一种普萘洛尔的制备方法

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种普萘洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的 β 受体阻断剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine) 的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。

盐酸普萘洛尔化学名称 ：1- 异丙氨基 - 3- (1- 萘氧基 )-2- 丙醇盐酸盐。其结构式如下：

目前，普萘洛尔的常见生产工艺路线有如下二种：

1、先用萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷，然后再与异丙胺反应生成目标化合物(见路线一)。该路线为两步反应，较发明路线，增加了工艺步骤和成本且收率不高：路线一

2、直接以3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷为起始原料，然后再与异丙胺反应生成目标化合物（见路线二）。该路线所用起始原料成本相对高、收率也不高：路线二

现有的合成路线有以下缺点：（1）现有的合成方法一般都是先用萘酚和环氧氯丙烷反应制备成3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷，然后再与异丙胺反应生成目标化合物，增加了工艺步骤和成本；（2）3-（1- 萘氧基）-1，2- 环氧丙烷与异丙胺的开环反应，收率不高，一般只有约 50%，后处理需要回收异丙胺，增加了成本和工艺步骤，如果想提高收率，需要在高于常压条件下进行，但过程不容易控制，后处理繁琐，存有安全隐患，在工业化生产中存在一定弊端。

本发明所要解决的技术问题：（1）降低工艺成本；（2）简化工艺步骤，便于控制，实现工业化生产。

发明内容

本发明旨在提供一种成本节约、工艺简单的普萘洛尔制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种普萘洛尔制备方法，具体方案为：

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法包括如下制备步骤：以萘酚、环氧氯丙烷、异丙胺为起始原料，加入相转移催化剂和反应溶剂,在碱的作用下发生反应，生成普萘洛尔。

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法所述反应溶剂为醇类、水或者混合溶剂。

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法所述反应溶剂为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇、水中的一种或多种。

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法所述碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种.

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法, 其特征在于,该方法物料摩尔比为萘酚：环氧氯丙烷：异丙胺：相转移催化剂=1:1~2:1~3:0.02~0.2。

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法物料摩尔比为萘酚：环氧氯丙烷：异丙胺：相转移催化剂= 1:1.1:1.5:0.05。

本发明所述一种普萘洛尔的制备方法,该方法相转移催化剂选自聚醚类、环状冠醚类、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐中的一种或多种。

具体地：

a、聚醚类：链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH、链状聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR；

b、环状冠醚类：18冠6、15冠5、环糊精等；

c、季铵盐：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等；

d、叔胺：R

e、季铵碱：R

f、季膦盐。

本发明路线：

说明：（1）反应所用到的原料均为常规的试剂，市场上很容易获得，且成本低廉；（2）反应一步完成，条件简单不苛刻、不繁琐，容易控制，可实现工业化生产；（3）使用了绿色环保的水做为反应溶剂，降低了对环境的污染。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制被发明范围。

实施例1

TM的制备

将萘酚（I）（144.2g，1mol）、环氧氯丙烷（113.3，1.1mol）、异丙胺（90.5g，1.5mol）、四丁基溴化铵（16.6g，0.05mol）、乙醇（300mL）加入到反应瓶中，将温度降至0℃左右，再将10%氢氧化钠水溶液（400g）缓慢滴加到上述反应瓶中，加毕，在0℃反应3h，后升温至100℃搅拌反应，TLC监控，2h反应完毕，将温度降至0℃，搅拌1h，过滤，水洗滤饼抽干，减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔（TM）233.4 g，收率 90.0%，纯度99.5%。

实施例2

将萘酚（I）（144.2g，1mol）、环氧氯丙烷（113.3,1.1mol）、异丙胺（90.5g，1.5mol）、四丁基溴化铵（16.6g，0.05mol）、甲醇（300mL）加入到反应瓶中，将温度降至0℃左右，再将甲醇钠（40g）溶解于甲醇（360g）后缓慢滴加到上述反应瓶中，加毕，在0℃反应3h，后升温至100℃搅拌反应，TLC监控，2h反应完毕，将温度降至0℃，搅拌1h，过滤，水洗滤饼抽干，减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔（TM）230.8 g，收率 89.0%，纯度99.4%。

实施例3

将萘酚（I）（144.2g，1mol）、环氧氯丙烷（113.3,1.1mol）、异丙胺（90.5g，1.5mol）、四丁基氯化铵（13.9g，0.05mol）、乙醇（300mL）加入到反应瓶中，将温度降至0℃左右，再将10%氢氧化钠水溶液（400g）缓慢滴加到上述反应瓶中，加毕，在0℃反应3h，后升温至100℃搅拌反应，TLC监控，2h反应完毕，将温度降至0℃，搅拌1h，过滤，水洗滤饼抽干，减压干燥、正己烷重结晶得到普萘洛尔（TM）228.2 g，收率 88.0%，纯度99.5%。