紫菀散提取物在制备治疗慢性鼻炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及中药应用技术领域，更具体地，涉及一种紫菀散提取物在制备治疗慢性鼻炎药物中的应用。

背景技术

紫菀散为古代经典名方，方出孙思邈《千金方》卷十八，由紫菀和款冬花两味中药组成，主治“咳嗽日久，痰涎不利”，用于肺气壅塞，咳喘痰多，肺虚久咳，劳嗽咳血。《本草经集注》中提及紫菀时“款冬为之使”，治疗久嗽不愈；用款冬则“得紫菀良”，二者相须而用，其效甚佳。紫菀偏入血分，辛散苦泄，宣肺化痰而治久病热咳劳咳，重在祛痰。款冬花偏入气分，治久病咳气喘，功擅止咳。二药合用，润肺止咳，适用于久咳、劳嗽而出血者。紫菀和款冬花为常用药对，在复方中经常同时使用，二者相须而用，一升一降，一宣一肃。紫菀散现多用于治疗久咳、慢性支气管炎、哮喘等。

慢性鼻炎是鼻黏膜及黏膜下层的慢性炎症，主要特点是鼻腔黏膜肿胀，分泌物增加，病程持续数月以上或反复发作，迁延不愈，常无明确的致病微生物感染。慢性鼻炎一般分为慢性单纯性鼻炎和慢性肥厚性鼻炎，二者病因基本相同，后者多由前者发展而来，组织病理学上无绝对区分，常有过渡型存在，但临床表现及治疗方法有所不同。

慢性鼻炎患者常有反复发作的鼻塞、流涕、嗅觉减退症状，慢性单纯性鼻炎可伴有闭塞性鼻音、头痛等症状，慢性肥厚性鼻炎可伴有耳鸣、听力减退、失眠、精神萎靡等不适，严重影响日常生活。

慢性鼻炎可由全身因素(如营养不良，内分泌失调，免疫功能障碍)、局部因素(如急性鼻炎反复发作或治疗不彻底，鼻腔鼻窦慢性炎症使鼻黏膜长期受到脓性分泌物刺激，鼻中隔偏曲、鼻腔狭窄、鼻腔异物、鼻腔肿瘤妨碍鼻腔通气引流导致病原体局部存留，鼻腔黏膜纤毛功能、结构异常或出现分泌功能障碍)、职业及环境因素(如长期吸入煤、岩石、水泥、面粉、石灰等粉尘及二氧化硫、甲醛及酒精等化学物质或刺激性气体，环境温度和湿度的急剧变化)等引起。

慢性鼻炎多采取药物治疗，需要先找出病因，针对病因治疗，也可局部治疗，根据病情选择适当的治疗方案，必要时全身用药。慢性肥厚性鼻炎在药物及其他治疗无效的情况下可选择手术治疗，去除部分下鼻甲组织，改善通气。

发明内容

本发明基于古代经典名方紫菀散，方出孙思邈《千金方》卷十八，由紫菀、款冬花两味中药组成，主治“咳嗽日久，痰涎不利”。此方现多用于治疗久咳、慢性支气管炎、哮喘等。但发明人在临床应用中发现此方对慢性鼻炎有效，且疗效确切。

紫菀散治疗慢性鼻炎属古方新用，但目前局限于医生处方(煎汤内服)，尚无制剂、成药。紫菀散原方为散剂，即使改为汤剂，仍未经进一步分离纯化，杂质多，口感差，服用体积大，服用不便，影响其疗效。目前对紫菀散的研究集中于其临床应用及疗效观察，未见对其进行新制剂、新药开发的报道，对其制剂工艺及质量控制的研究较少。

基于紫菀散治疗慢性鼻炎有效部位研究，参考紫菀、款冬花化学成分研究，以及颗粒剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂等现代药物剂型吸收快、显效快、服用方便、携带方便等优点，结合现代制药技术，可以对紫菀散的剂型加以改进，改为颗粒剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂，可以有效富集药效成分，克服散剂、汤剂的诸多缺点，甚至可以使紫菀散新剂型制品的疗效在原方的基础上得到提升。

文献及发明人的前期研究显示，紫菀含有大量皂苷、黄酮，款冬花含有大量黄酮、咖啡酰奎宁酸、酚酸，上述成分均具有较强的抗炎作用。发明人通过现代制药技术，将紫菀和款冬花的抗炎活性成分分别富集，得到二药的有效部位，并进一步将二药的有效部位组合，得到的紫菀散提取物具有显著的抗炎作用，用于慢性鼻炎，疗效确切。

基于发明人的前期研究，本发明提供紫菀散提取物在制备治疗慢性鼻炎药物中的应用，所述紫菀散提取物由重量比为(1：3)～(3：1)的紫菀和款冬花制成。

优选地，所述紫菀散提取物由重量比为(2：3)～(3：2)的紫菀和款冬花制成。

更优选地，所述紫菀散提取物由重量比为1：1的紫菀和款冬花制成。

在一些实施方式中，所述紫菀散提取物的制备包括以下步骤：

S1、紫菀加浓度为20％～40％的乙醇溶液加热回流提取，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为80％～90％，静置，固液分离得到沉淀，干燥，得到沉淀物；

S2、款冬花加水煎煮，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为80％～90％，静置，固液分离得到溶液，浓缩，干燥，得到干浸膏；

S3、将步骤S1得到的所述沉淀物和步骤S2得到的所述干浸膏粉碎，混匀，得到所述紫菀散提取物。

其中，“加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为80％～90％”是指滤液冷却至室温后，加入浓度＞90％的乙醇溶液使滤液中乙醇的浓度为80％～90％。优选地，加入的乙醇为无水乙醇。

在一些实施方式中，所述治疗慢性鼻炎药物以紫菀散提取物为活性成分，还包括药学上可接受的辅料。

在一些实施方式中，所述治疗慢性鼻炎药物的剂型为口服剂型。具体地，所述口服剂型为颗粒剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂。

相较于现有技术，本发明的有益效果如下：

发明人的前期研究显示，慢性鼻炎模型大鼠的鼻黏膜及黏膜下层组织中的TLR4(toll样受体4)通路功能较正常大鼠明显增强，而一定配比的紫菀和款冬花制成的紫菀散提取物能显著降低模型大鼠血清中的TGF-β1(血清转化生长因子-β1)、IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-6(白细胞介素-6)的含量，能减轻模型大鼠的鼻黏膜及黏膜下层组织的病理改变程度，并能显著降低模型大鼠的鼻黏膜及黏膜下层组织中的TLR4、NF-κB(核因子κB)、MyD88(髓样分化因子88)的mRNA(信使核糖核酸)的含量，提示紫菀散提取物可以通过下调TGF-β1、IL-1β、IL-6及TLR4、NF-κB、MyD88的mRNA，抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，干预鼻黏膜及黏膜下层的炎症反应，促进细胞、组织修复，从而发挥抗炎作用，达到治疗慢性鼻炎的效果。

本发明基于紫菀散治疗慢性鼻炎的临床疗效观察及有效部位研究，参考紫菀、款冬花的化学成分研究，结合现代制药技术，得到一种紫菀散提取物，并进一步将其制备成药物，用于治疗慢性鼻炎，疗效确切。

本发明公开的紫菀散提取物，是以紫菀、款冬花为原料，经特殊工艺流程制成，是经过纯化、精制的有效部位。通过分别对紫菀、款冬花进行精密的提取、分离，得到两者的有效部位，并进一步将两者的有效部位组合，得到一种紫菀散提取物，用于治疗慢性鼻炎，其疗效不仅大大优于原方紫菀散的疗效，也优于单一的紫菀有效部位、单一的款冬花有效部位的疗效的简单加和，即紫菀有效部位与款冬花有效部位组合使用可以起到协同作用，达到1+1>2的效果。

本发明公开的紫菀散提取物，可以进一步制备成颗粒剂、片剂、丸剂、硬胶囊剂，可以有效富集药效成分，克服散剂、汤剂的诸多缺点，具有吸收快、显效快、服用方便、携带方便等优点，且安全性高，无不良反应。

具体实施方式

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明能够以很多不同于在此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做出类似改进，因此本发明不受下面公开的具体的实施例的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的科学和技术术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。

实施例1颗粒剂的制备

取紫菀15千克，加10倍量浓度为20％的乙醇溶液浸泡1小时，加热回流提取1.5小时(保持微沸1.5小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为80％，静置24小时，过滤，得到沉淀，干燥，得到沉淀物；取款冬花5千克，加15倍量水浸泡1小时，煎煮1.5小时(保持微沸1.5小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为80％，静置24小时，过滤，得到溶液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到干浸膏；将紫菀提取得到的沉淀物和款冬花提取得到的干浸膏粉碎(过80目筛)，混匀，得到紫菀散提取物；将紫菀散提取物加入蔗糖粉(过80目筛)9千克及水适量，混匀，制粒(16目筛)，于80℃烘3小时，整粒(过14目筛)，得到颗粒，将颗粒装入铝塑复合膜袋，每袋装2g，得到颗粒剂。

实施例2片剂的制备

取紫菀15千克，加浓度为30％的乙醇溶液加热回流提取2次，第1次加8倍量30％的乙醇溶液浸泡0.5小时，加热回流提取1小时(保持微沸1小时)，第2次加6倍量30％的乙醇溶液加热回流提取0.5小时(保持微沸0.5小时)，过滤，合并滤液，冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到沉淀，干燥，得到沉淀物；取款冬花15千克，加水煎煮2次，第1次加10倍量水浸泡0.5小时，煎煮1小时(保持微沸1小时)，第2次加8倍量水煎煮0.5小时(保持微沸0.5小时)，过滤，合并滤液，冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到溶液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到干浸膏；将沉淀物和干浸膏粉碎(过80目筛)，混匀，得到紫菀散提取物；将紫菀散提取物加入蔗糖粉(过80目筛)5千克、糊精1千克及水适量，混匀，制粒(16目筛)，于80℃烘3小时，整粒(过14目筛)，得到颗粒，将颗粒压成每片重0.5克的素片，包薄膜衣，装瓶，得到片剂。

实施例3丸剂的制备

取紫菀10千克，加8倍量浓度为40％的乙醇溶液浸泡0.5小时，加热回流提取2小时(保持微沸2小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到沉淀，干燥，得到沉淀物；取款冬花15千克，加10倍量水浸泡0.5小时，煎煮2小时(保持微沸2小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到溶液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到干浸膏；将沉淀物和干浸膏粉碎(过80目筛)，混匀，得到紫菀散提取物；将紫菀散提取物加入蔗糖粉(过80目筛)4千克、糊精1千克，混匀，加适量水泛丸，于80℃烘3小时，得到水丸(每100粒重20克)，装瓶，得到丸剂。

实施例4硬胶囊剂的制备

取紫菀10千克，加8倍量浓度为40％的乙醇溶液浸泡0.5小时，加热回流提取2小时(保持微沸2小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到沉淀，干燥，得到沉淀物；取款冬花15千克，加10倍量水浸泡0.5小时，煎煮2小时(保持微沸2小时)，过滤，滤液冷却至室温，加乙醇，使滤液中乙醇的浓度为90％，静置12小时，过滤，得到溶液，回收乙醇，浓缩，干燥，得到干浸膏；将沉淀物和干浸膏粉碎(过80目筛)，混匀，得到紫菀散提取物；将紫菀散提取物加入蔗糖粉(过80目筛)4千克、糊精1千克及水适量，混匀，制粒(16目筛)，于80℃烘3小时，整粒(过14目筛)，得到颗粒，将颗粒装入硬胶囊壳，每胶囊装0.5g，包装，得到硬胶囊剂。

实施例5本发明的片剂治疗慢性鼻炎的临床疗效观察

1资料与方法

1.1一般资料

研究对象为2018年1月1日至2020年12月31日在湖南中医药大学第一附属医院门诊治疗的符合纳入标准的慢性鼻炎患者共96例，随机分为两组各48例。两组病例在性别、年龄、病程、病情程度、中医症候、西医体征以及实验室指标方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示两组病例的临床资料具有可比性。

1.2入选标准

(1)年龄18岁～65岁，性别不限。

(2)符合慢性鼻炎的西医及中医证候诊断标准的患者。

(3)慢性鼻炎根据《耳鼻咽喉科学》拟定诊断标准及评分。

1.3排除标准

不符合纳入标准中任一条者，妊娠或哺乳期妇女，急性鼻窦炎、鼻息肉、萎缩性鼻炎、鼻部恶性肿瘤患者，过敏体质者或对本药过敏者，有重要器官器质性疾患、糖尿病或明显肝肾功能异常者，精神病患者，近2周已使用过其他相关治疗药物者。

1.4给药方法

治疗组予以本发明实施例2制备的片剂口服，每日3次，每次2片，治疗14天。对照组予以鼻炎康片(佛山德众药业有限公司生产)口服，每日3次，每次5片，治疗14天。

1.5观察指标

(1)有效性评估指标：试验期间详细观察患者症状、体征变化，并按观察表要求准确记录。分别在治疗的0、7、14天观测记录1次鼻塞流涕、嗅觉、口臭、慢性咳嗽、鼻黏膜充血水肿、慢性鼻炎改善情况。

(2)安全性评估指标：治疗前后进行血常规、尿常规、肝肾功能(ALT、AST、TB、DB、BUN、Cr)、心电图的检查，并检查下鼻甲、鼻腔情况，用药前、用药后七天及停药后一天各检查一次。试验中密切观察并记录患者出现的与治疗目的无关的各种反应、发生时间、表现、程度、处理经过及转归并按观察表要求记录。

1.6疗效评定(参考1997年中华医学会耳鼻喉科学会修订标准)

(1)显效：病人临床症状和体征均消失或明显改善，症征缓解率≥50％；

(2)有效：病人临床症状和体征有好转，症征缓解率21％～50％；

(3)无效：与治疗前比较无变化或加重，症征缓解率≤20％。

显效+有效合计为有效，按此计算有效率。

症征缓解率(％)＝(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100％。

1.7资料处理与统计分析

本试验计量指标以均数和标准差表示，一般组内前后比较用配对t检验，治疗组和对照组前后变化值之间比较用成组t检验，两分类指标的比较用四格表，等级指标自身前后的比较用wilcoxon符号秩和检验，两组等级指标的比较用wilcoxon秩和检验。所有统计计算用spss15.0统计分析软件进行，有关检验给出检验统计量及其对应的P值，Fisher精确概率法直接给出P值。

2结果

2.1总有效率比较

治疗组48例，其中显效30例，有效12例，无效6例，有效率为83.3％。对照组48例，其中显效20例，有效24例，无效4例，有效率为91.67％。两组之间比较，差异无统计学意义(P＝0.08)。

2.2症状体征疗效比较(见表1、表2)

表1两组慢性鼻炎患者治疗前后症状体征比较

注：参照《耳鼻咽喉科学》拟定诊断标准，对慢性鼻炎进行症状体征分级量化及评分。治疗组对慢性鼻炎患者各症状体征治疗前后经秩和检验，各症状体征均P＜0.05，说明治疗组能显著改善各症状体征。对照组对慢性鼻炎患者各症状体征治疗前后经秩和检验，各症状体征均P＜0.05，说明对照组能显著改善各症状体征。

表2慢性鼻炎平均治疗前后症状体征总计分差值的均值比较

注：采用t检验，两组间治疗前后症状体征总计分差值的总体均数差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组优于对照组。

2.3药物不良反应

治疗组、对照组均未见不良反应。通过对安全性指标分析，治疗药对血常规、小便常规及肝肾功能无不良影响。

3结论

本发明实施例2制备的片剂治疗慢性鼻炎疗效确切，与对照药鼻炎康片疗效相当，无不良反应，服用方便，值得推广应用。

综上所述，紫菀散可用于治疗慢性鼻炎，且疗效确切。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例的各技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利的保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。