R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯生产过程中的酶处理方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及公开了一种R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯生产过程中的酶处理方法。

背景技术

他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶(HMG-CoA) 还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。

由于R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（简称A5）是阿托伐他汀钙的主要原料，因此R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯市场十分广阔，因此在简称A5的生产工艺和生产设备上进行改进，使产品质量提高、能耗降低是十分有必要的。

R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯合成工艺采用环氧氯丙烷为原料，经氰化、酯化、酶催化反应制得R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯粗品，再经过高真空蒸馏，制得R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯精品。

其中酶催化反应利用(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为底物，在卤醇脱卤酶的作用下脱卤加氰基得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。酶催化反应完成后，卤醇脱卤酶还存在反应液中，料液经过碟式离心机离心，转入萃取釜，用乙酸乙酯萃取(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯产品。如果在碟式离心机离心之前不处理酶，酶在反应液中溶解度大，酶去除不尽，在用乙酸乙酯萃取时，分层不完全，有机相中酶的残留高，在后续高真空蒸馏过程中，高温下酶能分解，促使产品杂质增加，颜色变深。

通过在酶催化反应完成后滴加酸，使酶失活，再用碱调PH至中性，能大大减少后续有机相中酶的残留，减少精蒸时间，降低生产成本，提高产品质量。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯生产过程中的酶处理方法，提高产品质量。

本发明的技术方案为： R-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯生产过程中的酶处理方法：通过在酶催化反应完成后滴加酸，使酶失活，再用碱调PH至中性，减少后续有机相中酶的残留。

进一步地，所述的酸为硫酸或者盐酸。

进一步地，所述的碱为氢氧化钠，碳酸钠或碳酸氢钠。

进一步地，在酶催化反应完成后滴加少量稀硫酸调PH至3-4，搅拌20min，加入少量碳酸钠调PH至7。

进一步地，在反应釜中加入定量的水、氰化钠溶液，缓慢滴加稀硫酸至PH值调至8.0；然后向釜中抽入A4，再补加高位槽中的氰化钠溶液使PH=6.8-7.2；缓慢升温，然后加入酶，滴加氰化钠，调节PH至6.8-7.2，继续保温，维持PH在6.8-7.0反应，终止反应后滴加少量稀硫酸调PH至3-4，搅拌20min，加入少量碳酸钠调PH至7；加入乙酸乙酯，料液经过碟式离心机离心，料液转入萃取釜；萃取釜内乙酸乙酯萃取3次，收集有机相；将有机层合并后，加入20kg氯化钠，搅拌20min静置分层；有机相去蒸馏釜先常压蒸馏然后再减压蒸馏得到A5粗品， A5粗品转入精蒸釜高真空蒸馏得到A5成品。

本发明的有益效果：通过在酶催化反应完成后滴加酸，使酶失活，再用碱调PH至中性，能大大减少后续有机相中酶的残留，提高产品质量。

具体实施方式

下面将通过具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。

在反应釜中加入定量的水、氰化钠溶液，缓慢滴加稀硫酸至PH值调至8.0；然后向釜中抽入A4，再补加高位槽中的氰化钠溶液使PH=6.8-7.2；缓慢升温，然后加入酶，滴加氰化钠，调节PH6.8--7.2，继续保温，维持PH在6.8~7.0反应，当检测合格即终止反应；滴加少量稀硫酸调PH至3-4，搅拌20min，加入少量碳酸钠调PH至7。加入乙酸乙酯，料液经过碟式离心机离心，料液转入萃取釜；萃取釜内乙酸乙酯萃取3次，收集有机相；将有机层合并后，加入20kg氯化钠，搅拌20min静置分层。有机相去蒸馏釜先常压蒸馏然后再减压蒸馏得到A5粗品， A5粗品转入精蒸釜高真空蒸馏得到A5成品。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，不用于限制本发明，本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明技术方案的保护范围内。