一种阿齐沙坦的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿齐沙坦的制备方法。

背景技术

针对全球老龄化加剧，高血压患病率上升但控制率明显不足的现状，国际制药巨头已推出更为安全有效的血管紧张素II受体拮抗剂-阿齐沙坦，该化合物是由日本武田制药公司生产，分别于2011、2012年被FDA、EMA批准在美国和欧洲上市销售，是最新一代心脑血管疾病的治疗药物。阿齐沙坦对血管紧张素II受体的结合更为直接，亲和力更强，起效更加迅速、疗效更为显著，且具有作用时间长、夜间控压好、不良反应发生率低等优点，可显著改善患者的服药依从性，进一步降低高血压患者的血压水平，从而降低高血压患者中、远期的心血管疾病发病风险。该品种自上市以来，受到欧美一线医生及众多高血压患者的青睐，将有望进一步提高欧美地区患者的高血压治疗控制率。然而，由于受国际制药巨头的垄断与歧视、新型血管紧张素II受体拮抗剂化合物及制剂的专利限制(阿齐沙坦专利2025年到期)以及国内大多数药企“重仿制、轻创新”的研发思维模式等因素影响，目前国内患者尚无法享受到这一性价比更优的药物产品，大多数患者只能选择由国内诺华制药公司生产销售的第二代ARB—缬沙坦，但其临床治疗效果远低于阿齐沙坦酯，完全不能满足我国日益增长的高血压患者的治疗需求。

国内外有关阿奇沙坦的合成文献报道的主要路线为：以化合物I或其对应的乙酯为关键起始物料，与羟胺或者羟胺盐酸盐、羟胺硫酸等在高温下发生缩合，得到将腈基转化为对应肟的化合物II；中间体化合物II与羰基二咪唑、氯甲酸酯等试剂反应引入羰基后同步合环得到阿齐沙坦甲酯；最后水解得到目标产物阿齐沙坦。报道的三步反应总收率为40～55％，生产中使用的羟胺在高温下存在爆炸风险。

文献：化工时刊,[J],2015,29(8),P10-13.中公开了一种阿齐沙坦的制备方法，合成路线如下：

该方法需要用剧毒品：氯甲酸乙酯，且该化合物存在基因毒性警示结构。氯甲酸乙酯在反应过程中还会和常规低级醇反应，鉴于药品的安全性，该路线生产的阿齐沙坦存在安全隐患。

文献：化工中间体,[J],2014,04,P 39-41公开了一条制备阿齐沙坦的路线：

该方法中使用羰基二咪唑为甲酰化试剂，合环得到阿齐沙坦甲酯，再水解得到目标产品。该路线直接用稳定性差的羟胺做原料，工艺稳定性较差。

文献：Org.Process Res.Dev.[J],2013,17,P77-86和专利CN103664921A报道了化合物I-A(I对应的乙酯)为起始物料的合成工艺路线：

该路线的起始物料商业化供应商较少，且工艺中采用高温下羟胺反应，存在爆炸风险。

因此，为满足目前市场对高纯度阿齐沙坦的需求，需要开发效率较高、产品纯度较高且适合大规模的工业化生产的工艺路线。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有的阿齐沙坦的制备方法单一，为此，本发明提供了一种阿齐沙坦的制备方法，该方法产生的三废少，原子经济性高有利于大规模商业化生产。该方法合成步骤较简单，由化合物I一步得到阿齐沙坦酯，且总收率及产物纯度较高。

本发明提供了一种阿齐沙坦酯的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中将化合物I与碳酸铵进行成环反应，得到阿齐沙坦酯即可；

其中，R为C

在所述的成环反应中，所述的C

在所述的成环反应中，所述的R可为甲基或乙基。

在所述的成环反应中，所述的溶剂可为有机溶剂。

在所述的成环反应中，所述的溶剂可为酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳香烃类溶剂和极性非质子溶剂中的一种或多种。

在所述的成环反应中，所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。

在所述的成环反应中，所述的醚类溶剂可为甲叔醚和/或二氧六环。

在所述的成环反应中，所述的酮类溶剂可为丙酮和/或甲基异丁基酮。

在所述的成环反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。

在所述的成环反应中，所述的极性非质子溶剂可为二甲亚砜和/或N-甲基吡咯烷酮。

在所述的成环反应中，所述的溶剂可为二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮。

在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与所述的化合物Ⅰ的质量比值可为5～15。例如，所述的有机溶剂与所述的化合物Ⅰ的质量比值为10～11.25。

在所述的成环反应中，所述的碳酸铵与所述的化合物Ⅰ的摩尔比值可为1.0～10.0，又可为5～6。

所述的成环反应的反应温度可为50℃～200℃，又可为100℃～110℃。

所述的成环反应可在氮气或惰性气体保护下进行。

所述的成环反应可在封闭体系中进行。所述的封闭体系例如高压釜。

所述的成环反应的反应压力可为0.2Mpa～2.0Mpa，又可为0.6Mpa～0.8Mpa。

在所述的成环反应中，所述的成环反应可在氮气或惰性气体保护下进行，所述的成环反应在封闭体系中进行，所述的R为甲基或乙基，所述的溶剂为二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮，所述的有机溶剂与所述的化合物Ⅰ的质量比值为10～11.25，所述的碳酸铵与所述的化合物Ⅰ的摩尔比值为5～6，反应温度为100℃～110℃，反应压力为0.6Mpa～0.8Mpa。

本发明提供了一种阿齐沙坦的制备方法，其包括下述步骤：

(1)按照上述的阿齐沙坦酯的制备方法，制得阿齐沙坦酯；

(2)在水中，在碱的存在下，将步骤(1)制得的阿齐沙坦酯进行水解反应，得到阿齐沙坦即可。

在所述的水解反应中，所述的碱可为无机碱和/或有机碱。

在所述的水解反应中，所述的无机碱可为氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠中的一种或多种。

在所述的水解反应中，所述的有机碱可为叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种。

在所述的水解反应中，所述的碱可为氢氧化钾或氢氧化钠。

所述的成环反应的反应温度可为20℃～100℃，又可为40℃～60℃。

在所述的水解反应中，所述的碱可为氢氧化钾或氢氧化钠，反应温度可为40℃～60℃。

本发明提供了一种阿齐沙坦的重结晶方法，其包括下述步骤：

(a)按照上述的阿齐沙坦的制备方法，制得阿齐沙坦；

(b)在溶剂中，将步骤(a)制得的阿齐沙坦进行重结晶，得到阿齐沙坦即可。

在所述的步骤(b)中，所述的溶剂可为水、醇类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、芳香烃类溶剂和极性非质子溶剂中的一种或多种。

在所述的步骤(b)中，所述的醇类溶剂可为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。

在所述的步骤(b)中，所述的酯类溶剂可为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。

在所述的步骤(b)中，所述的醚类溶剂可为甲叔醚和/或二氧六环。

在所述的步骤(b)中，所述的酮类溶剂可为丙酮和/或甲基异丁基酮。

在所述的步骤(b)中，所述的烃类溶剂可为甲苯。

在所述的步骤(b)中，所述的极性非质子溶剂可为二甲亚砜和/或N-甲基吡咯烷酮。

在所述的步骤(b)中，所述的溶剂可为质量比为10:1的甲醇和二甲亚砜或者质量比为20:3的乙醇和二甲亚砜。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得，或者可以通过已知方法制备。

本发明的积极进步效果在于：该方法产生的三废少，原子经济性高有利于大规模商业化生产。该方法合成步骤较简单，由化合物I一步得到阿齐沙坦酯，且总收率及产物纯度较高。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

通用反应路线：

实施例1：阿齐沙坦酯的制备

向100L高压釜中加入45kg二甲基亚砜、5.8Kg碳酸铵(6.0eq)和4.0Kg化合物I(甲酯)，体系用氮气置换3次并升温至100℃，体系压力为0.6Mpa，体系在该温度下反应6h，HPLC监控化合物I完全消耗。体系降温至25℃，排空高压釜内生成的氨气以及二氧化碳气体。反应体系转移到200L搪玻璃釜中，控温10～20℃滴加130Kg的冰水混合物，滴加过程中析出大量白色固体。滴加完冰水混合物，体系在20～25℃下老化2h，过滤得到阿齐沙坦甲酯湿品直接用于下一步水解反应，取部分湿品干燥，收率为85％。

实施例2：阿齐沙坦的制备

向100L反应釜中加入30kg纯化水、1.2Kg氢氧化钠固体和上一步得到阿齐沙坦酯湿品。体系升温到60℃并在该温度下反应3h，HPLC监控阿齐沙坦甲酯完全消耗。体系控温至5℃，滴加6N的盐酸调节体系pH：2.5，当pH为5时开始析出大量白色固体。滴加完6N的盐酸，体系在10～15℃下老化1h，过滤得到阿齐沙坦湿品。所得湿品用20Kg甲醇和2Kg二甲亚砜的混合溶剂重结晶纯化一次，过滤所得湿品用2Kg甲叔醚打浆淋洗一次后抽干并在45℃下真空干燥8h得到3.2Kg纯化的阿齐沙坦，收率72.4％，熔点：210～211℃，纯度为99.4％。

高效液相条件(色谱柱：Agilent zorbax SB-C18，150*4.6mm，5.0mm；流动相A：0.1％磷酸水溶液，流动相B：乙腈；梯度：0min，80％A，12min，10％A，14min，10％A，14.1min，80％A，20min，80％A；柱温：25℃，流速：1.0mL/min，进样量：5μL，检测波长：254nm)。

结果如下：

实施例3：阿齐沙坦酯的制备

向100L高压釜中加入40kg的N-甲基吡咯烷酮、4.7Kg碳酸铵(5.0eq)和4.0Kg化合物I(乙酯)，体系用氮气置换3次并升温至110℃，体系压力为0.8Mpa，体系在该温度下反应5h，HPLC监控化合物I完全消耗。体系降温至20℃，排空高压釜内生成的氨气以及二氧化碳气体。反应体系转移到200L搪玻璃釜中，控温10～20℃滴加120Kg的冰水混合物，滴加过程中析出大量白色固体。滴加完冰水混合物，体系在20～25℃下老化3h，过滤得到阿齐沙坦乙酯湿品直接用于下一步水解反应，取部分湿品干燥，收率为86％。

实施例4：阿齐沙坦的制备

向50L反应釜中加入25kg纯化水、2.0Kg氢氧化钾固体和上一步得到阿齐沙坦酯湿品。体系升温到40℃并在该温度下反应3h，HPLC监控阿齐沙坦甲酯完全消耗。体系控温至15℃，滴加6N的盐酸调节体系pH：2.5，当pH为5时开始析出大量白色固体。滴加完6N的盐酸，体系在10～15℃下老化1h，过滤得到阿齐沙坦湿品。所得湿品用20Kg乙醇和3Kg二甲亚砜的混合溶剂重结晶纯化一次，过滤所得湿品用2Kg乙酸甲酯打浆淋洗一次后抽干并在45℃下真空干燥8h得到3.0Kg纯化的阿齐沙坦，收率70.5％；熔点：210～211℃，纯度为99.3％。

高效液相条件(色谱柱：Agilent zorbax SB-C18，150*4.6mm，5.0mm；流动相A：0.1％磷酸水溶液，流动相B：乙腈；梯度：0min，80％A，12min，10％A，14min，10％A，14.1min，80％A，20min，80％A；柱温：25℃，流速：1.0mL/min，进样量：5μL，检测波长：254nm)。

结果如下：