经取代的黄嘌呤衍生物

技术领域

本发明涉及经取代的黄嘌呤衍生物、含有它们的药物组合物及它们在疗法中、特别是在治疗或预防与含TRPC5的离子通道相关的病症中的用途。

背景技术

存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子通量。离子通道蛋白的适当的表达和功能对于维持细胞功能和细胞内通信至关重要。许多疾病是膜电位错误调节或钙处理异常的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通量方面的核心重要性，鉴定可以促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具和可能的治疗剂引起了极大的兴趣。

阳离子通道(诸如瞬时受体电位(TRP)阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5))调节钙和钠离子跨细胞膜的通量。钠和钙的内流导致细胞去极化。这增加了电压门控离子通道将达到激活所需阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可以增加电兴奋性并且增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元动作电位、心脏动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩、和骨骼肌收缩。

由非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流也改变细胞内游离钙的浓度。钙是在细胞内普遍存在的第二信使分子，并且细胞内钙水平的变化对信号转导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可以导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达的这些变化可以导致在所述细胞中的过度兴奋。

同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号转导门控的Ca2+可渗透通道。TRPC5形成同多聚结构(诸如四聚体)(即，TRPC5同多聚体)和异多聚结构(诸如四聚体)(即，TRPC5-TRPC1异多聚体)。除非另有明确说明，否则当术语TRPC5在本文中使用时，例如当鉴定TRPC5的调节剂(诸如TRPC5拮抗剂)时，属类地使用术语TRPC5以便包括TRPC5同多聚体或异多聚体(例如，TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异多聚体)中的任一个或二者。文献中TRPC5的例子包括以下：Nature 2008年1月3日；451(7174):69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1):42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46):33868-78；Biochem Biophys ResCommun.2008年1月11日；365(2):239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3):217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt.1):101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179):109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12):10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2):219-35；和Nat Neurosci.(2003)6:837-45。

调节TRPC5蛋白的功能提供了调节钙稳态、钠稳态、膜极化、和/或细胞内钙水平的手段，并且可以调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，所述方面包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化、和治疗或预防与钙和/或钠稳态或稳态失调相关的疾病、障碍或病症。

抑制含有TRPC5的离子通道的化合物例如可用于通过调节瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)的活性来治疗病症(诸如神经精神病性障碍、神经退行性障碍、肾病和癫痫障碍，所述瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5可以以同多聚形式以及与其他离子通道(诸如TRPC1或TRPC3)的异多聚形式(即，TRPC5-TRPC1和TRPC1-TRPC3-TRPC5)存在。WO 2014/143799公开了抑制TRPC5的黄嘌呤衍生物。它们通过抑制TRPC5介导的离子通量或通过抑制由TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。

具体实施方式

本发明提供了一种式I的新型经取代的黄嘌呤衍生物

其中

R

R

R

R

R

所述基团

任选地被一个或多个氟原子和/或一个或多个被一个或多个氟原子氟化的C

或其生理上可接受的盐。

在另一个实施方案中，在通式I中，

R

R

R

R

R

或其生理上可接受的盐。

本发明的化合物是有效的TRPC5抑制剂。它们与WO 2014/143799中公开的结构最接近的化合物的不同之处在于，本发明化合物中黄嘌呤的C8位置被3-吡啶基取代，而不是被苯基取代。

本发明的化合物通过抑制TRPC5介导的离子通量或通过抑制由TRPC5介导的内向电流、外向电流或两种电流来调节TRPC5的功能。它们的特征在于，当与WO 2014/143799中最接近的现有技术化合物相比时，抑制TRPC5的效力更高。

因此，本发明提供了用于治疗TRPC5介导的障碍的化合物。

本发明进一步提供了治疗人受试者的TRPC5介导的障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的化合物或组合物。

在一方面，本发明涉及一种用于通过施用TRPC5拮抗剂(诸如如本文所述的抑制TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子通量的化合物)来治疗其中降低的TRPC5活性可以降低病症的严重性的病症的方法。本文描述了作为TRPC5拮抗剂的化合物，其具有对于抑制TRPC5而言5纳摩尔或更小的测量IC50。在某些实施方案中，本文所述的作为TRPC5拮抗剂的化合物以5纳摩尔或更小的IC50抑制内向和外向TRPC5介导的电流的一种或两种。在某些实施方案中，当以1微摩尔或更小摩尔施用时，本文所述的化合物抑制至少95％的TRPC5介导的电流或TRPC5介导的离子通量。

在另一方面，本文所述的作为TRPC5拮抗剂的化合物可以用于抑制TRPC5的功能，例如TRPC5介导的电流和/或TRPC5介导的离子通量。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以用于抑制体外(例如，在培养物中的细胞中)TRPC5介导的电流。在其他实施方案中，本文所述的化合物可以用于抑制体内TRPC5介导的电流。在某些实施方案中，本文所述的化合物抑制内向和外向TRPC5介导的电流二者。

定义

在本文中没有明确定义的术语应当被给予这样的含义，所述含义将是本领域技术人员根据本公开文本和上下文而给予它们的。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，是指降低或抑制生物活性(诸如抑制离子通道(诸如TRPC5)的活性)的药剂。如本文所述的TRPC5离子通道包括同多聚结构和异多聚结构(例如，同多聚TRPC5和异多聚TRPC5-TRPC1或TRPC5-TRPC4)。TRPC5拮抗剂包括具有本文公开的结构特性和/或功能特性的任何组合的抑制剂。

关于抑制或治疗的主题方法，例如TRPC5拮抗剂的“有效量”是指拮抗剂在制剂中的量，所述量当作为所希望的剂量方案的一部分应用时产生所希望的临床或功能结果。不受理论的束缚，用于本发明的方法中的TRPC5拮抗剂的有效量包括有效降低TRPC5通道的一种或多种体外或体内功能的TRPC5拮抗剂的量。示例性功能包括但不限于膜极化(例如，拮抗剂可以促进细胞的超极化)、离子通量、细胞中的离子浓度、外向电流、和内向电流。拮抗TRPC5功能的化合物包括拮抗TRPC5的体外或体内功能活性的化合物。当仅在体外测定中易于观察到特定的功能活性时，则在所述体外测定中化合物抑制TRPC5功能的能力用作所述化合物活性的合理代表。在某些实施方案中，有效量是足以抑制TRPC5介导的电流的量和/或足以抑制TRPC5介导的离子通量的量。

用于本发明的方法中的TRPC5拮抗剂可以根据所述拮抗剂针对一种或多种其他离子通道的活性或所述活性的缺乏来表征。当提到其他离子通道时，类似地定义对此类其他离子通道的功能的抑制。例如，对离子通道或离子通道的活性的抑制意指拮抗剂抑制其他离子通道的一种或多种功能活性。此类功能包括由特定离子通道、离子通量或膜极化介导的电流。

术语“化合物”和“药剂”可互换使用，是指本发明的抑制剂/拮抗剂。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有说明，否则预期的是所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有经不对称取代的碳原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。

化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种来进行。示例性方法包括使用“手性拆分酸”进行分级重结晶，所述手性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分级重结晶方法的合适的拆分剂是，例如，光学活性酸，诸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，诸如β-樟脑磺酸。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式、或非对映异构纯的形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、和1,2-二氨基环己烷。

外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。本发明的化合物还包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体。

除非明确指示，否则贯穿整个说明书和所附权利要求书，给定的化学式或名称应当涵盖互变异构体以及所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体)及其外消旋体以及处于不同比例的单独的对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或任何前述形式的混合物(在此类异构体和对映异构体存在的情况下)。

本发明的化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。例如，本发明的化合物可以用放射性同位素(诸如例如氚(

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物与酸或碱形成盐。

与含有碱性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的酸的例子包括无机酸或有机酸，诸如苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸或酒石酸。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐)，和有机酸(像葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)的盐(参见例如，Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。

与含有酸性部分的母体化合物形成药学上可接受的盐的阳离子和碱的例子包括Na

本发明的化合物的中性形式优选地通过以下方式再生：使盐与碱或酸接触并且将母体化合物以常规方式分离。所述化合物的母体形式在某些物理特性(诸如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐形式不同，但是在其他方面为了本发明的目的，所述盐与所述化合物的母体形式等同。

贯穿整个申请，术语“TRPC5”、“TRPC5蛋白”、和“TRPC5通道”可互换使用。除非明确说明，否则术语TRPC5包括同多聚结构(例如，同多聚TRPC5)和异多聚结构(例如，异多聚TRPC5-TRPC1)。

生物学测定

化合物的生物活性通过以下方法确定：

测定A：TRPC5抑制的确定

膜片钳实验允许检测通过细胞系中TRPC5通道的电流。在正常的全细胞膜片钳记录中，使玻璃电极与单个细胞接触，并且与细胞膜建立高电阻(吉欧姆)封接。然后使膜破裂以实现全细胞配置，从而允许控制细胞膜的电压并且使用附接到电极的放大器来测量流过膜的电流，并且导致细胞质被移液管溶液替代。灌注系统允许控制细胞外溶液，包括添加电流的阻断剂和激活剂。电流可以通过在移液管(细胞内)溶液中包括1.4μM游离Ca2+和在细胞外溶液中包括80μM LaCl

将TRPC5细胞诱导20-48小时，从生长板中取出，并且在玻璃盖玻片上以低密度重新铺板(以获得良好的单细胞物理分离)以进行测量。在一些情况下，使细胞在玻璃盖玻片上以低密度生长过夜。在保持电位为-40mV的全细胞模式下进行膜片钳记录。每5秒，从-120至+100mV施加电压斜坡，持续时间400ms。在-80mV和+80mV处定量引起的电流。内部溶液由140mM天冬氨酸铯、10mM HEDTA、2mM CaCl

通过测试500nM化合物来估计本发明化合物的IC50。当500nM的化合物显示不阻断时，则估计IC50>1μM。以多个浓度重新测试在500nM下阻断50％或更多的化合物，并且使用5/6点浓度响应实验，通过标准方程拟合阻断％以准确地确定IC50。

生物学数据

表1：在测定A(上述)中确定的WO 2014/143799的最接近的现有技术化合物的体外效力

当在相同的测定(测定A)中测量时，与最接近的现有技术化合物(在WO 2014/143799中的实施例编号441和465)相比，本发明的化合物在TRPC5抑制方面出人意料地显示出更高的效力。

本发明的化合物与WO 2014/143799中的实施例441和465(即最接近的现有技术化合物)在结构上的不同之处在于，在本发明要求保护的化合物中黄嘌呤的C8位置被3-吡啶基取代而不是如在WO 2014/143799的实施例441和465中被苯基取代。此外，在本发明要求保护的化合物中的杂芳基被环烷基-O-基团取代而不是如在WO 2014/143799的实施例441和465中被甲氧基取代。这些结构上的差异出乎意料地导致在TRPC5抑制方面明显增加的效力。(表1和表2)。

这些结果证明，本发明的化合物在TRPC5抑制方面出乎意料地优于在WO 2014/143799中公开的结构上最相似的实施例(最接近的现有技术化合物)。因此，本发明的化合物对于用于人类用途更可行。

表2：在测定A(上述)中确定的本发明化合物的体外效力

在治疗中的用途/使用方法

本发明涉及可用于治疗疾病、障碍和病症的化合物，其中抑制瞬时受体电位阳离子通道TRPC5的活性具有治疗益处。这包括但不限于治疗和/或预防精神病性、神经病性或神经退行性病症、疼痛、癫痫、非神经元性病症、和癌症。

精神病性病症包括与情绪处理异常调节相关的疾病(例如，边缘型人格障碍或抑郁性障碍，如重性抑郁症、重性抑郁障碍、精神病性抑郁症、精神抑郁症、和产后抑郁症、和双相型障碍)、焦虑症和恐惧相关障碍(例如，创伤后应激障碍、惊恐性障碍、广场恐惧症、社交恐惧症、广泛性焦虑障碍、惊恐性障碍、社交焦虑障碍、强迫性障碍、和分离焦虑症)、记忆障碍(例如，阿尔茨海默病、健忘症、失语症、脑损伤、脑肿瘤、慢性疲劳综合征、克雅氏病、离解失忆症、神游健忘症、亨廷顿病、学习障碍、睡眠障碍、多重人格障碍、疼痛、创伤后应激障碍、精神分裂症、运动损伤、中风、和韦尼克-科尔萨科夫综合征)、与受损的脉冲控制和成瘾相关的障碍。

神经病性或神经退行性病症包括例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、和由创伤或包括衰老的其他损伤(insult)导致的其他脑障碍。

疼痛障碍包括伤害性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、和神经性疼痛(例如癌症疼痛、骨关节炎性疼痛、类风湿性关节炎疼痛、带状疱疹后神经痛、由于烧伤的疼痛、和其他适应症)。所述疼痛可以是慢性的或急性的。

癫痫可以由多种来源的兴奋性毒性引起。通常过量的神经元放电可能驱动癫痫活动。降低相关神经元群体过度兴奋性的化合物在降低癫痫活动方面具有显著的潜力。抑制TRPC5的本发明化合物可以降低过度兴奋性并且因此降低癫痫活动。

非神经元性病症包括肾病、蛋白尿性肾脏疾病、肝脏疾病(诸如与胆汁郁积相关的肝血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)[WO 2018/146485])、瘙痒、与心血管-血管系统或血管渗透性功能障碍相关的障碍(例如肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、适应不良性心脏重塑、与适应不良性血压控制相关的障碍(如高血压或低血压)、和其他医学病症(诸如糖尿病、胰岛素抵抗、代谢综合征和肥胖症)。可以设想，用于治疗非神经元性病症的用途还可以扩展到用于美容减肥的用途(WO 2018/146485)。

本发明的另一方面涉及用于人类患者的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文所述的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明进一步考虑了本文所述的化合物在制造治疗或减轻本说明书中提供的任一种疾病或病症的症状的药剂或药物组合物中的用途。本文所述的化合物可以用于治疗特定疾病或病症，并且可以被配制用于经由适合特定疾病或病症的途径施用。

本发明的化合物的适用每日剂量可以从0.1至2000mg变化。

实际治疗有效量或治疗剂量将取决于本领域的技术人员已知的因素，诸如患者的年龄与体重、施用途径和疾病的严重程度。在任何情况下，以允许递送治疗有效量的剂量和方式施用药物物质，所述治疗有效量适合于患者的状况。

药物组合物

用于施用本发明化合物的合适的组合物对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，并且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、锭剂、糖锭剂、溶液、糖浆、酏剂、小药囊、注射剂、吸入剂和粉末。一种或多种药物活性化合物的含量可以在整个组合物的从0.1至95wt.-％(优选5.0至90wt.-％)的范围内变化。

合适的片剂可以例如通过将本发明的化合物与已知的赋形剂混合并且将所得的混合物压制成片剂来获得，所述赋形剂例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、粘合剂和/或润滑剂。

组合疗法

本发明的化合物可以单独使用或与其他活性药物成分组合使用。特别地，根据本发明的化合物可以与已知本领域中与其治疗是本发明的关注点的任一种适应症的治疗相关使用的其他治疗选择组合。

在被认为适合与根据本发明的化合物和治疗组合的此类活性药物成分或治疗选择中的是抗抑郁药、情绪稳定剂、典型和非典型抗精神病药、抗焦虑药、抗癫痫药、安眠药、认知增强剂、兴奋剂、另外的精神活性药、抗炎药、止痛药、化疗药以及用于或潜在地用于治疗代谢障碍、肝疾病和肾脏疾病的活性药物成分，后者活性药物成分还包括TRPC3和/或TRPC6的潜在抑制剂。

实验部分

ACN 乙腈

conc 浓缩的

d 天

DCM 二氯甲烷

DIPEA N-乙基-二异丙胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

g 克

h 小时

HOAc 乙酸

HPLC 高效液相色谱法

MeOH 甲醇

min 分钟

mg 毫克

mL 毫升

N 正

rt 室温

RT 保留时间

SFC 超临界流体色谱法

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

μL 微升

方法名称：A

柱：XBridge BEH C18_2.1x 30mm，1.7μm

柱供应商：Waters

方法名称：B

柱：XBridge BEH Phenyl，2.1x 30mm，1.7μm

柱供应商：Waters

方法名称：C

柱：XBridge C18，4.6x 30mm，3.5μm

柱供应商：Waters

方法名称：D

柱：XBridge BEH C18，2.1x 30mm，1.7μm

柱供应商：Waters

方法名称：E

柱：XBridge BEH C18_2.1x 30mm_2.5μm

柱供应商：Waters

方法名称：F

柱：Sunfire C18_3.0x 30mm_2.5μm

柱供应商：Waters

方法名称：G

柱：XBridge BEH C18_2.1x 30mm_2.5μm

柱供应商：Waters

方法名称：H

柱：XBridge BEH C18_2.1x 30mm_1.7μm

柱供应商：Waters

方法名称：I

柱：

柱供应商：Phenomenex

方法名称：J

柱：

柱供应商：Daicel

方法名称：K

柱：

柱供应商：Phenomenex

中间体1.1

在氩气气氛下并且在干燥的玻璃器皿中进行反应。将钠[金属](4.50g，196mmol)以碎片添加到干丙-2-醇(150mL)中。将混合物搅拌2h并且加热至95℃。钠完全溶解后，添加异丙基-脲(10.0g，97.9mmol)和氰基-乙酸乙酯(10.4mL，97.9mmol)并且将混合物在95℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.23min，方法F

中间体1.2

在氩气气氛下并且在干燥的玻璃器皿中进行反应。将钠(金属)(20.9g，908mmol)以碎片添加到干乙醇(600mL)中。将混合物搅拌3d并且加热至60℃。钠完全溶解后，添加乙基脲(40.0g，454mmol)和2-氰基乙酸乙酯(48.3mL，454mmol)并且将混合物在回流下搅拌4d。将混合物在真空中浓缩，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.18min，方法B

中间体1.3

在氮气气氛下并且在干燥的玻璃器皿中进行反应。将钠(金属)(0.6g，26.3mmol)以碎片添加到干丙-2-醇(20mL)中。将混合物在60℃下搅拌1h。然后添加EtOH(5mL，60.7mmol)并且将混合物在60℃下搅拌30min。钠完全溶解后，添加环丁基脲(1.5g，13.1mmol)和2-氰基乙酸乙酯(1.4mL，13.1mmol)并且将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，添加H

MS(ESI+)：(M+H)+182

HPLC：RT＝0.31min，方法F

中间体2.1

向中间体1.1(1.00g，5.91mmol)在HCl(1mol/l，16.5mL，16.5mmol)中的混合物中逐滴添加在H

MS(ESI+)：(M+H)+199

HPLC：RT＝0.24min，方法F

中间体2.2

向中间体1.2(48.6g，0.304mol)在HCl(1mol/l，800mL，800mmol)中的混合物中逐滴添加在H

MS(ESI+)：(M+H)+185

HPLC：RT＝0.09min，方法B

中间体2.3

向中间体1.3(2.31g，0.013mol)在HCl(1mol/l，16.5mL，16.5mmol)中的混合物中逐滴添加在H

MS(ESI+)：(M+H)+211

HPLC：RT＝0.30min，方法F

中间体3.1

将中间体2.1(8.04g，40.6mmol)、Pd/C(10％，1.9g)、MeOH(120mL)、H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.01min，方法D

中间体3.2

将中间体2.2(43.3g，235mmol)、Pd/C(10％，4.95g)、MeOH(400mL)、H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.08/0.1min，方法B

中间体3.3

将中间体2.2(31.0g，109mmol)、Pd/C(10％，3.0g)、MeOH(270mL)、H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.14min，方法F

中间体3.4

将中间体2.3(1.0g，4.76mmol)、Pd/C(10％，115mg)、MeOH(15mL)、H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.15min，方法F

中间体4.1

向中间体3.1(0.4g，1.8mmol)在DMF(1.00mL)和DMSO(1.00mL)中的混合物中添加6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(282mg，1.8mmol)并且将混合物在100℃下在微波中搅拌45min。将混合物冷却至室温，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.70min，方法F

中间体4.2

以与中间体4.1类似的方式使用中间体3.2和6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛制备中间体4.2。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.54min，方法C

中间体4.3

向中间体3.3(2.0g，10.6mmol)在(二乙氧基甲氧基)乙烷(16.5mL)中的混合物中添加甲酸(0.535mL，12.2mmol)并且将混合物在150℃下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却，将获得的沉淀物过滤，用叔丁基甲基醚洗涤并且干燥以获得1.93g的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.27min，方法F

中间体4.4

向中间体3.2(0.8g，3.1mmol)在DMF(4.00mL，49.2mmol)和DMSO(4.00mL，56.3mmol)中的混合物中添加6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(649mg，3.1mmol)并且将混合物在100℃下在微波下搅拌45min。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.68min，方法F

中间体4.6

向中间体3.4(300mg，1.03mmol)在DMF(1mL，12.3mmol)和DMSO(1mL，14.1mmol)中的混合物中添加6-氯-2-甲基吡啶-3-甲醛(160.5mg，1.03mmol)并且将混合物在100℃下在微波下搅拌45min。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.75min，方法F

中间体4.8

向5,6-二氨基-1,2,3,4-四氢嘧啶-2,4-二酮-硫酸酯(8.45g，35.2mmol)在(二乙氧基甲氧基)乙烷(52.7mL，317mmol)中的混合物中添加甲酸(3.08mL，70.4mmol)并且将混合物在150℃下搅拌过夜。将混合物冷却，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.10min，方法D

中间体4.10

向中间体3.2(2.0g，8.23mmol)在H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.41min，方法D

中间体4.11

向中间体23.1(594mg，1.62mmol)在(二乙氧基甲氧基)乙烷(17.47mL，105mmol)中的混合物中添加甲酸(170.6μL，4.52mmol)并且将混合物在回流下搅拌30min。将混合物冷却，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.39min，方法D

中间体4.12

向中间体3.2(1.0g，4.84mmol)在DMF(10mL，123mmol)和DMSO(10mL，141mmol)中的混合物中添加6-氯吡啶-3-甲醛(685mg，4.84mmol)并且将混合物在100℃下在微波中搅拌45min。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.57min，方法C

中间体4.13

以与中间体4.12类似的方式使用中间体3.2和6-氟-2-甲基吡啶-3-甲醛制备中间体4.13。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.52min，方法F

中间体5.1

向中间体4.1(405mg，1.27mmol)在DMF(3.00mL)、THF(3mL)和DMSO(3mL)中的混合物中添加DIPEA(0.262mL，1.52mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(0.157mL，1.27mmol)并且将混合物在80℃下搅拌2.5h。将混合物用TFA酸化并且通过色谱法纯化以获得508mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.88min，方法F

中间体5.2

向中间体4.1(1.5g，4.47mmol)在DMF(15.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.923mL，5.37mmol)和(溴甲基)苯(0.53mL，4.47mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法F

中间体5.3

以与中间体5.1类似的方式使用中间体4.2和1-(溴甲基)-4-氯苯制备中间体5.3。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.85min，方法F

中间体5.4

向中间体4.2(1.0g，3.27mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.675mL，3.93mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(0.404mL，3.27mmol)并且将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物冷却，过滤并且将滤液通过色谱法纯化以获得0.67g的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.79min，方法F

中间体5.5

向中间体4.3(150mg，0.83mmol)在THF(0.53mL)和DMSO(0.53mL)的混合物中添加DIPEA(0.29mL，1.67mmol)，将混合物在80℃下搅拌5min。然后添加(溴甲基)苯(0.99mL，0.83mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.4min，方法G

中间体5.6

向中间体4.4(0.2g，0.56mmol)在DMF(4.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.115mL，0.67mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(114mg，0.56mmol)并且将混合物在80℃下搅拌2.5h。将反应混合物过滤并且通过色谱法纯化以获得226mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.95min，方法F

中间体5.7

以与中间体5.6类似的方式使用中间体4.4和(溴甲基)苯制备中间体5.7。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.87min，方法F

中间体5.9

向中间体13.1(90mg，0.347mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.119mL，0.695mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(0.043mL，0.347mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.74min，方法F

中间体5.10

以与中间体5.6类似的方式使用中间体4.2和1-溴-4-(溴甲基)苯制备中间体5.10。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.88min，方法F

中间体5.11

以与中间体5.6类似的方式使用中间体4.4和1-(溴甲基)-4-氟苯制备中间体5.11。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.90min，方法F

中间体5.12

向中间体4.6(308mg，0.93mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.192mL，1.11mmol)和(溴甲基)苯(110.3μL，0.93mmol)并且将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物通过色谱法纯化以获得282mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.96min，方法F

中间体5.14

向中间体13.2(6.1g，13.2mmol)在DMF(35mL)、THF(35mL)和DMSO(35mL)中的混合物中添加DIPEA(6.8mL，39.6mmol)和(溴甲基)苯(1.67mL，14.5mmol)并且将混合物在室温下搅拌45min。将混合物过滤，在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得1.70g的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.56min，方法F

中间体5.15

向中间体4.2(1.0g，3.27mmol)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加DIPEA(0.675mL，3.93mmol)和(溴甲基)苯(388.5μL，3.27mmol)并且将混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物冷却，过滤并且通过色谱法纯化以获得684mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法F

中间体5.17

向中间体4.3(540mg，3mmol)在DMSO(2mL)和THF(2mL)中的混合物中添加DIPEA(1.03mL，6mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(0.53mL，3mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h以获得粗产物，将所述粗产物不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.54min，方法D

中间体5.18

向中间体4.12(350mg，1.2mmol)在DMF(3mL，37mmol)中的混合物中添加DIPEA(247.7μL，1.44mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(246.6mg，1.2mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物过滤并且通过色谱法纯化以获得148mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.85min，方法F

中间体5.19

向中间体4.13(426mg，1.47mmol)在DMF(5mL，61.5mmol)中的混合物中添加DIPEA(304μL，1.77mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(193μL，1.47mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.73min，方法F

中间体5.20

向中间体22.1(23.5mg，0.05mmol)在THF(413μL，5.2mmol)和DMSO(413μL，5.8mmol)中的混合物中添加DIPEA(9.5μL，0.06mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(15.4mg，0.075mmol)并且将混合物在50℃下搅拌。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法D

中间体5.21

将中间体4.12(300mg，1.03mmol)溶解于DMF(1mL)、THF(1mL)和DMSO(1mL)中。添加DIPEA(581μL，3.4mmol)并且将混合物在80℃下搅拌5min。然后添加中间体24.1(217mg，1.03mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物用TFA酸化，过滤，通过色谱法纯化并且冻干以获得61.1mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.91min，方法F

中间体5.23

向中间体13.1(611mg，2.36mmol)在DMF(5.75mL)中的混合物中添加DIPEA(1.22mL，7.08mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(484.6mg，2.36mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得850mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.57min，方法G

中间体5.24

向中间体4.12(150mg，0.514mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(106μL，0.617mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(63.5μL，0.514mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤并且通过色谱法纯化以获得54.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.79min，方法F

中间体5.25

向中间体22.1(42.3mg，0.09mmol)在THF(744μL，9.27mmol)和DMSO(740μL，10.4mmol)的混合物中添加DIPEA(17μL，0.10mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯(18.3μL，0.135mmol)并且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.92min，方法D

中间体5.26

向中间体22.1(42.3mg，0.09mmol)在THF(744μL，9.27mmol)和DMSO(740μL，10.4mmol)中的混合物中添加DIPEA(17μL，0.10mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(20.9μL，0.135mmol)并且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.92min，方法D

中间体5.27

向中间体22.1(42.3mg，0.09mmol)在THF(744μL，9.27mmol)和DMSO(740μL，10.4mmol)中的混合物中添加DIPEA(17μL，0.10mmol)和1-(溴甲基)-4-甲基苯(25mg，0.135mmol)并且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.91min，方法D

中间体5.28

向中间体22.1(42.3mg，0.09mmol)在THF(744μL，9.27mmol)和DMSO(740μL，10.4mmol)中的混合物中添加DIPEA(17μL，0.10mmol)和4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(28mg，0.135mmol)并且将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.88min，方法D

中间体5.29

向中间体22.1(74mg，0.102mmol)在THF(1mL，12.5mmol)和DMSO(1mL，14.1mmol)中的混合物中添加DIPEA(81μL，0.47mmol)和中间体24.2(63mg，0.24mmol)并且将混合物在50℃下搅拌45min并且在90℃下搅拌过夜。添加另外的DIPEA和中间体24.2和ACN(2mL)并且将混合物在90℃下搅拌4h。将混合物冷却，过滤并且通过色谱法纯化以获得13.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.97min，方法A

中间体5.30

向中间体4.3(400mg，2.22mmol)在THF(1.42mL)和DMSO(1.42mL)中的混合物中添加DIPEA(274μL，4.44mmol)，并且5min后，在80℃下添加1-(溴甲基)-4-氟苯(274μL，2.22mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.59min，方法F

中间体5.31

向中间体4.12(150mg，0.514mmol)在DMF(3mL，37mmol)中的混合物中添加DIPEA(106μL，0.617mmol)和(溴甲基)苯(61μL，0.514mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤并且通过色谱法纯化以获得57.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法F

中间体6.1

向中间体5.1(0.51g，1.19mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.83min，方法D

中间体6.2

以与中间体6.1相似的方式使用中间体5.2制备中间体6.2。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.82min，方法G

中间体6.3

向中间体5.3(0.39g，0.91mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.38min，方法C

中间体6.4

以与中间体6.1相似的方式使用中间体5.4制备中间体6.4。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.77min，方法D

中间体6.5

以与中间体6.1相似的方式使用中间体5.5制备中间体6.5。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.63min，方法G

中间体6.6

以与中间体6.3相似的方式使用中间体5.6制备中间体6.6。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.45min，方法C

中间体6.7

以与中间体6.3相似的方式使用中间体5.7制备中间体6.7。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.38min，方法C

中间体6.9

以与中间体6.3相似的方式使用中间体5.9制备中间体6.9。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.73min，方法G

中间体6.10

以与中间体6.3相似的方式使用中间体5.10制备中间体6.10。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.83min，方法D

中间体6.11

向中间体5.11(192mg，0.41mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.40min，方法C

中间体6.12

向中间体5.12(282mg，0.67mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.84min，方法F

中间体6.14

向中间体19.1(700mg，1.86mmol)在THF(7.73mL)、DMSO(7.78mL)和DMF(7.84mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.84min，方法G

中间体6.15

向中间体19.2(660mg，2.16mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.97min，方法F

中间体6.16

以与中间体6.11相似的方式使用中间体5.15制备中间体6.16。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.06min，方法F

中间体6.18

向中间体5.17的反应混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.75min，方法D

中间体6.19

向中间体11.5(0.63g，2.08mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.73min，方法G

中间体6.20

向中间体5.18(148mg，0.356mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.38min，方法C

中间体6.21

以与中间体6.19相似的方式使用中间体5.19制备中间体6.21。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.69min，方法D

中间体6.22

向中间体5.21(61mg，0.145mmol)在DMF(2mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.17min，方法F

中间体6.24

向中间体5.23(900mg，2.35mmol)在DMF(3.81mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.79min，方法G

中间体6.25

向中间体5.24(54mg，0.135mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.32min，方法C

中间体6.26

向中间体5.30(268mg，0.928mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.91min，方法F

中间体6.27

以与中间体6.25相似的方式使用中间体5.31制备中间体6.27。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.31min，方法C

中间体7.1

向中间体6.1(50mg，0.088mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中添加2-甲基环丁-1-醇(0.5mL)和氢化钠(55％，7.7mg，0.175mmol)。将混合物在100℃下搅拌6h。添加H

HPLC：RT＝1.36min，方法F

中间体7.2

向环己醇(26.7μL，0.254mmol)和氢化钠(11.1mg，0.254mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加中间体6.2(70mg，0.127mmol)并且将反应在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.75min，方法E

中间体7.3

向氢化钠(55％，7.6mg，0.18mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.3(50mg，0.09mmol)并且将混合物在100℃下搅拌1.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.65min，方法C

中间体7.4

以与中间体7.1相似的方式使用中间体6.1和环戊醇制备中间体7.4。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.36min，方法F

中间体7.5

以与中间体7.1相似的方式使用中间体6.1和3-甲基环丁-1-醇制备中间体7.5。

HPLC：RT＝1.35min，方法F

中间体7.6

向中间体6.2(70mg，0.13mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加螺[3.3]庚-1-醇(28.5mg，0.25mmol)和氢化钠(55％，11.1mg，0.25mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.8min，方法E

中间体7.7

向中间体6.4(135mg，0.24mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物中添加双环[2.2.1]庚-2-醇(0.5mL，4.28mmol)和氢化钠(55％，21.2mg，0.49mmol)。将混合物在110℃下搅拌3h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.98min，方法G

中间体7.8

向环戊醇(1mL)和氢化钠(55％，15.8mg，0.36mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加中间体6.2(100mg，0.18mmol)并且将反应在110℃下搅拌1.5h。添加H

HPLC：RT＝0.98min，方法D

中间体7.9

以与中间体7.3相似的方式使用中间体6.6制备中间体7.9。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.65min，方法C

中间体7.11

向2,2-二甲基环丁-1-醇(0.5mL)和氢化钠(55％，11mg，0.252mmol)的混合物中添加中间体6.4(70mg，0.126mmol)并且将反应在室温下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.97min，方法D

中间体7.12

向氢化钠(55％，13.3mg，0.30mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.7(90mg，0.15mmol)并且将混合物在100℃下搅拌1.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.62min，方法C

中间体7.14

以与中间体7.11相似的方式使用中间体6.10制备中间体7.14。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.99min，方法D

中间体7.15

向氢化钠(55％，12.9mg，0.30mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.3ml)中的混合物中添加中间体6.11(90mg，0.15mmol)并且将混合物在100℃下搅拌2h。添加H2O并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，在真空中浓缩并且将所得的粗产物通过色谱法纯化以获得69.7mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.61min，方法C

中间体7.17

向环丁醇(44.2μL，0.567mmol)和氢化钠(24.8mg，0.567mmol)在DMF(1mL)中的混合物中添加中间体6.12(160mg，0.284mmol)并且将反应在50℃下搅拌4.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.99min，方法G

中间体7.18

向氢化钠(55％，12.2mg，0.28mmol)在3-甲基环丁-1-醇(0.3ml)中的混合物中添加中间体6.3(80mg，0.14mmol)并且将混合物在100℃下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.64min，方法C

中间体7.20

以与中间体7.11相似的方式使用中间体6.4和3-甲基环丁-1-醇制备中间体7.20。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.93min，方法D

中间体7.21

向氢化钠(55％，14.2mg，0.33mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.2(100mg，0.16mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.68min，方法C

中间体7.22

向中间体15.2(230mg，0.42mmol)在THF(2.5mL)中的混合物中添加3-甲基环丁-1-醇(72mg)、氢化钠(60％，33.5mg，0.84mmol)并且在室温下搅拌1h，在40℃下搅拌30min并且在60℃下搅拌1.5h。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.75min，方法G

中间体7.23

向中间体6.3(60mg，0.11mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物中添加反式-2-甲基环戊-1-醇(1mL)和氢化钠(55％，9.2mg，0.21mmol)。将混合物在100℃下搅拌1.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.76min，方法H

中间体7.24

向环戊-3-烯-1-醇(21.3mg，0.25mmol)和氢化钠(11.1mg，0.25mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加中间体6.2(70mg，0.13mmol)并且将反应在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.64min，方法E

中间体7.25

向氢化钠(55％，11.6mg，0.266mmol)在环戊醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.3(76mg，0.133mmol)并且将混合物在100℃下搅拌1.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.64min，方法C

中间体7.26

以与中间体7.21相似的方式使用中间体6.4和3,3-二甲基环丁-1-醇制备中间体7.26。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.96min，方法D

中间体7.27

将反应在氩气气氛下进行。

将中间体6.1(74mg，0.13mmol)、5-(二叔丁基磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(3.3mg，0.006mmol)、三((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二钯(4.8mg，0.005mmol)、Cs

3,3-三氟环丁-1-醇(300μL)在无水二噁烷(2ml，22.7mmol)中的混合物在100℃下在微波中搅拌45min。将混合物过滤，在真空中浓缩，将所得的粗产物通过色谱法纯化并且冻干以获得53.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法G

中间体7.28

向中间体6.4(50mg，0.09mmol)在环己醇(0.5mL，4.8mmol)和二噁烷(1ml，11.3mmol)中的混合物中添加氢化钠(55％，7.9mg，0.18mmol)并且将反应在110℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.95min，方法F

中间体7.29

向氢化钠(55％，11.4mg，0.26mmol)在2,2-二甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.16(70mg，0.13mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.32min，方法F

中间体7.30

向氢化钠(55％，11.4mg，0.26mmol)在3,3-二甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.16(70mg，0.13mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加另外的氢化钠并且将混合物在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.29min，方法F

中间体7.31

以与中间体7.21相似的方式使用中间体6.1制备中间体7.31。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.85 min，方法D

中间体7.32

向中间体6.16(83 mg，0.15 mmol)在二噁烷(0.5 ml，5.67 mmol)中的混合物中添加3-甲基环丁-1-醇(0.5 mL)和氢化钠(55％，13.5 mg，0.31mmol)并且将反应在100℃下搅拌2 h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.93 min，方法D

中间体7.34

以与中间体7.6相似的方式使用中间体6.4和4-(三氟甲基)环丁-1-醇制备中间体7.34。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.94min，方法G

中间体7.35

向氢化钠(55％，12.7mg，0.29mmol)在环丁醇(1.5ml)中的混合物中添加中间体6.3(83mg，0.145mmol)并且将混合物在100℃下搅拌过夜。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.64min，方法C

中间体7.36

向中间体15.2(230mg，0.42mmol)在THF(2.52ml，31.4mmol)中的混合物中添加环戊醇(72mg，0.84mmol)和氢化钠(60％，33.5mg，0.84mmol)并且将反应在室温下搅拌1h，在40℃下搅拌30min并且在60℃下搅拌1.5h。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.75min，方法E

中间体7.37

向中间体6.20(57mg，0.102mmol)在二噁烷(0.3ml，3.40mmol)中的混合物中添加2-甲基环丁-1-醇(0.2mL)和氢化钠(55％，8.9mg，0.204mmol)并且将反应在室温下搅拌2h并且在40℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.62min，方法C

中间体7.38

向氢化钠(55％，9.3mg，0.214mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.3ml)和DMF(0.3mL)中的混合物中添加中间体6.4(70mg，0.107mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。并且在50℃下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.6min，方法C

中间体7.39

向中间体15.2(230mg，0.42mmol)在THF(2.52ml，31.4mmol)中的混合物中添加环丁醇(60.4mg，0.84mmol)和氢化钠(60％，33.5mg，0.84mmol)并且将反应在室温下搅拌1h，在40℃下搅拌30min并且在60℃下搅拌1.5h。将混合物冷却并且将所得的粗产物不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.69min，方法E

中间体7.40

将反应在氩气气氛下进行。

将中间体6.2(70mg，0.127mmol)、5-(二叔丁基磷烷基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(3.21mg，0.006mmol)、三((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二钯(4.64mg，0.005mmol)、Cs

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法G

中间体7.41

向氢化钠(55％，11mg，0.252mmol)在环戊醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.4(70mg，0.126mmol)并且将混合物在室温下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.93min，方法D

中间体7.42

向中间体6.4(50mg，0.09mmol)在二噁烷(1ml，11.3mmol)中的混合物中添加环戊-3-烯-1-醇(0.5mL)和氢化钠(55％，7.85mg，0.18mmol)并且将反应在110℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.88min，方法G

中间体7.43

将中间体6.21(80mg，0.126mmol)和3,3-三氟环丁-1-醇(27.2mg，0.252mmol)在无水THF(0.5ml，6.2mmol)中的混合物冷却至0°，然后添加2-甲基丙-2-醇化钾(28.3mg，0.252mmol)并且将反应在冷却下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法D

中间体7.45

向中间体6.22(66mg，0.12mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物中添加环丁醇(0.5mL)和氢化钠(55％，10.3mg，0.24mmol)并且将反应在110℃下搅拌4.5h。添加H

HPLC：RT＝1.30min，方法F

中间体7.47

以与中间体7.41相似的方式使用中间体6.4和环丁醇制备中间体7.47。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法D

中间体7.48

向中间体6.25(55mg，0.101mmol)在二噁烷(0.3ml)中的混合物中添加2-甲基环丁-1-醇(0.2mL)和氢化钠(55％，8.86mg，0.203mmol)并且将反应在40℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.56min，方法C

中间体7.49

向中间体6.16(83mg，0.154mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物中添加环丁醇(2.0mL)和氢化钠(55％，13.5mg，0.309mmol)并且将反应在100℃下搅拌2h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.89min，方法D

中间体7.50

向中间体6.4(70mg，0.126mmol)在DMF(1ml)中的混合物中添加顺式-双环[3.1.0]己-3-醇(61.8mg，0.629mmol)和氢化钠(55％，11mg，0.252mmol)并且将反应在50℃下搅拌1h。添加另外的氢化钠和(1R,5S)-双环[3.1.0]己-3-醇并且将混合物在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.94min，方法G

中间体7.51

向氢化钠(55％，13.8mg，0.316mmol)在2-甲基环丁-1-醇(0.5ml)中的混合物中添加中间体6.16(85mg，0.158mmol)并且将混合物在100℃下搅拌1.5h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.94min，方法D

中间体7.52

向中间体6.16(83mg，0.154mmol)在二噁烷(0.5ml)中的混合物中添加环戊醇(0.5mL)和氢化钠(55％，13.5mg，0.309mmol)并且将反应在100℃下搅拌6h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.93min，方法D

中间体7.53

向中间体6.27(54mg，0.067mmol)在二噁烷(0.3ml)中的混合物中添加2-甲基环丁-1-醇(0.2mL)和氢化钠(55％，5.9mg，0.134mmol)并且将反应在室温下搅拌2h并且在40℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.56min，方法C

中间体8.1

向2.1(2.5g，12.62mmol)在NaOH(1mol/L，30mL，30mmol)中的混合物中添加水合肼(1.16mL，23.34mmol)并且冷却至0℃。然后添加雷尼镍并且将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物冷却，用浓HCl酸化至7-8的pH，将获得的沉淀物过滤，用H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.15min，方法F

中间体9.1

将环丁醇(0.31mL，3.8mmol)和氢化钠(91.2mg，3.8mmol)的混合物搅拌5min后，添加DMF(2ml，25mmol)、2-氯-6-氟吡啶(250mg，1.9mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.69min，方法F

中间体9.2

将反应在氩气气氛下进行。

5min后，向Pd(OAc)

MS(ESI

HPLC：RT＝0.72min，方法G

中间体9.3

将3-甲基环丁-1-醇(0.25mL，2.7mmol)和氢化钠(55％，236mg，5.4mmol)在DMF(5ml，61.5mmol)中的混合物搅拌10min后，添加2-氟-6-甲基吡啶(300mg，2.7mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.54min，方法F

中间体9.4

在0℃下向6-氟-3-碘-2-甲基吡啶(237mg，1.0mmol)和3-甲基环丁-1-醇(103mg，1.2mmol)在THF(2mL，25mmol)中的混合物中添加(叔丁氧基)钾(224mg，2.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min。添加H2O并且用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥并且在真空中浓缩以获得250mg的产物。

HPLC：RT＝1.407/1.724min顺式/反式，方法K

中间体9.5

将环丁醇(1.05mL，13.5mmol)和氢化钠(55％，1178mg，27mmol)的混合物搅拌10min后，添加DMF(10ml，123mmol)、2-氟-6-甲基吡啶(1.5g，13.5mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。添加另外的氢化钠并且将混合物在50℃下搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.38min，方法F

中间体9.6

向环丁醇(8.14mL，104.4mmol)在THF(25.1mL，313.2mmol)中的混合物中添加氢化钠(60％，835.2mg，20.8mmol)并且在60℃下搅拌20min。然后添加2-氯-5-碘吡啶(5.0g，20.8mmol)并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化以获得2.60g产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.76min，方法D

中间体9.7

向5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(521mg，2.0mmol)和环丁醇(313.2μL，4mmol)在THF(2.4mL，30mmol)中的混合物中添加2-甲基丙-2-醇化钾(247mg，2.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌20min。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝1.22min，方法G

中间体9.8

向2,6-二氟吡啶(1.0g，8.69mmol)和环丁醇(627mg，8.69mmol)在DMF(8mL)中的混合物中添加氢化钠(379mg，8.69mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.58min，方法F

中间体10.1

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体9.1(1.52g，8.28mmol)、乙基三氟硼酸(boranuide)钾(2.25g，16.57mmol)和K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.54min，方法F

中间体11.1

向中间体10.1(905mg，5.11mmol)在无水DMF(10mL，122.9mmol)中的混合物中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(909mg，5.11mmol)并且将混合物在室温下搅拌2.5h。添加Na

MS(ESI

HPLC：RT＝1.25min，方法F

中间体11.2

向中间体9.2(220mg，1.21mmol)在无水DMF(3mL，36.9mmol)中的混合物中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(259mg，1.46mmol)并且将混合物在60℃下搅拌2h。添加Na

HPLC：RT＝0.85min，方法G

中间体11.3

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体9.3(478mg，2.7mmol)在无水THF(30mL，374mmol)中的混合物中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.16g，4.05mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加Na

MS(ESI

HPLC：RT＝1.21min，方法F

中间体11.4

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体9.5(2.59g，13.5mmol)在无水THF(100mL，1247mmol)中的混合物中添加1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5.78g，20.2mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加Na

MS(ESI

HPLC：RT＝1.14min，方法F

中间体11.5

向中间体4.11(722mg，2.23mmol)在无水THF(25mL)中的混合物中添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.33g，2.45mmol)并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.7min，方法G

中间体11.6

向中间体9.8(300mg，1.79mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(319mg，1.79mmol)并且将混合物在50℃下搅拌1h。添加另外的1-溴吡咯烷-2,5-二酮和DMF(1mL)并且将混合物在50℃下搅拌过夜并且在室温下搅拌3d。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得389mg的呈区域异构体的70/30(11.6.1/11.6.2)混合物的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.09min，方法F

中间体12.1

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.5(107mg，0.22mmol)和中间体11.1(56.5mg，0.22mmol)在无水THF(195μL，2.43mmol)和无水DMF(412μL，5.07mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.95min，方法G

中间体12.2

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.15(100mg，0.234mmol)和中间体11.3(60.1mg，0.234mmol)在无水THF(200μL，2.49mmol)和无水DMF(400μL，4.92mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝1.32min，方法F

中间体12.3

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.5(310mg，0.752mmol)和中间体9.4(190mg，0.627mmol)在无水THF(2mL，25mmol)和无水DMF(2mL，25mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.92min，方法D

中间体12.4

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.15(220mg，0.52mmol)和中间体11.4(125mg，0.52mmol)在无水THF(400μL，5mmol)和无水DMF(800μL，9.8mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.8min，方法F

中间体12.5

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.18(700mg，1.55mmol)和中间体9.6(850mg，3.09mmol)在无水THF(9.92mL，124mmol)和无水DMF(5mL，62mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.99min，方法D

中间体12.6

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.26(80mg，0.19mmol)和中间体11.6(50.3mg，0.20mmol)在无水THF(164μL，2.04mmol)和无水DMF(348μL，4.27mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

中间体13.1

向中间体4.3(230mg，1.277mmol)在HOAc(5mL)中的混合物中添加乙酸钠(209.5mg，2.553mmol)并且将混合物温热至50℃。向此混合物中添加二溴(131μL，2.553mmol)在HOAc(5mL)中的溶液并且将反应混合物在50℃下搅拌1h。添加水，将获得的沉淀物过滤，用水洗涤并且干燥以获得90.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.37min，方法F

中间体13.2

向中间体4.8(7.42g，35.74mmol)在H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.24min，方法F

中间体14.1

将反应在氩气气氛下进行。

将中间体11.2(76mg，0.292mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(80.2mg)、乙酸钾(86.1mg，0.877mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(7.2mg，0.009mmol)在二噁烷(1mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物过滤并且在真空中浓缩。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.94min，方法G

中间体15.1

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.9(112mg，0.22mmol)和中间体14.1(104mg，0.22mmol)在THF(2mL，25mmol)中的混合物中添加K3PO4(1mol/L，0.44mL，0.44mmol)并且5min后添加二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-2-基]磷烷{2'-氨基-[1,1'-联苯基]-2-基}甲烷磺酸钯鎓(palladiumylium)(18.6mg，0.022mmol)并且将反应混合物在100℃下搅拌5h。将混合物过滤，用MeOH洗涤并且在真空中浓缩。将粗产物通过色谱法纯化以获得35mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.26min，方法F

中间体15.2

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.14(810mg，1.56mmol)在二噁烷(34.4mL，390mmol)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1，255mg，0.31mmol)并且5min后添加(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)硼酸(314mg，2.03mmol)和Cs

MS(ESI

HPLC：RT＝0.83min，方法G

中间体15.3

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体6.19(100mg，0.22mmol)和中间体14.1(82mg，0.17mmol)在THF(2mL，25mmol)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.9min，方法G

中间体16.1

向3-氨磺酰基苯甲酸(70.1mg，0.348mmol)和DMAP(4.4mg，0.036mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加2-甲基环丁-1-醇(30mg，0.348mmol)和DCC(86.5mg，0.415mmol)并且将混合物搅拌1h。添加H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.53/0.54min，方法D

中间体19.1

将中间体5.14(1.7g，5.29mmol)在DMF(22mL，270mmol)中的混合物温热至50℃。然后添加氢化钠(60％，211.8mg，5.29mmol)并且在50℃下搅拌30min。添加另外的DMF(7.3mL，90mmol)和2-碘丁烷(3.05mL，26.5mmol)并且将混合物在80℃下搅拌3h。将混合物冷却并且通过色谱法纯化以获得700.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.63min，方法G

中间体19.2

将中间体21.1(2g，8.26mmol)在DMF(45mL，553mmol)中的混合物温热至50℃。然后添加氢化钠(55％，360.3mg，8.23mmol)并且在50℃下搅拌1h。添加2-碘丙烷(4.13mL，41.28mmol)并且将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物冷却，通过色谱法纯化并且冻干以获得661mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.65min，方法F

中间体20.1

向2-氨基-9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)氧杂环戊烷-2-基]-6,9-二氢-1H-嘌呤-6-酮(60g，211.8mmol)在DMSO(160ml，2.25mol)中的混合物中逐滴添加(溴甲基)苯(30.2ml，254.2mmol)并且将混合物在50℃下搅拌4h。将混合物冷却并且逐滴添加HCl(4mol/l，122mL，487.2mmol)并且将混合物在70℃下搅拌2h。将混合物冷却，过滤，用MeOH洗涤并且干燥以获得41.8g的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.28min，方法D

中间体21.1

在50℃下向中间体20.1(1.41g,5.86mmol)在AcOH(40ml)中的混合物中逐滴添加在H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.32min，方法A

中间体22.1

向中间体12.5(220mg，0.367mmol)在THF(3.03mL，37.8mmol)中的混合物中添加四丁基氟化铵(1mol/L，651mg，0.734mmol)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且不经进一步纯化使用。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.62min，方法D

中间体23.1

将中间体4.10(0.89g，1.72mmol)、雷尼镍(60mg)和NaOH(1N，60mL，1.5mol)在室温和50psi的H

MS(ESI

HPLC：RT＝0.34min，方法D

中间体24.1

向(4-环丙基苯基)甲醇(646mg，4.36mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加三溴磷烷(286.8μL，3.05mmol)和THF(1mL)并且将混合物在室温下搅拌30min。添加另外的三溴磷烷并且在冰冷却下将混合物用饱和的NaHCO

HPLC：RT＝0.69min，方法F

中间体24.2

在冰冷却下向{4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}甲醇(772.4mg，3.78mmol)在氯仿(3mL)中的混合物中添加三溴磷烷(355.3μL，2.88mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加H

HPLC：RT＝1.20min，方法F

中间体25.1

向中间体5.29(13mg，0.02mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物中添加K

MS(ESI

HPLC：RT＝0.81min，方法A

中间体26.1

将反应在氩气气氛下进行。

将中间体9.6(1.375g，5.00mmol)、三(二亚苄基乙酮)-二钯(0)(45.8mg，0.05mmol)和三苯基磷烷(1.31g，5.00mmol)在二甲苯(3.37mL，28.5mmol)中的混合物在回流下搅拌4.5h。将混合物冷却，添加EtOAc(100mL)并且加热至回流。将混合物再次冷却并且将获得的沉淀物过滤，用EtOAc洗涤并且干燥以获得2.20g的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.58min，方法A

中间体27.1

将反应在氩气气氛下进行。

向中间体26.1(633mg，0.88mmol)和Pd(OAc)

MS(ESI

HPLC：RT＝0.87min，方法D

实施例1

向中间体7.1(54.0mg，0.09mmol)在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(20.7mg，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得29.5mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.84min，方法F

实施例2

向中间体7.2(39.0mg，0.06mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(0.06g，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得23.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.88min，方法G

1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.24(m,3H),6.87-6.90(m,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.41(s,2H),5.01-5.15(m,2H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.94-3.97(m,2H),3.43-3.48(m,2H),2.05(s,3H),1.91-1,99(m,2H),1.69-1.75(m,4H),1.24-1.56(m,12H)。

实施例3

与实施例1相似的方式使用中间体7.3制备实施例3。

MS(ESI

RT＝1.44min，方法C

实施例4

与实施例1相似的方式使用中间体7.4制备实施例4。

MS(ESI

RT＝0.83min，方法F

1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.93-6.95(m,2H),6.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.38-5.41(m,3H),5.06-5.15(m,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.94-3.97(m,2H),3.42-3.48(m,2H),2.07(s,3H),1.91-2.00(m,2H),1.57-1.76(m,8H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H)。

实施例5

与实施例1相似的方式使用中间体7.5制备实施例5。

MS(ESI

RT＝0.83min，方法F

实施例6

与实施例1相似的方式使用中间体7.6制备实施例6。

MS(ESI

RT＝0.59min，方法E

实施例7

与实施例1相似的方式使用中间体7.7制备实施例7。

MS(ESI

RT＝0.84min，方法G

实施例8

与实施例2相似的方式使用中间体12.1制备实施例7。

MS(ESI

RT＝0.8min，方法G

实施例9

与实施例1相似的方式使用中间体7.8制备实施例9。

MS(ESI

RT＝0.85min，方法D

1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.24(m,3H),6.86-6.89(m,2H),6.68(d,J＝8.5Hz,1H),5.38-5.41(m,3H),5.06-5.15(m,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.94-3.97(m,2H),3.42-3.48(m,2H),2.04(s,3H),1.91-2.00(m,2H),1.57-1.76(m,8H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例10

与实施例1相似的方式使用中间体7.9制备实施例10。

MS(ESI

RT＝1.47min，方法C

实施例11

与实施例2相似的方式使用中间体7.11制备实施例11。

MS(ESI

RT＝0.84min，方法D

实施例12

与实施例1相似的方式使用中间体7.12制备实施例12。

MS(ESI

RT＝1.41min，方法C

实施例13

向中间体15.1(35.0mg，0.06mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(0.055g，0.29mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得27.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法G

实施例14

向中间体7.14(97mg，0.146mmol)在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(35mg，0.182mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得42.2mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.86min，方法D

实施例15

向中间体7.15(70mg，0.11mmol)在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(25mg，0.13mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得45.4mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.42min，方法C

实施例16

向中间体7.17(170mg，0.28mmol)在MeOH(2.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(0.27g，1.42mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化并且冻干以获得123mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.85min，方法G

实施例17

与实施例15相似的方式使用中间体7.18制备实施例17。

MS(ESI

RT＝0.84min，方法C

实施例18

与实施例16相似的方式使用中间体7.20制备实施例18。

MS(ESI

RT＝0.8min，方法D

实施例19

向中间体7.21(98mg，0.16mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(0.155g，0.81mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化并且冻干以获得55.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.48min，方法C

实施例20

向中间体7.22(粗品，259mg，0.42mmol)在ACN(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(240mg，1.26mmol)和MeOH(5mL，0.125mol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物通过色谱法纯化以获得170mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.88min，方法G

实施例21

向中间体7.23(13mg，0.02mmol)在MeOH(0.5mL)和THF(0.5mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(5mg，0.03mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得9.4mg的呈外消旋混合物的产物。

MS(ESI

RT＝0.88min，方法D

实施例22

与实施例16相似的方式使用中间体7.24制备实施例22。

MS(ESI

RT＝0.41min，方法E

实施例23

向中间体7.25(26mg，0.04mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(10mg，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得14.5mg的产物。

MS(ESI

RT＝1.42min，方法C

实施例24

与实施例16相似的方式使用中间体7.26制备实施例24。

MS(ESI

RT＝0.82min，方法D

实施例25

与实施例16相似的方式使用中间体7.27制备实施例25。

MS(ESI

RT＝1.08min，方法F

1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),6.92-6.96(m,2H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),5.39(s,2H),5.05-5.20(m,2H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.94-3.98(m,2H),3.43-3.48(m,2H),3.11-3.21(m,2H),2.66-2.80(m,2H),2.06(s,3H),1.69-1.76(m,2H),1.51(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例26

与实施例16相似的方式使用中间体12.2制备实施例26。

MS(ESI

RT＝1.13min，方法F

实施例27

向中间体12.3(155mg，0.26mmol)在MeOH(1.5mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(100mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化。通过SFC分离顺式/反式异构体(对于其他异构体，参见实施例28)。

MS(ESI

RT＝4.428min，方法J

实施例28

向中间体12.3(155mg，0.26mmol)在MeOH(1.5mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(100mg，0.53mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化。通过SFC分离顺式/反式异构体(对于其他异构体，参见实施例27)。

MS(ESI

RT＝5.005min，方法J

实施例29

向中间体7.28(55mg，0.09mmol)在MeOH(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(21mg，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩并且通过色谱法纯化以获得34.3mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.82min，方法D

实施例30

向中间体12.4(121mg，0.19mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(182mg，0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，通过色谱法纯化并且冻干以获得95.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.08min，方法F

1H NMR(DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.21-7.25(m,3H),6.86-6.89(m,2H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.41(s,2H),5.05-5.19(m,2H),4.42(t,J＝5.3Hz,1H),3.94-3.97(m,2H),3.42-3.48(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.01-2.12(m,5H),1.61-1.83(m,4H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例31

与实施例30相似的方式使用中间体7.29制备实施例31。

MS(ESI

RT＝0.85min，方法D

实施例32

与实施例30相似的方式使用中间体7.30制备实施例32。

MS(ESI

RT＝0.83min，方法D

实施例33

与实施例29相似的方式使用中间体7.31制备实施例33。

MS(ESI

RT＝0.73min，方法D

1H NMR(DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.92-6.95(m,2H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(s,2H),5.05-5.19(m,2H),4.41-4.43(m,1H),3.94-3.97(m,2H),3.42-3.48(m,2H),2.36-2.45(m,2H),2.01-2.12(m,5H),1.61-1.83(m,4H),1.51(d,J＝7.0Hz,6H)。

实施例34

与实施例29相似的方式使用中间体7.32制备实施例34。

MS(ESI

RT＝0.79min，方法D

实施例35

与实施例30相似的方式使用中间体7.34制备实施例35。

MS(ESI

RT＝0.72min，方法D

实施例36

与实施例29相似的方式使用中间体7.35制备实施例36。

MS(ESI

RT＝1.35min，方法C

实施例37

与实施例30相似的方式使用中间体7.36制备实施例37。

MS(ESI

RT＝0.88min，方法G

实施例38

向中间体22.1(40mg，0.085mmol)在THF(704μL)和DMSO(697μL)中的混合物中添加DIPEA(16.1μL，0.094mmol)和1-溴-4-(溴甲基)苯(32mg，0.128mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。添加另外的DIPEA并且将混合物在90℃下搅拌45min。然后添加另外的1-溴-4-(溴甲基)苯并且将混合物在90℃下搅拌1h。将混合物冷却并且通过色谱法纯化以获得8.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法D

实施例39

与实施例30相似的方式使用中间体15.3制备实施例39。

MS(ESI

RT＝0.77min，方法G

实施例40

向中间体7.37(62mg，0.102mmol)在THF(1.0mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(182mg，0.96mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，通过色谱法纯化并且冻干以获得40.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝1.4min，方法C

实施例41

与实施例40相似的方式使用中间体7.38制备实施例41。

MS(ESI

RT＝1.37min，方法C

实施例42

向中间体7.39(253mg，0.42mmol)在ACN(1ml)中的混合物中添加MeOH(5ml)和甲苯-4-磺酸水合物(240mg，1.26mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物通过色谱法纯化以获得181mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.84min，方法G

实施例43

与实施例30相似的方式使用中间体7.40制备实施例43。

MS(ESI

RT＝1.07min，方法F

1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.21-7.25(m,3H),6.87-6.89(m,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(s,2H),5.05-5.19(m,2H),4.43(t,J＝5.0Hz,1H),3.94-3.98(m,2H),3.43-3.48(m,2H),3.11-3.21(m,2H),2.66-2.80(m,2H),2.06(s,3H),1.69-1.76(m,2H),1.51(d,J＝6.9Hz,6H)。

实施例44

与实施例30相似的方式使用中间体7.41制备实施例44。

MS(ESI

RT＝0.79min，方法D

实施例45

与实施例29相似的方式使用中间体7.42制备实施例45。

MS(ESI

RT＝0.74min，方法D

实施例46

向中间体22.1(40mg，0.085mmol)在THF(704μL)和DMSO(697μL)中的混合物中添加DIPEA(16.1μL，0.094mmol)和4-(三氟甲硫基)苄基氯(29mg，0.128mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。添加另外的DIPEA并且将混合物在90℃下搅拌1.5h。然后添加另外的4-(三氟甲硫基)苄基氯并且将混合物在90℃下搅拌1h。将混合物冷却并且通过色谱法纯化以获得7.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.83min，方法D

实施例47

与实施例30相似的方式使用中间体7.43制备实施例47。

MS(ESI

RT＝0.67min，方法D

实施例48

向中间体5.20(29.7mg，0.05mmol)的粗反应混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(28.5mg，0.15mmol)和MeOH(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过色谱法纯化以获得18.3mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.76min，方法D

实施例49

与实施例29相似的方式使用中间体7.45制备实施例49。

MS(ESI

RT＝1.11min，方法F

实施例50

与实施例30相似的方式使用中间体7.47制备实施例50。

MS(ESI

RT＝0.75min，方法D

实施例51

与实施例40相似的方式使用中间体6.25制备实施例51。

MS(ESI

RT＝1.34min，方法C

实施例52

向中间体7.49(88mg，0.153mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(36.5mg，0.192mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得69.1mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.74min，方法D

实施例53

向中间体5.25的反应混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(171.2mg，0.90mmol)和MeOH(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得41.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.78min，方法D

实施例54

与实施例53相似的方式使用中间体5.26制备实施例54。

MS(ESI

RT＝0.79min，方法D

实施例55

与实施例53相似的方式使用中间体5.27制备实施例55。

MS(ESI

RT＝0.77min，方法D

实施例56

与实施例53相似的方式使用中间体5.28制备实施例56。

MS(ESI

RT＝0.74min，方法D

实施例57

向中间体25.1的粗反应混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(11.3mg，0.06mmol)和MeOH(2mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得5.8mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.70min，方法A

实施例58

向中间体22.1(40mg，0.085mmol)在THF(704μL)和DMSO(697μL)的混合物中添加DIPEA(16.1μL，0.094mmol)和1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(26.5mg，0.128mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5h。添加另外的DIPEA并且将混合物在90℃下搅拌2h。然后添加另外的1-(溴甲基)-3,5-二氟苯并且将混合物在90℃下搅拌1h。将混合物冷却并且通过色谱法纯化以获得15.0mg的产物。

MS(ESI

HPLC：RT＝0.74min，方法D

实施例59

与实施例53相似的方式使用中间体7.50制备实施例59。

MS(ESI

RT＝1.09min，方法F

实施例60

向中间体7.51(92mg，0.157mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(37.2mg，0.196mmol)并且将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物通过色谱法纯化以获得43.0mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.8min，方法D

实施例61

与实施例54相似的方式使用中间体7.52制备实施例61。

MS(ESI

RT＝0.78min，方法D

实施例62

向中间体12.6.1(42mg，0.071mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(12.2mg，0.071mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化以获得13.7mg的产物。

MS(ESI

RT＝0.74min，方法G

实施例63

向中间体7.53(38mg，0.066mmol)在THF(1mL)中的混合物中添加甲苯-4-磺酸水合物(63mg，0.331mmol)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过色谱法纯化并且冻干以获得27.0mg的产物。

MS(ESI

RT＝1.33min，方法C

实施例64

与实施例53相似的方式使用中间体27.1制备实施例64。

MS(ESI

RT＝0.73min，方法D。