缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法。

背景技术

缬沙坦氨氯地平片(I)，商品名倍博特；缬沙坦氨氯地平片是由瑞士诺华制药股份有限公司研制生产，2007年美国和欧盟批准上市，其中美国上市的规格有：160mg/5mg，160mg/10mg，320mg/5mg，320mg/10mg(氨氯地平/缬沙坦)4个规格，欧盟上市规格有：80mg/5mg，160mg/5mg，160mg/10mg(缬沙坦/氨氯地平)3个规格。2009年9月在中国上市，规格每片含缬沙坦80mg，氨氯地平5mg，英文商品名为

用于治疗原发性高血压，用于单药治疗不能充分控制血压的患者。氨氯地平每日1次2.5-10mg对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为80-320mg。在每日1次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用5-10mg的氨氯地平和80-320mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而增加。缬沙坦的不良反应通常与剂量无关；氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的(主要是外周水肿)也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。缬沙坦与氨氯地平组合物，从药理学上来讲，通过氨氯地平的降压作用使交感神经系统活化，从而提高了血压调节对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的依赖性，因此可以增强缬沙坦的降压效果。从临床上来讲，固定处方的复方制剂可减少服药次数，缓解患者因服药次数多而产生的抵触情绪，盖上患者服药的顺应性，从而达到控制血压的目的，另一方面还可以减少由于单剂药物剂量增加而引起的副作用。

目前，已经报道的缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备方法有以下几种：

CN103006649B中采用干法制粒，为了解决干法制粒过程易导致药品含量不均匀问题，采用等量递加混合方式及二次制粒，该工艺步骤繁琐，生产成本较高。

CN102670485B实例中采用湿法制粒，而湿法制粒中易带入杂质，需要控制水解杂质，并且控制水分小于3.5％，耗时耗能较大。

因此，寻找工艺简单、节能、制得的产品崩解性和溶出度好的缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备工艺是目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备方法，采用干法制粒，制粒过程中黏附辊轮、物料损耗大、制得的缬沙坦氨氯地平复方片剂中氨氯地平含量较低、溶出不完全等缺陷，而提供了一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法。本发明的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程大大简化，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，大大提高药物的崩解性，提高药物溶出度，工业自动化程度高，显著降低生产成本，工艺适应性强。

本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备方法，其包括以下步骤：

1、称取缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮混合均匀，得混合物A；

2、将步骤1得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B；

3、将步骤2得到的混合物B压片，得到片C；

4、将步骤3得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂即可。

步骤1中，所述的缬沙坦优选先经过粉碎；粉碎的方法优选气流粉碎；所述的粉碎的粒径优选D90≤10μm。

步骤1中，所述的胶态二氧化硅优选先过筛处理；所述的过筛的粒径优选10目～50目，进一步优选20目～30目。

步骤3中，所述的压片的硬度优选4kg～10kg。

步骤3中，所述的压片的压片主压力优选20KN～22KN。

步骤4中，所述的包衣的物料温度优选40℃～50℃。

步骤4中，所述的包衣的优选包衣增重5％～7％，所述的包衣增重％＝(步骤4得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤3得到的片C的质量)/步骤3得到的片C的质量×100％。

本发明中，所述的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂优选进行包装，所述的包装材料优选聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯或者高密度聚乙烯瓶。

本发明所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备方法，优选包括以下步骤：

①、将缬沙坦气流粉碎，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用；

②、称取缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联聚维酮混合均匀，得混合物A；

③、将步骤②得到的混合物A与硬脂酸镁混合均匀，得混合物B；

④、将步骤③得到的混合物B压片，得到片C；

⑤、将步骤④得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂即可；

⑥、将步骤⑤制得的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂包装，得到缬沙坦氨氯地平复方片剂。

本发明还提供了上述制备方法制得的缬沙坦氨氯地平复方片剂。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程大大简化，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，大大提高药物的崩解性，提高药物溶出度，工业自动化程度高，显著降低生产成本，工艺适应性强。而且采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，在加速条件下(40℃/75％RH)溶出会显著下降，本发明采用高密度聚乙烯瓶包装，能解决产品在加速过程中溶出明显下降的问题。

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

缬沙坦氨氯地复方平片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素69.40mg、胶态二氧化硅2.08mg、交联聚维酮6.94mg混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁1.74mg混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.6mm，预压厚度4.0mm，充填深度7.9mm，压片主压力21KN～22KN，片剂硬度7kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂，包衣物料温度45℃±2，包衣增重5.7％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，得到缬沙坦氨氯地平复方片剂。

实施例2

缬沙坦氨氯地平复方片剂制备方法，采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素41.64mg、胶态二氧化硅2.08mg、交联聚维酮34.70mg混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁1.74mg混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.6mm，预压厚度3.9mm，充填深度4.3mm，压片主压力21KN～22KN，片剂硬度：4kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂，包衣物料温度45℃±2，包衣增重6.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，得到缬沙坦氨氯地平复方片剂。

实施例3

缬沙坦氨氯地平复方片剂制备方法，采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素48.58mg、胶态二氧化硅2.50mg、交联聚维酮27.76mg混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁1.67mg混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得片C，片剂厚度2.5mm，预压厚度4.2mm，充填深度5.2mm，压片主压力21KN～22KN，片剂硬度7kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂，包衣物料温度45℃±2，包衣增重7.0％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，得缬沙坦氨氯地平复方片剂。

实施例4

缬沙坦氨氯地平复方片剂制备方法，采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素55.89mg、胶态二氧化硅1.67mg、交联聚维酮20.00mg混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁2.50mg混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.8mm，预压厚度3.5mm，充填深度5.0mm，压片主压力20KN～21KN，片剂硬度5kg～8kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂，包衣物料温度45℃±2，包衣增重6.5％(所述的包衣增重％＝(步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤(4)得到的片C的质量)/步骤(4)得到的片C的质量×100％)。

(6)将成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，得缬沙坦氨氯地平复方片剂。

实施例5

缬沙坦氨氯地复方平片剂制备方法采用粉末直压工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素69.40mg、胶态二氧化硅2.08mg、交联聚维酮6.94mg混合均匀，得混合物A。

(3)将步骤(2)得到的混合物A与硬脂酸镁1.74mg混合均匀，得混合物B。

(4)将步骤(3)得到的混合物B进行压片，得到片C，片剂厚度2.6mm，预压厚度4.0mm，充填深度7.9mm，压片主压力21KN～22KN，片剂硬度7kg～10kg。

(5)将步骤(4)得到的片C进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂。

(6)将步骤(5)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用高密度聚乙烯瓶包装，得到缬沙坦氨氯地平复方片剂。

对比例1

缬沙坦氨氯地平复方片剂制备方法，采用干法制粒工艺，具体包括如下步骤：

(1)将缬沙坦气流粉碎(D90≤10μm)，胶态二氧化硅过20目筛处理，备用。

(2)称取缬沙坦80.00mg、苯磺酸氨氯地平6.94mg、微晶纤维素55.89mg、胶态二氧化硅1.67mg、交联聚维酮(内加部分)12.50mg、硬脂酸镁(内加部分)1.50mg混合均匀，得混合物1。

(3)将步骤(2)得到的混合物1经干法制粒工艺制粒，干法制粒过程中黏附辊轮现象严重。

(4)将步骤(3)制粒后的物料与交联聚维酮(外加部分)7.50mg、硬脂酸镁(外加部分)1.00mg混合均匀，得混合物2。

(5)将步骤(3)得到的混合物2进行压片，得片3，片剂厚度2.7mm，预压厚度3.8mm，充填深度4.2mm，压片主压力20KN～21KN，片剂硬度4kg～7kg。

(6)将步骤(5)得到的片3进行包衣，得成品缬沙坦氨氯地平复方片剂，包衣物料温度45℃±2，包衣增重6.7％(所述的包衣增重％＝(步骤(6)得到的成品缬沙坦氨氯地平复方片剂的质量-步骤(5)得到的片3的质量)/步骤(5)得到的片3的质量×100％)。

(7)将成品缬沙坦氨氯地平复方片剂用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，得缬沙坦氨氯地平复方片剂。

实施例1-4及对比实施例1制备的缬沙坦氨氯地平片复方片剂在PH1.2盐酸溶液中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

实施例1-4及对比实施例1制备的缬沙坦氨氯地平复方片剂在PH4.5醋酸溶液中的溶出数据表(温度37±0.5℃)

上述实验表明：

1、对比例1在干法制粒过程中黏附辊轮现象严重，由于氨氯地平含量少，在制粒过程中易损耗，导致氨氯地平中间体含量、成片含量均偏低。且制出的颗粒较硬，在溶出过程中崩解缓慢，溶出不完全。

2、本发明的实施例1-4是粉末直压，操作简单，溶出过程中崩解现象较好，能完全溶出，且解决了氨氯地平的含量问题。

实施例1和实施例5制得缬沙坦氨氯地平复方片剂在PH4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出数据表(加速条件为40℃/75％RH)

上述溶出数据表明，采用聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯包装，在加速条件下(40℃/75％RH)溶出会显著下降，本发明采用高密度聚乙烯瓶包装，能解决产品在加速过程中溶出明显下降的问题。