accctggtca ccgtctcggc c 351

<210> 84

<211> 369

<212> DNA

<213> 智人

<400> 84

caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaacacagat 300

tactatgata gtagtagcca tacccccgct gactactggg gccagggcac cctggtcacc 360

gtctcggcc 369

<210> 85

<211> 366

<212> DNA

<213> 智人

<400> 85

caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctatggca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaaag ggctggagtg ggtctcaact atcagtggca gtggtagtag cacaaactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctattt 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat atttctgtgc gaaaggccga 300

tattactatg atagtcttga tgcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360

tctgcc 366

<210> 86

<211> 366

<212> DNA

<213> 智人

<400> 86

caggtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta ctggtggtag cacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgcat attactgtgc gaaagataaa 300

tggagcagct ggcccactta ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360

tcggcc 366

<210> 87

<211> 366

<212> DNA

<213> 智人

<400> 87

caggtgcagc tgcaggtgtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tggcctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtcgcggct gttagtaata gtggtgttga gacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ttgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaacgaact 300

agacaactgc taactccgcg ggagtttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 360

ttggcc 366

<210> 88

<211> 351

<212> DNA

<213> 智人

<400> 88

caggtcaact taagggagtc tgggggaggc ttgatacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cacctttacc aattatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaagt gttagtagtg ctggtggtag tacatactac 180

gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagacgagtc 300

aatcgggcct tcgatctctg gggccgtgga accctggtca ccgtctcggc c 351

<210> 89

<211> 363

<212> DNA

<213> 智人

<400> 89

caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc ttggtacagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggtgtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gataagagct atggttacac atttgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg 360

gcc 363

<210> 90

<211> 357

<212> DNA

<213> 智人

<400> 90

caggtcaact taagggagtc tgggggaggc ttggtaaagc cgggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctactgga tgcactgggt ccgccaagcc 120

ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct atcagtggta gtggtgccgg cacatactac 180

ccagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagatcgg 300

tccttatctt ttggttttga tatttggggc caaggcaccc tggtctccgt ctctggc 357

<210> 91

<211> 363

<212> DNA

<213> 智人

<400> 91

caggtacagc tgcagcagtc agggggaggc ttggtccagc cgggggggtc actgagactc 60

tcctgtgcag cccctggatt cacctttagt agatattgga tgagttgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg gactggagtg ggtggccaac ataaagggag atggaagtca gacatactat 180

gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccatgaa aacagtgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccatat attactgtgc gaaaggggct 300

gcttatcaca ttaacagctg gctcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg 360

gcc 363

<210> 92

<211> 333

<212> DNA

<213> 智人

<400> 92

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60

tcctgcaccc gcagcagtgg cggcattgcc agtaactttg tgcagtggta ccagcagcgc 120

ccgggcagtg tccccaccac tgtgatctat agggataacc aaagaccctc tggagtccct 180

gatcggttct ctggctccgt cgacagctcc tccaattctg cctccctcac catctctggg 240

ctgaagactg acgatgaggc tgactattat tgtcagtcct atgatgacca caatcattgg 300

gtgttcggcg gcgggaccaa gctgaccgtc cta 333

<210> 93

<211> 339

<212> DNA

<213> 智人

<400> 93

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60

atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataggaa ctacctagct 120

tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca ttaaccaggc atctacccgg 180

gcatccggcg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagagtt cactctcatc 240

atcagcagcc tgcaggctga agatgtggcg atttattact gtcagcaata ttatactcct 300

cccctcgctt tcggcggagg gaccaagctg gagatcaaa 339

<210> 94

<211> 336

<212> DNA

<213> 智人

<400> 94

gaaattgtgt tgacgcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg cacagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga aaccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgaattc taatcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggta cagattttac actgcaaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tactactgta tgcaagctct acaaattcct 300

cccactttcg gcggagggac caaagtggat atcaaa 336

<210> 95

<211> 336

<212> DNA

<213> 智人

<400> 95

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cgggaaagac ggtaaccatc 60

tcctgcaccc gcagcagtgg caccattgcc agcaactttg tgcagtggta tcaacagcgc 120

ccgggcagtt cgcccacccc agtgatcttt gagaatgacc gaagaccctc tggggtccct 180

gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaattctg cctccctcac catttcgtca 240

ctgaacactg aggacaaggc tgactactac tgtcagtcct atgatagcag cactcatggg 300

tgggtgtttg gcggagggac ccagctcacc gtttta 336

<210> 96

<211> 330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 96

tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagcagctc caacatcggc ggtaattctg tatcctggta ccagcaactc 120

ccaggaacgg cccccaagct cctcatctat aggaatcatc agcggccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240

tccgacgacg aggctgatta ttattgtgca acatgggatt tcagcctgag tggttttgtc 300

ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta 330

<210> 97

<211> 324

<212> DNA

<213> 智人

<400> 97

gaaactacac tcacgcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggccagtca ggacatcaga aatgatttag actggtttca acaaaaacca 120

ggcgaagccc ctaaacgcct gatctctgct gcatctaatt tgcagagtgg ggtcccctca 180

cgattcagcg gcggtggctc tggctccgaa ttcactctca caatccacag cctggagtct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacatta cccctccttg gacgttcggc 300

caagggacca agctggagat caaa 324

<210> 98

<211> 324

<212> DNA

<213> 智人

<400> 98

gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca ggaaattagg accgcctact tagcctggta ccagcagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tatgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gcggcagtag gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttcctgtcag cagtatgata cctcacctcc caccttcggc 300

caagggacac gactggagat taaa 324

<210> 99

<211> 330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 99

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60

tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacagcgc 120

ccgggcagtt cccccaccac tgtgatctat gaggataacc aaagaccctc tggggtccct 180

gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240

ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt atgatagcag caatgtgata 300

ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta 330

<210> 100

<211> 321

<212> DNA

<213> 智人

<400> 100

gaaactacac tcacgcagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

ctcacttgtc gggcgagtca ggatatcaca aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

agattcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag ggttccagtg ttcctttcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a 321

<210> 101

<211> 330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 101

gatgttgtga tgactcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240

cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcc tatgtacact 300

tttggccagg ggaccaagct ggagatcaaa 330

<210> 102

<211> 330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 102

tcctatgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60

tcttgttctg gaagtggctc caacatcgga agtaattctg ttcactggta ccagcaactc 120

ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180

gaccgattct ctggctccaa gtctggcatt tcagcctccc tggctatcag tgggctccag 240

tctgaggatg aggctgttta ttactgtgca acgtgggatg acagactgag tggtccggtg 300

ttcgccgcag ggaccaagct gaccgtccta 330

<210> 103

<211> 330

<212> DNA

<213> 智人

<400> 103

aattttatgc tgactcagcc ccactctgtg tcggggtctc cggggaagac ggtaaccatc 60

tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattggc agcacctatg tgcagtggta ccaacagcgc 120

ccgggcagtc cccccaccac tgtgatctat aaggatgacc aaagaccctc tggggtccct 180

gatcggttct ctggctccat cgacggctcc tccaactctg cctccctcac catctctgga 240

ctggagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt ctgataccag caatctggtc 300

ttcggcggag ggaccaaggt caccgtccta 330

<210> 104

<211> 324

<212> DNA

<213> 智人

<400> 104

gaaactacac tcacgcagtc tccaggcacc ctgtctgttt ctccggggga aagagttacc 60

ctctcctgca gggccagtca gagtattagc ggtaattact tagcctggta ccagcagaga 120

cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggggcattca ggagggccac tggcatccca 180

gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcac cagactggag 240

cctgaagatt ttgcaactta ttactgccaa cactataata atttccccca cactttcggc 300

gcagggacca aagtggatat caaa 324

<210> 105

<211> 120

<212> PRT

<213> 智人

<400> 105

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Asn Asn Ala Arg Ile Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Thr Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ala Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 106

<211> 107

<212> PRT

<213> 智人

<400> 106

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Ile Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 107

<211> 123

<212> PRT

<213> 智人

<400> 107

Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn

1 5 10 15

Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn

20 25 30

Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr

35 40 45

Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser

50 55 60

Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu

65 70 75 80

Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys

85 90 95

Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys

100 105 110

Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu

115 120

<210> 108

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 108

Arg Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 109

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 109

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 110

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 110

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 111

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 111

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ala Gly Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 112

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 112

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 113

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 113

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 114

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 114

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 115

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 115

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 116

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 116

Tyr Ser Ile Gly Arg His Thr Phe Asp His

1 5 10

<210> 117

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 117

Thr Arg Ser Ser Gly Gly Ile Ala Ser Asn Phe Val Gln

1 5 10

<210> 118

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 118

Arg Asp Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 119

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 119

Gln Ser Tyr Asp Asp His Asn His Trp Val

1 5 10

<210> 120

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 120

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 121

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 121

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 122

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 122

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 123

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 123

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 124

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 124

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 125

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 125

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 126

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 126

Gly Tyr Ala Met Thr

1 5

<210> 127

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 127

Ala Ile Thr Ser Thr Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 128

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 128

Glu Ser Asn Phe Arg Ala Phe Asp

1 5

<210> 129

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 129

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

1 5 10 15

<210> 130

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 130

Leu Asn Ser Asn Arg Ala Ser

1 5

<210> 131

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 131

Met Gln Ala Leu Gln Ile Pro Pro Thr

1 5

<210> 132

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 132

Asp Ala Trp Met Thr

1 5

<210> 133

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 133

Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 134

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 134

Gly Ala Arg Gly His Pro Gly Gln Asp Tyr

1 5 10

<210> 135

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 135

Thr Arg Ser Ser Gly Thr Ile Ala Ser Asn Phe Val Gln

1 5 10

<210> 136

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 136

Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser

1 5

<210> 137

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 137

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Thr His Gly Trp Val

1 5 10

<210> 138

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 138

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 139

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 139

Tyr Thr Ser Arg Phe Gly Ser Asp Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 140

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 140

Asp Val His Asn Arg Asp Ala Tyr

1 5

<210> 141

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 141

Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn Ser Val Ser

1 5 10

<210> 142

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 142

Arg Asn His Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 143

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 143

Ala Thr Trp Asp Phe Ser Leu Ser Gly Phe Val

1 5 10

<210> 144

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 144

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 145

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 145

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 146

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 146

Ala Asp Tyr

1

<210> 147

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 147

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp Leu Asp

1 5 10

<210> 148

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 148

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 149

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 149

Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Pro Trp Thr

1 5 10

<210> 150

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 150

Ser Tyr Gly Met Ser

1 5

<210> 151

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 151

Thr Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 152

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 152

Gly Arg Tyr Tyr Tyr Asp Ser Leu Asp Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 153

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 153

Arg Ala Ser Gln Glu Ile Arg Thr Ala Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 154

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 154

Tyr Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 155

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 155

Gln Gln Tyr Asp Thr Ser Pro Pro Thr

1 5

<210> 156

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 156

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 157

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 157

Ala Ile Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 158

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 158

Asp Lys Trp Ser Ser Trp Pro Thr Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 159

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 159

Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln

1 5 10

<210> 160

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 160

Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 161

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 161

Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Val Ile

1 5

<210> 162

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 162

Ser Tyr Ser Met Ala

1 5

<210> 163

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 163

Ala Val Ser Asn Ser Gly Val Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 164

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 164

Arg Thr Arg Gln Leu Leu Thr Pro Arg Glu Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 165

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 165

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Thr Arg Trp Leu Ala

1 5 10

<210> 166

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 166

Asp Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 167

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 167

Gln Gln Gly Ser Ser Val Pro Phe Thr

1 5

<210> 168

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 168

Asn Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 169

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 169

Ser Val Ser Ser Ala Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 170

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 170

Arg Val Asn Arg Ala Phe Asp Leu

1 5

<210> 171

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 171

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 172

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 172

Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr

1 5

<210> 173

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 173

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Met Tyr Thr

1 5 10

<210> 174

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 174

Asn Ala Trp Met Ser

1 5

<210> 175

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 175

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 176

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 176

Asp Lys Ser Tyr Gly Tyr Thr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 177

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 177

Ser Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ser Val His

1 5 10

<210> 178

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 178

Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 179

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 179

Ala Thr Trp Asp Asp Arg Leu Ser Gly Pro Val

1 5 10

<210> 180

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 180

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 181

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 181

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 182

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 182

Asp Arg Ser Leu Ser Phe Gly Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 183

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 183

Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Gly Ser Thr Tyr Val Gln

1 5 10

<210> 184

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 184

Lys Asp Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 185

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 185

Gln Ser Ser Asp Thr Ser Asn Leu Val

1 5

<210> 186

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 186

Arg Tyr Trp Met Ser

1 5

<210> 187

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 187

Asn Ile Lys Gly Asp Gly Ser Gln Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 188

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 188

Gly Ala Ala Tyr His Ile Asn Ser Trp Leu Asp Pro

1 5 10

<210> 189

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 189

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 190

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 190

Gly Ala Phe Arg Arg Ala Thr

1 5

<210> 191

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 191

Gln His Tyr Asn Asn Phe Pro His Thr

1 5

<210> 192

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 192

His Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 193

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 193

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 194

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 194

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 195

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 195

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Gln Val Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 196

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 196

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 197

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 197

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 198

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 198

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 199

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 199

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 200

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 200

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 201

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 201

Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Pro Leu Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 202

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 202

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 203

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 204

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 204

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 205

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 205

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 206

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 206

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 207

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 207

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Pro Gly Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 208

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 208

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 209

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 209

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 210

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 210

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 211

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 211

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 212

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 213

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 213

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Pro Gly Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 214

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 214

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 215

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 215

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 216

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 216

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 217

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 217

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 218

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 218

Gly Asn His Ser Ser Asp Ile

1 5

<210> 219

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 219

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 220

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 220

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 221

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 221

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 222

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 222

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 223

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 223

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 224

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 224

Gly Ala His Ser Ser Asp Ile

1 5

<210> 225

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 225

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala Trp

<210> 226

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 226

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 227

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 227

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 228

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 228

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

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<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 229

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 230

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 230

Gly Gln His Ser Ser Asp Ile

1 5

<210> 231

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 231

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala Trp

<210> 232

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 232

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 233

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 234

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 234

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 235

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 235

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys

<210> 236

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 236

Ser Ala Tyr Ala Phe Asp Ala

1 5

<210> 237

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 237

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 238

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 238

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 239

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 239

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 240

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 240

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 241

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 241

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys

<210> 242

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 242

Ser Ala Tyr Ala Phe Asp Ser

1 5

<210> 243

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 243

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 244

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 244

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 245

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 245

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 246

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 246

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 247

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 247

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys

<210> 248

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 248

Ser Asp Arg Ala Ser Asp Lys

1 5

<210> 249

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 249

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 250

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 250

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 251

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 251

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 252

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 252

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 253

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 253

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys

<210> 254

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 254

Ser Ala Tyr Ala Phe Asp Thr

1 5

<210> 255

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 255

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 256

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 256

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 257

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 257

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 258

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 258

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 259

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 259

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val Lys

<210> 260

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 260

Gly Asn His Ser Gln Asp Ile

1 5

<210> 261

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 261

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 262

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 262

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 263

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 263

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 264

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 264

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 265

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 265

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 266

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 266

Gly Gln His Ser Gln Asp Ile

1 5

<210> 267

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 267

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 268

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 268

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 269

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 269

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 270

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 271

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 271

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 272

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 272

Gly Ala His Ser Gln Asp Ile

1 5

<210> 273

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 273

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 274

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 274

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 275

Gln Gln Tyr Tyr Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 276

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 276

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 277

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 278

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 278

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 279

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 280

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 281

Gln Gln Tyr Leu Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 282

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 283

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 283

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 284

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 284

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 285

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 285

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 286

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 286

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 287

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 287

Gln Gln Tyr Leu Arg Pro Pro Leu Asn

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 288

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 289

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 289

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

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Val

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 290

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 291

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 291

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 292

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 292

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 293

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1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 294

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

<210> 295

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 295

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

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Val

<210> 296

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 296

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 297

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 297

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 298

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 298

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 299

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 299

Gln Asn Tyr Leu Thr Pro Pro Leu Ser

1 5

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<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 300

Asn Ala Trp Met Asn

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 301

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 302

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 302

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1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 303

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 304

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 304

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 305

Gln Gln Tyr Leu Lys Ala Pro Leu Ala

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 306

Asn Ala Trp Met Asn Trp

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 307

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 308

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 308

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 309

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 310

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 311

Gln Gln Tyr Leu Asn Ala Pro Leu His

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 312

Asn Ala Trp Met Asn Trp

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 313

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 314

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 314

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 315

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 315

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 316

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 316

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 317

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 317

Gln Gln Tyr Leu Glu Ala Pro Leu Val

1 5

<210> 318

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 318

Asn Ala Trp Met Asn Trp

1 5

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<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 319

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 320

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 320

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 321

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 321

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 322

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 322

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 323

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 323

Gln Gln Tyr Leu Lys Ala Pro Leu His

1 5

<210> 324

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 324

Asn Ala Trp Met Asn Trp

1 5

<210> 325

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 325

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 326

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 326

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 327

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 327

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 328

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 328

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 329

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 329

Gln Arg Leu Ile Ala Pro Pro Phe Thr

1 5

<210> 330

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 330

Asn Ala Trp Met Asn Trp

1 5

<210> 331

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 331

Arg Ile Lys Arg Lys Thr Asp Gly Glu Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

1 5 10 15

Val

<210> 332

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 332

Ser Asn Arg Ala Phe Asp Ile

1 5

<210> 333

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 333

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Arg Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 334

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 334

Gln Ala Ser Thr Arg Ala Ser

1 5

<210> 335

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 335

Gln Asn Tyr Leu Thr Pro Pro Leu Ala

1 5

<210> 336

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 336

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 337

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 337

Glu Ile Asn Pro Asn Asn Ala Arg Ile Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Thr

<210> 338

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 338

Gly Tyr Tyr Arg Tyr Gly Ala Trp Phe Gly Tyr

1 5 10

<210> 339

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 339

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 340

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 340

Tyr Ile Ser Arg Leu His Ser

1 5

<210> 341

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CDR

<400> 341

Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp Thr

1 5