一种合成单胺保护的哌嗪-（R/S）2-甲酸酯的方法

技术领域

本发明属于合成方法技术领域，具体的说是一种以哌嗪-2-甲酸为原料，逐步完成手性拆分，甲酸的邻位保护基去除，并且酯化的合成方法。

背景技术

以合成(S/R)1-BOC-3-哌嗪甲酸甲酯为例，分子式为C

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种后处理简单、研发成本低廉，便于商业放大生产的合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种合成单胺保护的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯的方法，具体包括如下步骤：

第一步：反应烧瓶中加入哌嗪-2-甲酸和溶剂，搅拌均匀，加入碱，加入保护R1保护基溶液，控温内温，滴毕搅拌2-3h，然后补加入R2保护基溶液，继续搅拌2-3小时，使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤分层，有机相水洗两次，减压浓缩，柱层析得到氨基保护的哌嗪甲酸。

第二步：室温下将上面所得氨基保护的哌嗪甲酸溶于反应溶剂中，加入拆分试剂，搅拌下逐步有固体析出，加完后在室温继续搅拌反应1小时，过滤，所得固体重结晶得到白色至类白色的单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸胺盐，最后经酸水酸化，加入有机溶剂萃取洗涤干燥，减压浓缩得到单一构型的白色至类白色的氨基保护的哌嗪甲酸。

第三步：反应烧瓶中加入单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸和反应溶剂，搅拌均匀，加入碱，降温至指定温度，然后滴加氯代试剂，控制滴加温度，滴毕于指定温度搅拌，最后加入醇继续反应直至原料消失，反应完毕后，反应液减压浓缩除去反应溶剂，加入有机溶剂溶解，使用碱液调pH＝9-10，反应液萃取分液，水相继续用有机溶剂萃取，有机相合并，减压浓缩，使用溶剂打浆得到4位不同保护基的哌嗪-(R/S)2-甲酸酯。

第一步中，R1基团为Boc、Cbz、Ts、Bn、Bz、F-moc或Ac中的一种或多种。R2基团为Boc、Cbz、甲酰甲酯、甲酰乙酯或甲酰异丙酯中的一种或多种。R3、R4、R5基团是H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烷基、硝基或苄基中的一种或多种。碱的种类为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或氢氧化钠中的一种或多种。溶剂的种类为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯或DMF中的一种或多种。反应温度为0-10℃，20-30℃或40-60℃。

第二步中，反应溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或甲叔醚中的一种或多种。拆分试剂为S/R-甲基苄胺，(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、辛可尼丁、奎尼丁或(R/S)-1-(1-萘基)乙胺中的一种或多种。拆分试剂的当量相对于拆分前的羧酸为0.5-1.5之间。有机溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或甲叔醚中的一种或多种。结晶温度为0-15℃、15-30℃或30-45℃。第二步酸化步骤中使用的酸是盐酸或硫酸水溶液。

第三步中，反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的一种或多种。溶剂的当量相对于单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸为3-15倍体积之间。碱的种类为吡啶、DMAP或2，6-二甲基吡啶中的一种或多种吡啶类的化合物。碱的当量相对于单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸在0.3-2.3当量之间。指定温度为0-50℃中任意区间温度。室温表示20-30℃。

第三步中的氯代试剂为草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、光气或三光气中的一种或多种。氯代试剂的当量相对于单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸在0.3-2.3当量之间。滴加温度为-15～30℃中任意区间的温度。酯化使用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇或苄醇中的一种或多种，醇的当量相对于单一构型的氨基保护的哌嗪甲酸在1.0-3.0当量之间。有机溶剂种类为甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯或甲叔醚中的一种或多种。调节pH值9-10所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。后续打浆纯化的溶剂种类为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲叔醚、正庚烷、正己烷、石油醚和水中的一种或多种。

本发明以2-甲酸哌嗪为原料，用不同的保护基团保护1，4位的胺，然后使用不同的手性胺成盐后拆分得到单一的手性化合物，最后使用吡啶或DMAP等吡啶类似物做碱，草酰氯、三光气、光气、二氯亚砜等类似酰氯在无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等溶剂中反应，最后加入甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇等醇类试剂，生成能定位脱掉羧酸邻位的胺基保护基团，并且使羧酸酯化的目标产物。

现以一种4-Boc哌嗪-2-甲酸酯的合成工艺为例，以2-甲酸哌嗪为原料，用不同的保护基团保护1，4位的胺，得到通式1所示化合物；然后使用不同的手性胺(拆分试剂)成盐后拆分得到单一的手性羧酸胺盐，经游离后得到单一手性化合物，其结构如通式2所示，最后使用吡啶或DMAP等吡啶类似物做碱，草酰氯、三光气、光气、二氯亚砜等类似酰氯在无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯等溶剂中反应，最后加入甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇等醇类试剂，生成能定位脱掉羧酸邻位的胺基保护基团R2，并且使羧酸酯化的目标产物。通式1为反应原料，通式2为单一或者混合构型的中间体，通式3为单一或者混合构型的产品。

其中R1为Boc、Cbz或Ts等保护基，R2为Boc类似Boc的酰基保护基团，R3、R4、R5可以是H、甲基、乙基等烷基，硝基、苄基等芳香基团一种或任意组合，R为甲基、乙基、异丙基、苄基等。

本发明的有益效果是：本发明公开了一种以哌嗪-2-甲酸为原料，通过一系列反应合成4位不同保护基的哌嗪-(R/S)-2-甲酸酯的化学合成方法。本发明通过选取合适的保护基团，对胺基进行保护，然后利用羧酸的酸性，使之与不同的手性胺形成盐，拆分得到单一的构型，最后在特定的条件下形成分子内混合酸酐，然后通过醇取代开环得到目标产物。本发明研发出一种改进型合成路线，使用常规廉价试剂，避免使用危险试剂，并能进行手性拆分得到单一的构型，操作简单，收率较高，后处理简单，反应成本低廉，适合商业放大生产，研发成本大大降低。

实验中我们发现，本发明中的合成方法极大缩短了该类化合物的合成路线，降低了合成该类化合物的成本，避免使用危险及Pd/C等含金属的试剂，三废排放极低，对环境十分友好，便于商业化生产。本发明提供一种新的合成思路，简单的通过三步反应，就能够对哌嗪上的胺基分开保护，利用酸的特性进行手性拆分，最后通过有机碱和羧酸形成质子化中间体，与邻位的胺基形成酸酐，利用醇取代开环将甲酸酯化得到最终产品。

附图说明

图1是是现有技术中目标产物的合成路径图；

图2是本发明改进后的合成路径图。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。

实施例1：

1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸合成：1.0L反应瓶中，加入哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(50g)，将NaOH(39.4g)溶于水(500mL)中，并将其加入至上述固体中搅拌溶解，控温0-10℃，将Boc酸酐(134.2g)溶于THF(100mL)中，并将其滴加至上述反应瓶中，滴毕于20-30℃反应16h。后处理：体系中加入甲基叔丁基醚(400mL)萃取分液，取水相，水相用3NHCl(150mL)调pH＝2-3,固体析出，0-10℃打浆1-2h后抽滤，滤饼水洗，真空干燥至恒重，得固体：(75.1g，摩尔收率：92.3％)。

实施例2：

(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸合成：1.0L反应瓶中，1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸(15g)，加入甲苯(150mL)，加入R(+)-alpha-甲基苄胺(6.6g),固体析出，搅拌析晶1-2h，抽滤，滤饼甲苯淋洗后，得到粗品(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸胺盐粗品，粗品加入甲苯(200mL)于打浆1-2h后抽滤，得到(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸胺盐(9.2g，收率：44.9％，ee％﹥98.0％)，将(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸胺盐(9.0g)加入水(90mL)中，加入二氯甲烷(90mL)，3N盐酸调pH＝2-3，搅拌10min后萃取分液，水相用DCM(90mL)再萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸(6.2g，收率：94.2％，ee％﹥98.0％)。

实施例3：

4-Boc哌嗪-2-甲酸甲酯合成：1.0L反应瓶中，加入1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸(20g)，加入无水THF(200mL)中，搅拌均匀，加入吡啶(7.2g)，降温至0-10℃，滴加草酰氯(9.2g)的THF(100mL)溶液，控温不超过10℃，滴毕于20-30℃搅拌2-3h，最后加入甲醇(200mL)于40-50℃继续反应2-3h，反应完毕后，反应液减压浓缩除去甲醇和吡啶，加入乙酸乙酯溶解，使用饱和碳酸钠水溶液调pH＝9-10，萃取分液，水相继续用EA萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得目标产物(12.6g，摩尔收率：85.2％)。

实施例4：

4-Boc哌嗪-2-甲酸甲酯合成：1.0L反应瓶中，加入1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸(20g)，加入无水THF(200mL)中，搅拌均匀，加入吡啶(7.2g)，降温至0-10℃，加入三光气(21.6g)，加毕于40-45℃搅拌2-3h，最后加入甲醇(200mL)于40-50℃继续反应2-3h，反应完毕后，反应液减压浓缩除去甲醇和吡啶，加入乙酸乙酯溶解，使用饱和碳酸钠水溶液调pH＝9-10，萃取分液，水相继续用EA萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入二氯甲烷和正庚烷打浆得目标产物(11.9g，摩尔收率：80.5％)。

实施例5：

(R)-4-Boc哌嗪-2-甲酸甲酯合成：1.0L反应瓶中，加入(R)-1,4-双Boc哌嗪-2-甲酸(20g)，加入无水THF(200mL)中，搅拌均匀，加入吡啶(7.2g)，降温至0-10℃，滴加草酰氯(9.2g)的THF(100mL)溶液，控温不超过10℃，滴毕于20-30℃搅拌2-3h，最后加入甲醇(200mL)于40-50℃继续反应2-3h，反应完毕后，反应液减压浓缩除去甲醇和吡啶，加入乙酸乙酯溶解，使用饱和碳酸钠水溶液调pH＝9-10，萃取分液，水相继续用EA萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入二氯甲烷和正庚烷打浆得目标产物(11.8g，摩尔收率：79.8％)。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。