C5a拮抗剂和ANCA相关性血管炎的剂量和疗效

相关申请的交叉引用

按照35 U.S.C.§119(e)，本申请是要求2018年6月7日提交的美国临时申请号 62/682,013的优先权的申请，其内容通过引用整体并入本文。

在联邦政府资助的研究和开发下对发明权利的声明

不适用

参考在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录

不适用

发明背景

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)是一组与中性粒细胞和单核细胞二者的细胞质发生反应的IgG型自身抗体。激活的中性粒细胞和ANCA之间的相互作用会释放激活补体旁路途径的因子，诱发扩增环，该扩增环被认为在ANCA相关性血管炎(AAV)发作期间维持坏死性炎症。

大量针对补体途径中各种组分的候选药物正在开发中。然而，许多开发中的药物存在不良反应。例如，依库丽单抗是一种与补体组分C5结合并抑制C5a和C5b生成的抗体，可阻止膜攻击复合物的下游形成。这会对机体抵御感染的能力产生消极影响，并促使FDA要求对依库丽单抗加黑框警告。

因此，本领域需要开发出有效改善AAV影响而不显著改变补体途径的药物。

概要

本发明涉及治疗有此需要的人体内的ANCA相关性血管炎(AAV)的方法等，该方法包括对人施用治疗有效量的阿伐可泮(avacopan)，结构如下：

或其药学上可接受的盐，

以使治疗后，人中的血浆补体因子Bb、C3a或C5a的水平没有明显变化。

对本领域技术人员而言，从下列具体的描述和附图中可清楚地看出本发明的其他目的、特点和优点。

附图简要说明

图1提供了描述ANCA相关性血管炎的发病机制的模型示意图，表明c5a和c5aR驱动ANCA相关性血管炎。

图2提供了阿伐可泮靶向远端补体途径的示意图。

图3 A-E说明了CLEAR实验获得的结果，证明阿伐可泮治疗的患者的疾病活性迅速下降，健康相关生命质量显著提升。(A)绘制了伯明翰血管炎活性评分图；(B)绘制了尿白蛋白肌酐比值图；(C)绘制了欧洲五维健康指数量表；(D)绘制了简式-36身体机能结果图；(E)绘制了简式-36角色情感结果图。接受高剂量泼尼松治疗的病人使用钻石形状标识；接受低剂量泼尼松治疗的病人使用正方形标识；接受阿伐可泮治疗，无泼尼松治疗的病人使用三角形标识。

图4 A-E绘制了健康对照患者(HC)、所有AAV患者(AAV-all)、具有抗-MPO AAV的患者(AAV-MPO)和具有抗-PR3 AAV的患者(AAV-PR3)的Bb(A)、C3a(B)、C5a(C)、sC5b-9 (D)和备解素(E)的基线图。抗-MPO和抗-PR3阳性患者中的基线补体水平无差异。

图5 A-C绘制了接受(A)高剂量泼尼松、(B)阿伐可泮和低剂量泼尼松、(C)阿伐可泮而无泼尼松的患者中补体因子Bb水平图。图中的列表示健康对照患者(HC)、治疗前一天(D1-Pre)、治疗后六小时(D1-6h)、8天(D8)、29天(D29)和85天(D85)的AAV患者的数据点。这些图表说明全剂量泼尼松组的Bb水平在第8和29天下降，第85天当泼尼松减少时Bb水平再次回升。而使用阿伐可泮治疗的两组在治疗过程中Bb的水平都没有明显变化。相比于组内给药前，*P<0.05；**P<0.01。

图6 A-C绘制了接受(A)高剂量泼尼松、(B)阿伐可泮和低剂量泼尼松、(C)阿伐可泮而无泼尼松的患者中补体因子C3a水平图。图中的列表示了健康对照患者(HC)、治疗前一天(D1-Pre)、治疗后六小时(D1-6h)、8天(D8)、29天(D29)和85天(D85)的AAV患者的数据点。这些图表明，在全剂量泼尼松组中，早在6h时C3a的水平就开始下降，第8和29天进一步下降，第85天泼尼松减少时，C3a的水平再次回升。只使用阿伐可泮无泼尼松治疗组的C3a的水平未观察到变化。相比组内基线，**P<0.01，*P<0.05。

图7 A-C绘制了接受(A)高剂量泼尼松、(B)阿伐可泮和低剂量泼尼松、(C)阿伐可泮而无泼尼松的患者中的补体因子C5a水平图。图中的列表示了健康对照患者(HC)、治疗前一天(D1-Pre)、治疗后六小时(D1-6h)、8天(D8)、29天(D29)和85天(D85)的AAV患者的数据点。在高剂量泼尼松组中，在第8天和第29天时，C5a的水平下降，第85天泼尼松减少时， C5a的水平再次回升。在使用阿伐可泮加少量或不加泼尼松治疗的两组中C5a的水平没有明显变化。相比于组内基线，*P<0.05。

图8 A-C绘制了接受(A)高剂量泼尼松、(B)阿伐可泮和低剂量泼尼松、(C)阿伐可泮而无泼尼松的患者中sC5b-9的水平图。图中的列表示了健康对照患者(HC)、治疗前一天(D1-

Pre)、治疗后六小时(D1-6h)、8天(D8)、29天(D29)和85天(D85)的AAV患者的数据点。未观察到任一治疗组的sCD5-9水平有统计学显著的变化。

图9 A-C绘制了接受(A)高剂量泼尼松、(B)阿伐可泮和低剂量泼尼松、(C)阿伐可泮而无泼尼松的患者中备解素的水平图。图中的列表示健康对照患者(HC)、治疗前一天(D1-

Pre)、治疗后六小时(D1-6h)、8天(D8)、29天(D29)和85天(D85)的AAV患者的数据点。未观察到任一治疗组的备解素水平有统计学显著的变化。

发明详述

I.概述

本发明惊喜地、出乎意料地发现阿伐可泮可迅速改善AAV且不影响接受治疗的个体的血浆补体因子水平。因此，接受阿伐可泮的个体的血浆补体因子如Bb、C3a、C5a 不会显著变化，有利的是，膜攻击复合物的组装或上游补体活性不受影响。

II.定义

除非另有特别说明，本发明所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同意义。此外，任何与本发明所述方法或材料类似或等同的方法或材料均可用于本发明实施中。为本发明的目的，定义以下术语。

在提供值范围的情况下，应理解，除非上下文另有明确规定，否则，在该范围的上限和下限及该规定范围内的任何其他规定值或中间值到下限单位的十分之一，都包含在本发明中。这些较小范围的上限和下限可以独立包括在较小范围内，也包含在本发明中，但要遵循规定范围内的明确排除的限制。当规定范围包括一个或全部限制时，排除了其中一个或全部包括的限制的范围也包括在本发明内。除非另有定义，此处所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的具有相同含义。

如本文所用，术语“一(a)”、“一个(an)”或“该”不仅包括具有一个的成员的方面，还包括具有不止一个成员的方面。例如，单数形式的“一(a)”、“一个(an)”或“该”，除本文另有清楚说明，包括复数形式。因此，例如，对“一个细胞”的引用包括多个这样的细胞，对“药剂”的引用包括本领域技术人员已知一种或多种药剂，等等。

如本文所用，术语“治疗”或“治疗方法”包括疾病缓解的治疗和对症治疗，两者均可能是预防性的(即，在症状发作前，为预防、延迟或减轻症状的严重程度)或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重程度和/或持续时间)。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱合成的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物的特定取代基。当本发明的化合物包含相对酸性的官能团时，将该化合物的中性形式与足量的所需碱纯相地或在合适的非极性溶剂中接触可以得到加碱的盐。来源于药学可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌、等的盐。来源于药学上可接受的有机碱的盐包括一级、二级、三级胺的盐，三级胺盐又包括取代胺、环胺、天然胺等的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苯乙基二胺、二乙胺、2-二乙基乙醇胺、2- 二甲基乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、肼胺、异丙胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物有相对碱性官能团时，将该化合物的中性形式与足量的所需酸纯相地或在合适的非极性溶剂中接触可以得到加酸的盐。药学上可接受的加酸的盐包括无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢氟酸或亚磷酸等衍生的盐，和相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、苯甲酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生的盐。也可以包括氨基酸盐如精氨酸等和有机酸盐如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(见，例如Berge,S.M.等人，“药用盐”(“Pharmaceutical Salts”)，药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Science)，1977，66，1-19)。本公开内容的某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，其允许化合物被转化成加碱的盐或加酸的盐。

可以通过将盐与酸或碱接触并用常规方法分离母体化合物的方法再生化合物的中性形式。化合物的母体与各种盐在某些物理性质上有所不同，如极性溶剂的溶解性，但出于本发明的目的，盐与化合物的母体形式视为相同。

下方的实施方式中所述化合物可通过WO 2010/075257、WO 2011/163640和WO2016/053890中所述方法获得。

III.实施方式详述

治疗方法

本文在一些方面提供了治疗有此需要的人中ANCA相关性血管炎的方法，该方法包括对人施用治疗有效量的阿伐可泮：

或其药学上可接受的盐，

以使血浆补体因子Bb、C3a或C5a的水平在治疗过程中没有明显变化。

阿伐可泮可通过许多不同给药途径进行给药。在一些实施方式中，施用方法包括口服阿伐可泮或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，施用方法包括静脉内给予阿伐可泮或其药学上可接受的盐。

接受阿伐可泮的患者施以提供治疗益处的剂量。在一些实施方式中，提供治疗益处的剂量包括，但不限于，约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40 mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg或70mg。在一些实施方式中，方法包括施用约30mg阿伐可泮。

给药频率取决于许多因素，包括接受治疗的患者的阿伐可泮给药量和所治疗疾病的阶段。在一些实施方式中，方法包括一天两次施用阿伐可泮。在一些实施方式中，给药方法包括一天一次施用阿伐可泮。在一些实施方式中，每天的阿伐可泮总给药量约40 mg、50mg、60mg或70mg。在一些实施方式中，每天的阿伐可泮总给药量约60 mg。

治疗持续时间取决于许多因素，包括每天的给药量、所治疗疾病的阶段和病人的反应。在一些实施方式中，方法包括施用阿伐可泮至少4周、8周、12周、16周、20周、 24周、28周、32周、36周或40周甚至更多。在一些实施方式中，方法包括施用阿伐可泮至少12周。在一些实施方式中，方法包括长期施用阿伐可泮。

在一些实施方式中，补体因子Bb的水平不会显著变化。在一些实施方式中，会比较恰在治疗前、治疗至少一周后和治疗约一个月后的补体因子Bb的水平。在一些实施方式中，治疗后补体因子的水平在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.8到1.4μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.4到2μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.4到1.4μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子 Bb的水平从约0.4到1.2μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.4到1.0μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.4到0.8 μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.6到1.2μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.8到1.2μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约1.0到1.6μg/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子Bb的水平从约1.0到1.4μg/mL。

在一些实施方式中，补体因子C3a的水平不会显著变化。在一些实施方式中，会比较恰在治疗前、自治疗开始1到6小时的补体因子C3a水平。在一些实施方式中，治疗后补体因子C3a的水平在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约25到100ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约10到180ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约15到85ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约25到75ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a 的水平从约30到75ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约50 到180ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约60到120 ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C3a的水平从约50到150ng/mL。

在一些实施方式中，补体因子C5a的水平不会显著变化。在一些实施方式中，会比较恰在治疗前、治疗至少一周后或约一个月后的补体因子C5a水平。在一些实施方式中，治疗后补体因子C5a的水平是治疗前水平的约30％、20％或10％。

在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约4到10ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约2到20ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约3到15ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约3到8ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约6到15ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约5.5到12.5 ng/mL。在一些实施方式中，治疗前后补体因子C5a的水平从约7到10ng/mL。

ANCA相关性血管炎可由产生了针对各种抗原的自身抗体导致。在一些实施方式中，ANCA相关性血管炎由抗MPO抗体导致。在一些实施方式中，ANCA相关性血管炎由抗PR3抗体导致。

本发明的一些方面提供了在有此需要的人中抑制C5aR的方法，包括对人施用治疗有效量的阿伐可泮：

或其药学上可接受的盐，

以使C5aR抑制后，人中的血浆补体因子Bb、C3a或C5a的水平没有明显变化。

阿伐可泮可通过许多不同给药途径施用。在一些实施方式中，施用方法包括口服阿伐可泮或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，施用方法包括静脉内给予阿伐可泮或其药学上可接受的盐。

接受阿伐可泮的患者施以提供治疗益处的剂量。在一些实施方式中，提供治疗益处的剂量包括但不限于，约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、 45mg、50mg、55mg、60mg、65mg或70mg。在一些实施方式中，方法包括施用约30mg阿伐可泮。

给药频率取决于许多因素，包括接受治疗的患者的阿伐可泮给药量和所治疗的疾病阶段。在一些实施方式中，方法包括一天两次施用阿伐可泮。在一些实施方式中，给药方法包括一天一次施用阿伐可泮。在一些实施方式中，每天的阿伐可泮总给药量约40 mg、50mg、60mg或70mg。在一些实施方式中，每天的阿伐可泮总给药量约60 mg。

治疗时间取决于许多因素，包括每天的给药量、所治疗疾病的阶段和病人的反应。在一些实施方式中，方法包括施用阿伐可泮至少4周、8周、12周、16周、20周、24 周、28周、32周、36周或40周甚至更多。在一些实施方式中，方法包括施用阿伐可泮至少12周。一些实施方式中，方法包括长期施用阿伐可泮。

在一些实施方式中，给药后补体因子水平大约为给药前水平的约30％、约20％或约 10％。

本发明也考虑了联合疗法。在一些实施方式中，本文所述方法还包括使用皮质类固醇。在一些实施方式中，皮质类固醇是泼尼松，倍他米松，泼尼松龙，曲安西龙，甲基泼尼松龙，地塞米松或氟氢可的松。在一些实施方式中，皮质类固醇是泼尼松。在一些实施方式中，本文所述方法还包括使用CD20抑制剂。在一些实施方式中，CD20抑制剂是利妥昔单抗、奥法木单抗、奥瑞珠单抗、托西莫单抗、奥滨尤妥珠单抗或替伊莫单抗。在一些实施方式中，CD20抑制剂是利妥昔单抗。在一些实施方式中，本文所述方法还包括给予环磷酰胺。

药物组合物

阿伐可泮以组合物形式施用，通常包含药物载体或稀释剂。

如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含指定量的指定组分的产品，和由指定量的指定组分的组合直接地或间接地得到的任何产品。

在一些实施方式中，该药物组合物还包括一种或多种其他治疗剂。

用于施用本发明的化合物的药物组合物可以方便地以单位剂量形式存在，可通过药剂学和药物递送领域所熟知的任何方法制备。所有方法都包括将活性组分与构成一种或多种辅助成分的载体组分结合的步骤。通常，通过将活性组分均匀且紧密地与液态载体或细碎的固态载体或二者结合在一起得到药物组合物，如果必要，再将产品制成所需的剂型。药物组合物中的活性成分化合物以足以对疾病的过程和状况产生预期效果的量包含其中。

包含活性组分的药物组合物可以是以适合口服的形式，例如，片剂、片剂、含片、水性或油性的悬浮液、分散性粉末或颗粒、乳液和如美国专利申请2002-0012680所述的自乳化剂、硬的或软的胶囊，糖浆，酏剂，溶液，颊贴，口服凝胶，咀嚼胶，咀嚼片，泡腾粉和泡腾片。用于口服的组合物可以根据为药物组合物制造领域所熟知的任何方法制备，且该组合物为提供药学上美观且可口的制剂，可包含甜味剂，调味剂，着色剂，抗氧化剂和防腐剂中的一种或多种。片剂包含了与无毒的药学上可接受的适宜制造片剂的赋形剂混合的活性成分。赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、聚乙二醇、淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的形式，也可以通过已知的技术以肠溶或其他方式包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内持续作用。例如，可以使用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延时材料。也可以利用美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874 中所述技术进行包衣合成渗透治疗剂用于可控释放。

口服用剂型也可以是硬明胶胶囊的形式。此时活性成分可以与惰性的固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、高岭土、各种分子量的聚乙二醇(PEG)(例如，PEG400和PEG4000)和某些表面活性剂如克列莫佛或solutol混合而成，也可以是软明胶胶囊，此时活性成分与水或油性介质，如椰子油、液体石蜡或橄榄油混合而成。此外，乳液可由不溶于水的成分如油制备，并用如单甘酯或双甘油酯、聚乙二醇酯等的表面活性剂稳定。

本方法也适合含有活性成分混合(与用于制造水性悬浮液的赋形剂)的水性悬浮液。该赋形剂可以是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄麻胶和阿拉伯树胶；分散剂和润湿剂，可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或者环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七烷基乙氧基十六醇，或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇所衍生的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与脂肪酸和己醇酸酐衍生的部分酯的缩合产物，如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯或对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可通过在将活性成分悬浮在植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或在液体石蜡等的矿物油中配制。油性悬浮液可包括增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。如上所述，为提供可口的口服制剂可添加甜味剂和调味剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行防腐。

适宜通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂已经在上文给出例子。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，也可以是矿物油，如液体石蜡，或者是这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶，或者天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂，或者脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯，或者是偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和调味剂。

糖浆和酏剂可与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。该配方也可以包含缓冲剂、防腐剂、调味和着色剂。口服溶液可以结合环糊精、聚乙二醇和表面活性剂等制备。

药物组合物可以是无菌注射用水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知领域使用合适的上述已提到的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是在无菌肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇的溶液。可接受的载体和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油可作为溶剂或悬浮介质。为此，任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯都可以使用。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。

该化合物(阿伐可泮)或其组合物也可以采用直肠给药的栓剂形式给予。该组合物可通过混合药物和合适的无刺激性赋形剂制备。该赋形剂常温为固态，在直肠温度下变为液态，因此在直肠中溶解，进而释放药物。这些材料包括可可脂和聚乙二醇。此外，该化合物可以溶液或软膏的方法经眼部给药。更进一步，该化合物可通过离子电渗疗法贴剂等经皮给药。对于局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液等。如本文所用，局部使用还包括漱口水和含漱液。

该化合物(阿伐可泮)或其组合物也可以与作为可靶向药物载体的合适聚合物载体结合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与用于实现可控释放的生物可降解的一类聚合物载体结合，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。聚合物和半透性聚合物基质可用于成型制品，如瓣膜，支架，管，假体等。本发明的一个实施方式中，本发明化合物与形成支架或支架-移植物装置的半透性聚合物或聚合物基质偶联。

IV.特定实施方式

实施方式1：一种用于治疗有此需要的人中ANCA相关性血管炎的方法，该方法包括对该人施用治疗有效量的阿伐可泮：

或其药学上可接受的盐，

以使治疗后，该人中的血浆补体因子Bb、C3a或C5a水平没有明显变化。

实施方式2：如实施方式1所述的方法，包括口服施用阿伐可泮及其药学上可接受的盐。

实施方式3：如实施方式1或2所述的方法，包括施用阿伐可泮。

实施方式4：如实施方式1至3中的任一项所述的方法，包括施用约30mg阿伐可泮。

实施方式5：如实施方式1至4中的任一项所述的方法，包括一天两次施用阿伐可泮。

实施方式6：如实施方式1至5中的任一项所述的方法，包括施用阿伐可泮至少12周。

实施方式7：如实施方式1至6中的任一项所述的方法，其特征在于，补体因子Bb的水平无显著变化。

实施方式8：如实施方式7所述的方法，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗至少一周或大约一个月的补体因子Bb的水平。

实施方式9：如实施方式1至8中的任一项所述的方法，其特征在于，补体因子C3a的水平无显著变化。

实施方式10：如实施方式9所述的方法，其特征在于，将恰在治疗前和治疗开始后1至 6小时的补体因子C3a的水平进行比较。

实施方式11：如实施方式9所述的方法，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗后至少一周或约一个月的补体因子C3a的水平。

实施方式12：如实施方式1至11中的任一项所述的方法，其特征在于，补体因子C5a的水平无显著变化。

实施方式13：如实施方式12所述的方法，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗后至少一周或约一个月的补体因子C5a的水平。

实施方式14：如实施方式1至13中的任一项所述的方法，进一步包括施用皮质类固醇。

实施方式15：如实施方式14所述的方法，其特征在于，皮质类固醇是泼尼松。

实施方式16：如实施方式1至15中的任一项所述的方法，其特征在于，治疗后的补体因子水平约在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

实施方式17：一种用于抑制有此需要的人体内C5aR的方法，该方法包括对该人施用治疗有效量的阿伐可泮：

或其药学上可接受的盐，

以使C5aR抑制后，该人中的血浆补体因子Bb、C3a或C5a水平没有明显变化。

实施方式18：如实施方式17所述的方法，包括口服施用阿伐可泮及其药学上可接受的盐。

实施方式19：如实施方式17或18所述的方法，包括施用阿伐可泮。

实施方式20：如实施方式17至19中的任一项所述的方法，包括施用约30mg阿伐可泮。

实施方式21：如实施方式17至20中的任一项所述的方法，包括一天两次施用阿伐可泮。

实施方式22：如实施方式17至21中的任一项所述的方法，包括施用阿伐可泮至少12周。

实施方式23：如实施方式17至22中的任一项所述的方法，其特征在于，治疗后补体因子的水平约在治疗前水平的30％、20％、10％内。

实施方式24：阿伐可泮或其药学上可接受的盐，用于治疗有此需要的人体内ANCA相关性血管炎，其特征在于，治疗后，该人体内的补体因子Bb、C3a或C5a的水平无明显变化。

实施方式25：根据实施方式24使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，口服施用阿伐可泮或其药学上可接受的盐。

实施方式26：根据实施方式24或25使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，施用阿伐可泮约30mg。

实施方式27：根据实施方式24至26的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，一天两次施用阿伐可泮。

实施方式28：根据实施方式24至27中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，施用阿伐可泮至少12周。

实施方式29：根据实施方式24至28中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，补体因子Bb的水平无显著变化。

实施方式30：根据实施方式29使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗后至少一周或大约一个月的补体因子Bb的水平。

实施方式31：根据实施方式29或30使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗前后补体因子Bb的水平从约0.8至1.4μg/mL。

实施方式32：根据实施方式29至31中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗后补体因子Bb的水平约在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

实施方式33：根据实施方式24至32中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，补体因子C3a的水平无显著变化。

实施方式34：根据实施方式33使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗开始后1至6小时的补体因子C3a的水平。

实施方式35：根据实施方式33使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗后至少一周或大约一个月的补体因子C3a的水平。

实施方式36：根据实施方式33或35使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗前后补体因子C3a的水平从约25至100ng/mL。

实施方式37：根据实施方式33至36中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗后补体因子C3a的水平在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

实施方式38：根据实施方式24至37中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，补体因子C5a的水平无显著变化。

实施方式39：根据实施方式38使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，比较恰在治疗前和治疗后至少一周或大约一个月的补体因子C5a的水平。

实施方式40：根据实施方式38或39使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗前后补体因子C5a的水平从约4至10ng/mL。

实施方式41：根据实施方式38至40中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，治疗后补体因子C5a的水平在治疗前水平的约30％、20％或10％内。

实施方式42：根据实施方式24至41中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，在有此需要的人体内的ANCA相关性血管炎是抗-MPO ANCA相关性血管炎。

实施方式43：根据实施方式24至41中任一项所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，在有此需要的人体内的ANCA相关性血管炎是抗-PR3 ANCA相关性血管炎。

实施方式44：根据实施方式24至43中任一项所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，还施用皮质类固醇。

实施方式45：根据实施方式44所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该皮质类固醇是泼尼松。

实施方式46：根据实施方式24至45中任一项所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，还施用CD20抑制剂。

实施方式47：根据实施方式46所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，该CD20抑制剂是利妥昔单抗。

实施方式48：根据实施方式24至47中任一项所使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，还施用了环磷酰胺。

实施方式49：阿伐可泮或其药学上可接受的盐，用于抑制有此需要的人体内的C5aR，其特征在于，C5aR抑制后，该人体内的补体因子Bb、C3a或C5a的水平无明显变化。

实施方式50：根据实施方式49使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，口服施用阿伐可泮或其药学上可接受的盐。

实施方式51：根据实施方式49或50使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，施用阿伐可泮约30mg。

实施方式52：根据实施方式49至51中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，一天两次施用阿伐可泮。

实施方式53：根据实施方式49至52中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，施用阿伐可泮至少12周。

实施方式54：根据实施方式49至53中的任一项使用的阿伐可泮或其药学上可接受的盐，其特征在于，施用后补体因子的水平约为施用前水平的约30％、20％或10％。

实施例

实施例1：选择性C5aR拮抗剂、阿伐可泮对ANCA相关性血管炎(AAV)的血浆补体水平的影响

实验方法

CLEAR实验(Jayne DRW等人，JASN 2017；28：2756)比较了67位AAV患者的3种治疗方案：(1)全剂量泼尼松(60mg每天，用量逐渐减少)；(2)阿伐可泮30mg，一天两次，加低剂量泼尼松(20mg，逐渐减少)；(3)阿伐可泮30mg，一天两次，无泼尼松。所有患者均接受环磷酰胺或利妥昔单抗。治疗12周，随访12周。

分别在基线时和治疗期间的第6h、第8、29、85天时采集参加CLEAR研究的AAV患者的血浆样本。在UNC肾脏中心收集年龄，性别和种族背景均匹配的20个健康对照的血浆样本。

采集后立刻将EDTA全血放置于冰上，并在4℃下离心制备血浆。血浆样本储存在-80℃的冰箱中，在一次冻融循环内利用ELISA分析补体Bb、C3a、C5a、sC3b-9和备解素。

使用对数转换数据，配对t检验用于组内比较，非配对t检验用于组间比较。多次比较利用P值进行校正。

结果

治疗前，AAV患者的C3a、C5a、sC5b-9和备解素水平相比于对应的健康对照有显著上升(几何均值[95％]，C3a，67.2[57.5–78.7]vs 23.2[16.9–31.9]ng/mL，p<0.001；C5a，7.55[6.50–8.78]vs 5.19[3.87–6.95]ng/mL，p<0.05；sC5b-9，241(222–262)vs 155(136–178)ng/mL，p<0.001；备解素，18.4[16.9–20.0]vs 13.1[11.4–15.6]μg/mL，p<0.001)(图4)。在接受全剂量泼尼松治疗的对象中，Bb、C3a、C5a水平在第8和29天明显降低，第85 天回升，与用量减少的结果相一致(图5A，图6A，图7A)。相反的是，施用阿伐可泮不会影响循环补体水平(图5B-C，图6C，图7B-C)。所有治疗组中血浆sC5b-9或备解素水平与基线相比均无变化(图8A-C&图9A-C)。结果总结如表1所示。

表1：结果总结

总的来说，相比治疗前的健康对照，AAV患者具有更高的补体激活产物循环水平。12 周治疗周期内，阿伐可泮在不影响补体激活产物水平的前提下实现AAV临床疗效。泼尼松与上游补体激活的瞬间减少有关。

结论

阿伐可泮与AAV的快速改善相关，但对补体系统没有显著影响。特别地，施用阿伐可泮后，对宿主防御(如细菌感染)和组织修复非常重要的C5b-9的组装(膜攻击复合物)和补体系统的上游活性不会发生改变。相反，糖皮质激素与上游补体激活产物循环水平的剂量依赖性减少相关。

尽管出于清晰理解的目的，已经通过图示和示例的方式详细地描述了前述发明，但本领域技术人员应理解在所附权利要求的范围内可以进行某些改变和修改。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入本文中，其程度如同通过引用单独合并。若本申请与本文提供的参考文献之间有冲突，以本申请为准。