法尼醇X受体激动剂的制剂

本申请要求于2020年3月18日提交的美国临时专利申请号62/991,216的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了法尼醇X受体激动剂的喷雾干燥的固体分散体、包含此类喷雾干燥的固体分散体的药物制剂以及使用此类喷雾干燥的固体分散体和药物制剂治疗与法尼醇X受体活性相关的病况、疾病或病症的方法。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)是一种在肝、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的多种靶基因。FXR激动是许多代谢病症、肝脏疾病或病况、炎性病况、胃肠疾病或细胞增殖疾病的治疗方式。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种喷雾干燥的固体分散体，该喷雾干燥的固体分散体包含：(a)3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯和(b)药学上可接受的聚合物；其中将3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55和Soluplus。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA 64和HPMCAS-M。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是PVP/VA 64。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMCAS-M。在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯与药学上可接受的聚合物的重量比为9:1至1:9。在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯与药学上可接受的聚合物的重量比为3:1至1:3。在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯与药学上可接受的聚合物的重量比为约2:1。在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯与药学上可接受的聚合物的重量比为约1.5:1。在一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯与药学上可接受的聚合物的重量比为约1:1。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含非水溶剂。在一些实施方案中，非水溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲砜、乙酸、环己烷及其混合物。在一些实施方案中，非水溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷及其混合物。在一些实施方案中，非水溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。在喷雾干燥的固体分散体的一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯是基本上无定形的。在喷雾干燥的固体分散体的一些实施方案中，3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯是基本上结晶的。

在另一方面，本文提供了一种包含本文所述的喷雾干燥的固体分散体的药物制剂，其还包含一种或多种选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂和一种或多种表面活性剂的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分选自微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、甘露醇、交聚维酮和硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分选自微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。在一些实施方案中，药物制剂为片剂形式。在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约30重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约5重量％至约25重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约20重量％的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯。在一些实施方案中，片剂包含约1mg、约5mg、约12mg或约25mg的3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯。在一些实施方案中，药物制剂为胶囊形式。

在另一方面，本文提供了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，疾病或病况是代谢病况。在一些实施方案中，疾病或病况是肝脏病况。

在一些实施方案中，本文所述的喷雾干燥的固体分散体通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、经鼻施用、皮肤施用或眼部施用施用于哺乳动物。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、经鼻施用、皮肤施用或眼部施用施用于哺乳动物。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防本文所述的任何一种疾病或病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的代谢或肝脏病况的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在其他实施方案中，代谢或肝脏病况适合用FXR激动剂治疗。在一些实施方案中，该方法还包括除了本文所述的喷雾干燥的固体分散体或其药学上可接受的盐或溶剂化物之外，还向哺乳动物施用第二治疗剂。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是酒精性或非酒精性肝病。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，酒精性肝脏疾病或病况是脂肪肝(脂肪变性)、肝硬化或酒精性肝炎。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)并且伴有肝脏纤维化。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是无肝脏纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，非酒精性肝脏疾病或病况是肝内胆汁淤积症或肝外胆汁淤积症。在一些实施方案中，肝脏疾病或病况是脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝病、胆汁淤积症、肝硬化、纤维化肝病、肝脏炎症、原发性胆汁性胆管炎、胆道闭锁、Alagille综合征、IFALD(肠衰竭相关肝病)、胃肠外营养相关肝病(PNALD)、肝炎、肝细胞癌、胆管癌或其组合。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏纤维化的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肝脏炎症化的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断为患有丙型肝炎病毒(HCV)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝硬化、威尔逊氏病、乙型肝炎病毒(HBV)、HIV相关的脂肪性肝炎和肝硬化、慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)或胆汁性肝硬化。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，肝脏炎症与胃肠道中的炎症相关。在一些实施方案中，哺乳动物被诊断患有炎性肠病。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的胃肠疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎性肠病、肠易激综合征、胃肠炎、辐射诱导的肠炎、假膜性结肠炎、化疗诱导的肠炎、胃食管反流病(GERD)、消化性溃疡、非溃疡性消化不良(NUD)、乳糜泻、肠乳糜泻、术后炎症、胃癌发生、移植物抗宿主病或其任意组合。在一些实施方案中，胃肠疾病是肠易激综合征(IBS)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)、未定型IBS(IBS-U)或胆汁酸腹泻(BAD)。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的肾脏疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，肾脏疾病或病况是肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾损伤、缺血性肾病、糖尿病性肾病、肾小管间质性肾炎/肾病、肾小球肾炎/肾病或其组合。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的代谢炎症介导的疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，代谢炎症介导的疾病或病症是糖尿病。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的脂质疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，哺乳动物的脂质疾病或病症是血脂异常。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌、结肠直肠癌或肝细胞癌。

在另一方面，本文描述了一种治疗或预防哺乳动物的将受益于用FXR激动剂治疗的疾病或病况的方法，该方法包括向哺乳动物施用本文描述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂。在一些实施方案中，除了本文所述的喷雾干燥的固体分散体或药物制剂之外，本文所述的方法还包括施用至少一种附加治疗剂。

本说明书中提及的所有出版物和专利申请在适用和相关的程度上通过引用并入本文。

附图说明

图1描述了化合物1片剂A和C在猴中的药代动力学曲线。

图2描述了含有5％和10％交联羧甲基纤维素钠的化合物1 12mg片剂的释放曲线。

具体实施方式

核激素受体法尼醇X受体(也称为FXR或核受体亚家族1，H组，成员4(NR1H4))(OMIM：603826)作为胆汁酸代谢调节剂发挥功能。FXR是在不同组织中表达的配体激活的转录受体，该组织包括肾上腺、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠、胆囊、肝、巨噬细胞和白色和棕色脂肪组织。FXR在参与胆汁酸代谢的组织如肝、肠和肾中高度表达。胆汁酸作为FXR的内源性配体起作用，使得胆汁酸的肠和全身释放诱导基因表达网络中的FXR定向改变。胆汁酸是胆固醇的主要氧化产物，并且在一些情况下，在分泌到肠中时是胆固醇吸收的调节剂。胆固醇转化为胆汁酸的限速步骤由细胞色素p450酶胆固醇7-α-羟化酶(CYP7A1)催化并在肝脏中发生。细胞色素p450酶固醇12-α-羟化酶(CYP8B1)介导胆酸的产生并确定两种主要胆汁酸——胆酸和鹅去氧胆酸的相对量。FXR的激活可通过增加小鼠中肝脏小异二聚体伴侣(SHP)(也称为核受体亚家族0，B组，成员2；或NR0B2)的表达水平和成纤维细胞生长因子15(FGF15)的肠表达以及人成纤维细胞生长因子19(FGF19)的肠表达来抑制CYP7A1和CYP8B1的转录。SHP抑制肝受体同系物(LRH-1)和肝细胞核因子4α(HNFα4)、调节CYP7A1和CYP8B1基因表达的转录因子。FXR对CYP8B1的抑制可以是物种特异性的，并且FXR激活在一些情况下可以增加人CYP8B1的表达(Sanyal等人PNAS,2007,104,15665)。在一些情况下，从肠释放的FGF15/19然后激活肝脏中的成纤维细胞生长因子受体4，导致促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，其抑制CYP7A1和CYP8B1。

在一些实施方案中，胆汁酸水平升高与胰岛素抵抗有关。例如，胰岛素抵抗有时导致血液中葡萄糖摄取减少和肝脏中从头葡萄糖产生增加。在一些情况下，已显示胆汁酸的肠螯合(intestinal sequestration)通过促进肠L-细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP1)来改善胰岛素抵抗。GLP-1是衍生自高血糖素原基因转录产物的肠降血糖素。它响应于食物的摄入而释放并控制食欲和胃肠功能，并促进胰腺分泌胰岛素。GLP-1的生物活性形式包括GLP-1-(7-37)和GLP-1-(7-36)NH

在一些实施方案中，FXR的激活还与胰多肽折叠如肽YY(PYY或PYY3-36)的分泌相关。在一些情况下，肽YY是调节参与奖赏处理的脑区域——下丘脑和脑干内的神经元活性的胃肠激素肽。在一些情况下，PYY水平降低与食欲增加和体重增加相关。

在一些情况下，FXR的激活间接导致血浆甘油三酯的降低。甘油三酯从血流中的清除是由于脂蛋白脂肪酶(LPL)。LPL活性通过其激活剂载脂蛋白CII的诱导而增强，并且其抑制剂载脂蛋白CIII在肝脏中的抑制在FXR激活时发生。

在一些情况下，FXR的激活进一步调节能量消耗，例如脂肪细胞分化和功能。脂肪组织包括脂肪细胞(adipocytes或fat cell)。在一些情况下，脂肪细胞进一步分化成褐色脂肪组织(BAT)或白色脂肪组织(WAT)。BAT的功能是产生体热，而WAT的功能是脂肪储存组织。

在一些情况下，FXR在肠中广泛表达。在一些情况下，已显示FXR的激活诱导肠中FGF19(或小鼠中的FGF15)的表达和分泌。FGF19是调节胆汁酸合成以及对葡萄糖代谢、脂质代谢和能量消耗发挥作用的激素。在一些情况下，还观察到FGF19调节脂肪细胞功能和分化。实际上，一项研究表明，将FGF19施用于高脂饮食喂养的小鼠增加了能量消耗、调节了脂肪细胞分化和功能、逆转了体重增加并改善了胰岛素抵抗(参见，Fu等人，“Fibroblastgrowth factor 19increases metabolic rate and reverses dietary and leptin-deficient diabetes”Endocrinology 145:2594-2603(2004))。

在一些情况下，肠FXR活性也已显示例如在进食期间参与减少微生物体的过度生长(Li等人，Nat Commun 4:2384,2013)。例如，研究表明FXR的激活与回肠中几种基因如Ang2、iNos和Il18的表达增加相关，这些基因已经确定了抗微生物作用(Inagaki等人，ProcNatl Acad Sci U S A 103:3920-3925,2006)。

在一些情况下，FXR参与肠中的屏障功能和免疫调节。FXR调节肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢中涉及的基因的转录，并且在一些情况下已经显示导致肠道炎症的改善和防止细菌易位到肠道中(Gadaleta等人，Gut.2011Apr；60(4):463-72)。

在一些情况下，胆汁酸的过量产生或胆汁酸的不当运输和再循环可导致腹泻。FXR调节参与肝和肠中胆汁盐合成、转运和代谢的基因的转录，并且在一些情况下可改善腹泻Camilleri,Gut Liver.2015May；9(3):332–339。

G蛋白偶联的胆汁酸受体1(也称为GPBAR2、GPCR19、胆汁酸的膜型受体或M-BAR或TGR5)是一种胆汁酸的细胞表面受体。在用胆汁酸激活时，TGR5诱导细胞内cAMP的产生，然后其由于BAT中的脱碘酶(DIO2)的激活而触发三碘甲状腺氨酸的增加，导致能量消耗增加。

因此，在一些实施方案中，代谢过程如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性的调节通过FXR的激活来调节。此外，在一些实施方案中，代谢过程如胆汁酸合成、胆汁酸循环、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性的失调导致代谢疾病如糖尿病或糖尿病相关病况或病症、酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况、肠道炎症或细胞增殖性病症。

在某些实施方案中，本文公开了具有作为FXR激动剂的活性的化合物。在一些实施方案中，本文所述的FXR激动剂在结构上不同于胆汁酸、其他合成FXR配体和其他天然FXR配体。

在一些实施方案中，本文还公开了通过施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防代谢病症如糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐量降低、血脂异常或胰岛素抵抗的方法。在一些情况下，将化合物施用至对象的GI道。

在另外的实施方案中，本文公开了用于治疗或预防酒精性或非酒精性肝脏疾病或病况(例如，胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化、脂肪变性、肝硬化、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、原发性硬化性胆管炎(PSC)或升高的肝酶)的方法，其通过(例如，经由GI道)向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来进行。在另外的实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积症、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或原发性硬化性胆管炎(PSC)的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防胆汁淤积症的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防原发性胆汁性肝硬化的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NASH的方法。在一些实施方案中，本文公开的包括通过向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防NAFLD的方法。

在进一步的实施方案中，本文公开的包括通过(例如，经由GI道)向有需要的对象施用治疗有效量的FXR激动剂来治疗或预防肠道炎症和/或细胞增殖性病症如癌症的方法。

在更进一步的实施方案中，本文公开的包括FXR激动剂，其调节与代谢过程例如胆汁酸合成、葡萄糖代谢、脂质代谢或胰岛素敏感性例如FGF19(小鼠中的FGF15)活性的增加、GLP-1分泌的增加或PYY分泌的增加相关的一种或多种蛋白质或基因。

3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯

本文描述了FXR激动剂化合物3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)。“化合物1”或“3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯”是指具有以下结构的化合物：

在一些实施方案中，化合物1呈药学上可接受的盐的形式。在一些实施方案中，化合物1为游离碱。此外，化合物1可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提供的化合物1的溶剂化形式也被认为是本文公开的。在一些实施方案中，化合物1是溶剂化的。在一些实施方案中，化合物1是非溶剂化的。在一些实施方案中，化合物1是结晶的。在一些实施方案中，化合物1是无定形的。

化合物1具有非胆汁酸化学结构。在一些实施方案中，化合物1在施用于哺乳动物时具有持续暴露。在一些实施方案中，化合物1具有与FXR的连续靶标接合(targetengagement)。在一些实施方案中，化合物1适于每日一次口服给药。

奥贝胆酸(OCA)是含有胆汁酸化学结构的FXR激动剂。在公开的临床研究中，OCA已证明了作为FXR激动剂的临床功效，但在较高的施用剂量下与不良副作用如瘙痒、LDL胆固醇增加和肝毒性相关。在一些实施方案中，在评估FXR激动剂与FXR结合的合适的体外测定中，化合物1显示出是OCA至少30倍的效力。在一些实施方案中，化合物1的增加的效力表明相对于OCA具有更宽的潜在治疗窗。

在一些实施方案中，化合物1在基于药代动力学和药效学标记的临床前动物模型中显示出持续的FXR接合。在一些实施方案中，化合物1展示了允许化合物1每天一次给药的持续FXR接合。

如本文所用，“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，如载体或稀释剂，即，将该材料施用于个体而不引起不期望的生物效应或以有害方式与包含其的组合物的任何组分相互作用。

术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合组成，或在替代实施方案中，治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药用盐通常比非离子物质在胃和肠液中更可溶并更快速溶解，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一部分中的选择性溶解是可能的，并且这种能力可以作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。而且，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节通过生物膜的通道。

应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等分离或纯化化合物的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的方法中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化以及溶剂化形式存在。

除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。使用术语“包括(including)”以及其他形式，例如“包括(include、includes、included)”不是限制性的。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此数字或数值范围有在该数字或数值范围的1％与15％之间的变化。本文使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。

如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对所治疗的对象的一般健康没有持久的有害影响。

如本文所用，术语“调节(modulate)”意指直接或间接地与靶标相互作用以改变靶标的活性，包括(仅作为实例)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。

如本文所用，术语“调节剂(modulator)”是指与靶标直接或间接相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。

如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”等是指可用于将化合物或组合物递送至所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起使用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物经口服施用。

如本文所用，术语“共同施用”等意指涵盖向单个患者施用所选治疗剂，并且旨在包括其中通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用药剂的治疗方案。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下，合适的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。

本文所用的术语“增强(enhance或enhancing)”是指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。本文所用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的作用的量。

如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合(fixed combination)”是指活性成分(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)和共用药物均以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合(non-fixed combination)”是指活性成分(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)和共用药物作为分开的实体同时、并行或相继施用于患者，没有特定的间隔时间限制，其中这种施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。

术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。

术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个实施方案中，对象是人。

本文使用的术语“治疗(treat、treating、treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病况的至少一种症状、预防另外的症状、抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、引起疾病或病况的消退、缓解由疾病或病况引起的病况或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病况的症状。

在一些实施方案中，本文所述的化合物1的喷雾干燥的固体分散体被配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,JohnE.的Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著的Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些公开内容通过引用并入本文。

在一些实施方案中，本文所述的化合物1的喷雾干燥的固体分散体单独施用或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物1的喷雾干燥的固体分散体及其药物组合物的施用可受到能够将化合物递送至作用部位的任何方法的影响。这些方法包括但不限于经由口服施用递送。

在一些实施方案中，适合于口服施用的化合物1药物组合物以离散单位存在，例如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachet)或片剂；粉末或颗粒。

可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分，例如任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的粉末或颗粒来制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。在一些实施方案中，将片剂包衣或刻痕并配制以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。用于口服施用的所有制剂应该是适于这种施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。糖衣丸芯(dragee core)具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。

制造固体口服剂型的常规技术包括但不限于以下方法中的一种或其组合：(1)干混；(2)直接压制；(3)研磨；(4)干法制粒或非水制粒；或(5)湿法制粒。参见例如Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、造粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，wurster包衣)、切向包衣、顶部喷雾、压片、挤出等。

应当理解，除了上文特别提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可包括本领域中考虑到所讨论的制剂类型的其他常规药剂，例如适于口服施用的那些可包括调味剂。

本文提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐的片剂。在一些实施方案中，片剂包含：分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的化合物1；一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；以及任选地一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，本文描述了喷雾干燥的固体分散体，该喷雾干燥的固体分散体包含(a)化合物1；和(b)药学上可接受的聚合物；其中化合物1分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

在一些实施方案中，本文描述了用本文所述的喷雾干燥的固体分散体制备的片剂。

化合物1喷雾干燥的固体分散体制剂

在本文所述的一些实施方案中，化合物1药物组合物是喷雾干燥的固体分散体制剂。在一些实施方案中，本文提供了一种喷雾干燥的固体分散体，该喷雾干燥的固体分散体包含：(a)3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯和(b)药学上可接受的聚合物；其中将3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMC E5、HPMCP-HP55和Soluplus。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物选自PVP/VA 64和HPMCAS-M。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是PVP/VA 64。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC-AS-M。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是PVP 30。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC-AS-L。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC-AS-H。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是Eudragit L100-55。在一些实施方案中，学上可接受的聚合物是Eudragit L100。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是EudragitEPO。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC E15。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC E3。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMC E5。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是HPMCP-HP55。在一些实施方案中，药学上可接受的聚合物是Soluplus。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为9:1至1:9。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为7:1至1:7。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为5:1至1:5。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为4:1至1:4。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为3:1至1:3。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为2:1至1:2。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为4:1。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为3:1。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为2:1。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为1.5:1。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为1:1。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为1:1.5。在一些实施方案中，化合物1与药学上可接受的聚合物的重量比为1:2。在一些实施方案中，喷雾干燥的固体分散体还包含非水溶剂。在一些实施方案中，非水溶剂选自叔丁醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲亚砜、六氟丙酮、氯丁醇、二甲砜、乙酸、环己烷及其混合物。在一些实施方案中，非水溶剂选自乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷及其混合物。在一些实施方案中，非水溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约15/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约14/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约13/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约12/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约11/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约10/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约9/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约8/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约7/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约6/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约5/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约4/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约3/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约2/1。在一些实施方案中，非水溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，其中二氯甲烷与甲醇的重量比为约1/1。在喷雾干燥的固体分散体的一些实施方案中，化合物1是基本上无定形的。

在另一方面，本文提供了一种包含本文所述的喷雾干燥的固体分散体的药物制剂，其还包含一种或多种选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂和一种或多种表面活性剂的药学上可接受的成分。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分选自微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、胶体二氧化硅、甘露醇、交聚维酮和硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的成分选自微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。在一些实施方案中，药物制剂为片剂形式。在一些实施方案中，药物制剂为胶囊形式。

在一个方面，本文描述了片剂，该片剂包含：化合物1或其药学上可接受的盐，其分散于由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；以及任选地一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的化合物1或其药学上可接受的盐是本文所述的喷雾干燥的固体分散体。

在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约15重量％的化合物1。在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约20重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质。

在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约15重量％的化合物1，其分散于约0.5重量％至约10重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。

在一些实施方案中，片剂包含分散于约0.5重量％至约10重量％的由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中的约1重量％至约15重量％的化合物1；约70重量％至约99重量％的一种或多种药学上可接受的成分，其选自一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂；和任选地小于约2重量％的一种或多种薄膜包衣剂。

在一些实施方案中，片剂包含约1重量％至约30重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约5重量％至约25重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约5重量％至约20重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约5重量％至约15重量％的喷雾干燥的固体分散体。在一些实施方案中，片剂包含约5重量％至约10重量％的喷雾干燥的固体分散体。

在一些实施方案中，除喷雾干燥的固体分散体之外，片剂中的附加赋形剂包含一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助流剂或其任意组合。在一些实施方案中，除了喷雾干燥的固体分散体之外，片剂中的附加赋形剂包含微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂。填充剂/粘合剂/稀释剂选自纤维素(例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素)、淀粉、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、甘露醇和乳糖)、天然和合成树胶(例如，金合欢胶(acacia)、海藻酸钠、panwar胶和茄替胶)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、蜡及其任意组合。在一些实施方案中，片剂包含微晶纤维素和乳糖一水合物。

在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约40重量％至约95重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约60重量％至约95重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约65重量％至约95重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约75重量％至约95重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约50重量％、约55重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％、约90重量％或约95重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的约58重量％。在一些实施方案中，一种或多种填充剂/粘合剂/稀释剂占片剂总重量的少于95重量％、少于85重量％、少于75重量％、少于65重量％或少于60重量％。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种崩解剂。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、硅酸铝镁HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、纤维素、羧甲基纤维素及其任意组合。在一些实施方案中，片剂包含交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种崩解剂占片剂总重量的约2重量％至约20重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种崩解剂占片剂总重量的约5重量％至约10重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占片剂总重量的约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％或约20重量％。在一些实施方案中，本文所述的片剂中的一种或多种崩解剂占片剂总重量的约5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种崩解剂占片剂总重量的约10重量％。在一些实施方案中，一种或多种崩解剂占片剂总重量的小于20重量％。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种润滑剂。润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇及其任意组合。在一些实施方案中，片剂包含硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％至约1重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％或约1重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约1重量％。在一些实施方案中，一种或多种润滑剂占片剂总重量的小于2重量％。

在一些实施方案中，片剂包含一种或多种助流剂。助流剂是一种添加到粉末中以改善其流动性的物质。助流剂的实例包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅、淀粉和滑石。在一些实施方案中，片剂包含胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％至约5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％至约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.5重量％至约1.5重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约0.1重量％、约0.2重量％、约0.3重量％、约0.4重量％、约0.5重量％、约0.6重量％、约0.7重量％、约0.8重量％、约0.9重量％、约1重量％、约1.1重量％、约1.2重量％、约1.3重量％、约1.4重量％、约1.5重量％、约1.6重量％、约1.7重量％、约1.8重量％、约1.9重量％或约2重量％。在一些实施方案中，本文所述片剂中的一种或多种润滑剂占片剂总重量的约1重量％。在一些实施方案中，一种或多种润滑剂占片剂总重量的小于2重量％。

附加赋形剂

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含附加赋形剂，包括但不限于缓冲剂、助流剂、防腐剂和着色剂。附加赋形剂如填充剂、张力剂和螯合剂在实施方案的范围内。

缓冲剂的非限制性实例包括但不限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁(magnesium glucomate)、氢氧化铝、氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物、氨基酸和缓冲剂的混合物、甘氨酸铝和缓冲剂的混合物、氨基酸的酸式盐和缓冲剂的混合物以及氨基酸的碱式盐和缓冲剂的混合物。其他缓冲剂包括柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、聚磷酸钠、聚磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、偏磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙和其他钙盐。

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含防腐剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂和提高无菌性的药剂。示例性防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、BHA、BHT、柠檬酸、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丁酯)、苯甲酸、山梨酸钾、香草醛等。

在一些实施方案中，本文所述的片剂包含用于所得液体形式的身份和/或美学目的的着色剂。合适的着色剂示例性地包括FD&C RedNo.3、FD&C Red No.20、FD&C RedNo.40、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、焦糖、氧化铁及其混合物。

在片剂实施方案中考虑了附加赋形剂。这些附加赋形剂基于与本文所述的片剂组合物的功能和相容性来选择，并且可以参见例如，Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover和John E.的Remington’s Pharmaceutical Sciences(Easton,PA:Mack PublishingCo1975)；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著的Pharmaceutical Dosage Forms(MarcelDecker,New York,N.Y.,1980)；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，这些公开内容通过引用整体并入本文。

在其他实施方案中，本文所述的片剂为包衣片剂，诸如肠溶包衣片剂、糖包衣片剂或薄膜包衣片剂。

在一个实施方案中，单个单位剂量还包括薄膜包衣，其在口服摄取或与稀释剂接触时崩解。在一个实施方案中，这些制剂通过常规技术制备。

压制片剂是通过压制上述散装共混物制剂而制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口中溶解的压制片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压制片剂将包括包围最终压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣有助于患者依从性(例如，

本文提供了薄膜包衣片剂形式，该薄膜包衣片剂形式包含：活性成分(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)和一种或多种压片赋形剂的组合，以形成片芯并随后将该片芯进行包衣。使用常规压片方法和随后的压制和包衣制备片芯。

肠溶衣是抵抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的包衣。

在一个方面，本文公开的口服固体剂型包括肠溶衣。肠溶衣包括下列中的一种或多种：邻苯二甲酸乙酸纤维素；丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；乙酸琥珀酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素酯；乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素酯(乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素(及其琥珀酸酯和邻苯二甲酸酯形式)；苯乙烯马来酸共聚物；聚甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物；羟乙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素酯；乙酸四氢邻苯二甲酸纤维素酯；丙烯酸树脂；虫胶。

肠溶衣是置于片剂、丸剂、胶囊、粒料、珠粒、颗粒、粒子等上的包衣，使得其直到到达小肠才溶解。

糖衣片剂是被糖衣包围的压制片剂，其可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味并保护片剂免于氧化。

薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣赋予与糖包衣相同的一般特性。多重压制片剂是通过多于一个压制循环制备的压制片剂，包括分层片剂和压制包衣或干包衣片剂。在一些实施方案中，片剂用水溶性、不依赖于pH的薄膜包衣进行包衣，该薄膜包衣允许快速崩解以用于快速活性释放(例如，Opadry产品)。

片剂中的剂量

在一些实施方案中，片剂中化合物1的量为约1mg至约25mg。在一些实施方案中，片剂中化合物1的量为约1mg。在一些实施方案中，片剂中化合物1的量为约5mg。在一些实施方案中，片剂中化合物1的量为约12mg。在一些实施方案中，片剂中化合物1的量为约25mg。

给药方法和治疗方案

在一个实施方案中，本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐用于制备药物，该药物用于治疗哺乳动物中将受益于施用FXR激动剂的疾病或病况。在需要此类治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法涉及向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物(即，制剂)。

本文公开了施用与附加治疗剂组合的FXR激动剂的方法。在一些实施方案中，附加治疗剂包括用于治疗糖尿病或糖尿病相关的病症或病况、酒精性或非酒精性肝病、炎症相关肠道病况或细胞增殖性病症的治疗剂。

在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，将组合物以足以治愈或至少部分抑制疾病或病况的至少一种症状的量施用给已经患有疾病或病况的患者。该用途的有效量取决于疾病或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。

在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用至易患或处于特定疾病、病症或病况的风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程、先前的治疗、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向先前经历所治疗的疾病的至少一种症状且目前处于缓解中的哺乳动物施用包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物组合物，以防止疾病或病况的症状的复发。

在其中患者的病况未改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期施用化合物1，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者生命的持续时间，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在其中患者的状态确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时中止一定的时间长度(即，“药物假期”)。在具体的实施方案中，药物假期的长度在2天和1年之间，包括仅举例来说的2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例来说，药物假期期间的剂量减少为10％-100％，包括仅举例的10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦患者病况有所改善，如有必要施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，患者在任何症状复发时需要长期间歇性治疗。

对应于这样的量的给定药剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重、性别)等因素而变化，但仍然根据围绕病例的特定情况来确定，包括例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的对象或宿主。

然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常为每天0.01mg至500mg。在一个方面，用于成人治疗的剂量为每天约1mg至约500mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或以同时或以适当间隔施用的分开剂量呈现，例如，作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。

在一个实施方案中，适于本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的许多变量，剂型中的日剂量或活性成分的量低于或高于本文所示的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，变量包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用方式、个体对象的需求、待治疗的疾病或病况的严重程度和医师的判断。

这样的治疗方案的毒性和治疗效果通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中测定，包括但不限于测定LD

在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，其中有效量的本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身或局部施用于哺乳动物。

在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，包括单次施用有效量的化合物1，包括进一步的实施方案，其中(i)每天一次施用化合物；或(ii)将化合物在一天的时间跨度内多次施用于哺乳动物。

在上述方面的任何方面是进一步的实施方案中，包括有效量的化合物1的多次施用，包括进一步的实施方案，其中(i)化合物作为单一剂量连续或间歇施用；(ii)多次施用之间的时间为每6h；(iii)每8h将化合物施用于哺乳动物；(iv)每12h将化合物施用于哺乳动物；(v)每24h将化合物施用于哺乳动物。在进一步或替代实施方案中，方法包括药物假期，其中暂时中止化合物的施用或暂时降低所施用的化合物的剂量；在药物假期结束时，恢复化合物的给药。在一个实施方案中，药物假期的长度为2天至1年。

在某些情况下，与一种或多种其他治疗剂组合施用化合物1或其药学上可接受的盐是适当的。

在一个实施方案中，化合物1的治疗有效性通过施用助剂来增强(即，助剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合，患者的总体治疗益处有所增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种药剂(其也包括治疗方案)来增加患者体验的益处。

在一个具体实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中化合物1或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。

实施例

缩写列表

如上文和本发明的整个描述中所用，除非另外指明，否则以下缩写应理解为具有以下含义：

ACN或MeCN 乙腈

Bn 苄基

BOC或Boc 叔丁基氨基甲酸酯

t-Bu 叔丁基

Cy 环己基

DCE 二氯乙烷(ClCH

DCM 二氯甲烷(CH

DIPEA或IEA 二异丙基乙胺

DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

equiv 当量

Et 乙基

Et2O 二乙醚

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

HPLC 高效液相色谱

Me 甲基

MeOH 甲醇

MS 质谱分析

NMR 核磁共振

RP-HPLC 反相-高压液相色谱

T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物

TBME 甲基叔丁基醚

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

I.化学合成

除非另有说明，试剂和溶剂按从商业供应商收到的原样使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的并且不是最优化的。除非另有说明，柱色谱和薄层色谱(TLC)在硅胶上进行。

步骤1：8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇

平行运行3个批次：在N

步骤2：8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷

平行运行4个批次：在N

步骤3：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己酮

平行运行3个批次：在室温先后将水(450mL)和甲酸(285.95g，5.95mol)加入至8-烯丙基-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(450g)和THF(1.8L)的溶液中。将反应混合物回流过夜，使其冷却至室温，然后将3个批次倒入饱和NaHCO

步骤4：4-烯丙基-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈

平行运行3个批次：在N

步骤5：4-(2,3-二羟丙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈

平行运行3个批次：在0℃下，将NMO(242.66g，2.07mol)和随后K

步骤6：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)环己甲腈

平行运行3个批次：在0℃下，经30min将NaIO

步骤7：4-(2-羟乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈

平行运行3个批次：在N

步骤8：4-(2-溴乙基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)环己甲腈

平行运行3个批次：在N

步骤9：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲腈

平行运行3个批次：在N

步骤10：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛

平行运行3个批次：在N

步骤11：羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾

平行运行6个批次：在45℃下经10min将焦亚硫酸钾水溶液(2M，54mL，108mmol)加入至4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(56g)的THF(300mL)溶液中。将混合物在45℃搅拌3.5h，使其冷却至室温，然后在室温搅拌过夜。将6个批次过滤，并且将滤饼用PE(400mL)洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的羟基(4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲磺酸钾(381g，81％，经2个步骤)。

步骤12：4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛

平行运行6个批次：在N

将2-甲基四氢呋喃(10mL)、Pd(dppf)Cl

步骤1：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯

在N

步骤2：反式-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己烷甲酸

在N

步骤1：4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺

将中间体1(1.0当量)和中间体2(1.1当量)在甲醇(7.5体积)和乙酸(0.33当量)中的混合物在55℃加热至少3h。将反应混合物冷却至室温，在至少20min内加入固体2-甲基吡啶硼烷络合物(1.0当量)。将反应在室温下搅拌过夜并在至少60min内加入水(12.0体积)。将悬浮液搅拌至少2h。通过过滤收集固体，用水/甲醇(2:1)(2×1体积)、TBME(2×2体积)和庚烷(2×2体积)洗涤，并在旋转蒸发器中在50℃干燥，得到4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺。

步骤2和3：反式-N-(4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺

在0℃下经0.5h向4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)吡啶-2-胺(1.0当量)和中间体3(1.2当量)在二氯甲烷(7.5体积)和三乙胺(4.0当量)中的混合物中加入T3P的二氯甲烷溶液(2.0当量)。将反应混合物温热至室温并搅拌至少12h。将反应混合物冷却至5℃并通过加2份水(0.05体积和6.0体积)淬灭。将混合物温热至室温并搅拌至少2h。收集有机层并用水洗涤。在真空中用2-甲基四氢呋喃(5.4体积)代替二氯甲烷溶剂。向溶液中加入甲醇(2.4体积)和水(2体积)，然后加入HCl水溶液(32％)(1.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌至少2h。向混合物中加入9.5％NaHCO

步骤4：3-羟基氮杂环丁烷-反式-1-甲酸4-((4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)

向反式-N-(4-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-4-羟基-N-((4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的二氯甲烷(8.0体积)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(1.5当量)。将混合物在室温下搅拌至少3.5h。在室温下，向该溶液中加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(3.0当量)，然后加入iPr

II.化合物1喷雾干燥分散体

开发了化合物1的基于聚合物的喷雾干燥分散体。筛选几种化合物1/聚合物组合，并使用计算模型进行评价。评价的聚合物为PVP/VA 64、PVP 30、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、Eudragit L100-55、Eudragit L100、Eudragit EPO、HPMC E15、HPMC E3、HPMCE5、HPMCP-HP55和Soluplus。评价化合物1/聚合物组合：1)混溶性评估–在不同的稳定载体和药物负载下计算机模拟以评估相分离倾向；2)API/聚合物溶解度确认–对于每种先导(lead)条件，测试了一系列兼容溶剂体系；3)溶剂浇铸–在不同的稳定载体和药物负载下的溶剂浇铸试验以进一步缩小制剂变量；以及4)超饱和研究–使用溶剂移位法评价不同稳定载体的沉淀抑制。基于筛选研究，将化合物1和PVP/VA 64 60％(w/w)以及化合物1和HPMCAS-M 60％(w/w)按比例放大。

表1.用于喷雾干燥分散体的原型制造的溶液

主要工艺数据和分析结果汇总于以下表2中(其中“T_进料”＝进料溶液的温度[℃]，“F_干燥”＝喷雾干燥器中干燥气体的流速[kg/h]，“F_雾化”＝雾化气体流速[g/min]，“T_出口”＝干燥室出口处的干燥气体温度[℃]，“F_进料”＝喷雾干燥器的进料溶液的流速[kg/h]，“GC”＝气相色谱，“KF”＝卡尔费休(Karl Fisher)，“TFN”＝双流体喷嘴，以及“PSD”＝粒度分布)：

表2.来自喷雾干燥分散体的原型制造的主要工艺数据和分析结果

两种喷雾干燥的分散体(化合物1：HPMCAS-M和化合物1：PVP/VA 64)在二次干燥后都是无定形的，如不存在结晶峰(XRPD)和结晶材料的熔融吸热特性(DSC)所示。

两种化合物1喷雾干燥分散体(化合物1：HPMCAS-M和化合物1：PVP/VA 64)在40℃/75％RH下在加盖小瓶中储存1个月。对于任一喷雾干燥的分散体均未观察到化学降解。此外，各喷雾干燥分散体的无定形状态得以保持。

首先，在各种赋形剂中评价化合物1API(无定形形式)的相容性。这些相容性研究在40℃/75％RH下在密闭容器中进行一个月。在研究结束时，没有检测到测定、相关物质或外观的可检测变化。确定化合物1API与以下相容：Avicel(微晶纤维素)、Tablettose(乳糖一水合物)、Pearlitol(甘露醇)、Compitrol(山嵛酸甘油酯)、Acdisol(交联羧甲基纤维素钠)、Polyplasdone XL(交聚维酮)、硬脂酸镁、Cab-o-sil(胶体二氧化硅)。

如表3中所概述，接下来使用喷雾干燥的中间体(SDI)PVP/VA和HPMCAS制备四种化合物1制剂基质。制备片剂制剂共混物和片剂，并评价其可压片性特征(tabletabilityprofile)、可压缩性特征、崩解时间、脆碎度和生物相关性溶出(biorelevantdissolution)。用每种SDI测试的两种制剂之间的唯一差异是崩解剂。崩解剂是含有SDI的片剂中的重要成分，因为SDI聚合物也可用作粘合剂。崩解剂对于克服SDI聚合物的粘合剂作用以促进药物释放可能是关键的。

表3.化合物1片剂制剂的制剂基质

SDI：喷雾干燥中间体；API：活性药物成分

获得四种制剂中每一种的可压片性和可压缩性曲线。所有四种制剂使用典型的压制压强如100-200Mpa生产高拉伸强度(如硬度≥1.7MPa)的片剂。四种片剂制剂的生物相关溶出曲线显示所有制剂均可压制成高质量片剂。

由片剂制剂A和C制备两个原型5mg片剂。这些片剂用于猴的药代动力学研究(n＝12/制剂)。从两种片剂制剂中，化合物1被充分吸收(图1)。

将实施例8制剂A中的成分增加至5倍以生产25mg片剂。

表4.化合物1片剂制剂5mg和25mg的配方

API：活性药物成分

由于1mg共混物中化合物1SDI的量小于2％，因此通过三阶段几何稀释来制备共混物以提供均匀的混合物。该方法需要以下步骤：

1.预共混物#1：筛分批次所需量的化合物1SDI并使微晶纤维素(MCC)的量加倍。将预共混物#1混合。

2.预共混物#2：加入相当于预共混物#1重量两倍的MCC，然后混合。

3.预共混物#3：将相当于预共混物#2重量两倍的MCC加入到共混物中，然后混合。

4.将剩余批次所需量的MCC、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和胶体二氧化硅加入到共混物中并混合。用共混物均匀性分析(BUA)评价该共混物。

5.一旦BUA满足要求，将一半批量的硬脂酸镁过筛，加入到步骤4的共混物中并混合。

6.将来自步骤5的共混物通过辊压造粒。取出样品以测量堆积密度(BD)、振实密度(TD)和粒度分布(PSD)。然后，将剩余的一半批次所需的硬脂酸镁加入到干法制粒的共混物中并混合。

7.将来自步骤6的共混物压制成片剂(圆形；100mg目标重量)。

8.在锅包衣器中对压制的片剂进行包衣。

9.对最终的包衣片取样进行质量测试、稳定性，并且将剩余的散装部分装瓶并加盖。

表5.化合物1片剂制剂1mg的配方

当片剂强度增加超过每100mg片剂5mg化合物1和3.3mg PVP/VA时，聚合物的增加量通过充当粘合剂来抑制药物释放。结果，交联羧甲基纤维素钠的量从5％增加到10％，且微晶纤维素和乳糖一水合物的百分比降低，得到改善的化合物1释放曲线(图2)。

表6.化合物1片剂制剂12mg的配方

III.化合物1FXR活性

种晶(Seeding)

将CV-1细胞以2,000,000个细胞的密度接种在具有DMEM+10％炭双重剥离的FBS的T175烧瓶中，并且在37℃下在5％CO

转染

培养18h后，将T175烧瓶中的培养基更换为新鲜DMEM+10％活性炭超脱血清。在聚丙烯管中，将2500μL OptiMEM(Life Technologies,Cat#31985-062)与hFXR、hRXR、TK-ECRE-luc和pCMX-YFP的表达质粒组合。然后将管短暂涡旋并在室温下孵育5min。将转染试剂(购自Roche的X-tremeGENE HP，目录号06366236001)加入到涡旋的OptiMEM/质粒混合物中，并在室温下孵育20min。孵育后，将转染试剂/DNA混合物复合物加入到T175烧瓶中的细胞中，并将细胞在37℃下在5％CO

加入化合物1

将化合物1在DMSO中连续稀释并加入到转染的CV-1细胞中。然后将细胞孵育18h。第二天将细胞裂解并检查发光。化合物1TK hFXR:EC