抑制泛素特异性肽酶9X

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年9月19日提交的美国临时申请第62/733,595号的优先权和权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及用于抑制泛素特异性肽酶9X的新型化学组合物。

背景技术

去泛素化酶(DUB)通过逆转泛素化来控制许多细胞过程，包括多种致癌蛋白的稳定性和功能。泛素特异性肽酶9X(USP9X)是DUB的USP家族的成员，并且是蛋白质底物的蛋白质体内平衡的关键调控物，所述蛋白质底物包括已知在癌症中是重要的若干蛋白质底物。这些蛋白质底物包括致癌性或促肿瘤发生性蛋白质以及抗肿瘤免疫应答中涉及的蛋白质。这些蛋白质在肿瘤细胞、免疫细胞或其他细胞诸如在癌症中起作用的基质细胞中可为重要的。实例包括MCL-1、存活素(survivin)、ITCH和CEP55。DUB和它们的底物的过度表达和/或突变已与癌症起始和进展相关联。已表明USP9X是若干肿瘤学适应症的负性预后因素，并且在一些癌症类型(例如食道鳞状细胞癌、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤)的情况下可与总体存活期降低相关联。靶向USP9X可通过调控关键维持蛋白质来增强抗肿瘤免疫应答。因此，USP9X是癌症药物开发的靶标，特别是作为一种用以消减已被标记为无药可靶向的致癌蛋白底物的手段，并且/或者通过活化免疫应答来起作用。存在对抑制USP9X，并且可用于治疗与对USP9X的调节相关的疾病和病症的化合物的需要。

发明内容

本公开的一个方面涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

当化合价容许时，X是CR

当化合价容许时，虚线键各自独立地是单键或双键；

Y

每个R

环A是5至6元芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至7元杂环基、或5至7元环烷基，

其中每个芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个卤素、–C

Z

Z

W是CR

m是0或1；

R

其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素取代，

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；

或R

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；

或R

其中每个杂环基在相对于C(＝Z

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

或R

其中每个杂环基在相对于C(＝Z

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

R

每个n独立地是0、1、2、3或4；

每个R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的–C

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是饱和的，完全或部分不饱和的，或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

当m是0，并且所述环是饱和的或部分不饱和的时，那么所述环在相对于C(＝Z

每个R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的–C

每个R

其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个卤素、氧代基、–C

其中当化合价容许时，R

或R

每个R独立地选自由以下组成的组：–H、–OH、–O(C

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氧代基、–O-C

每个R’独立地选自由以下组成的组：–C

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氧代基、任选地被一个或多个氧代基或–OH取代的–C

本发明的另一方面涉及是USP9X抑制剂的式I化合物。除非另外指示，否则如本文所用的“USP9X抑制剂”是指当在实施例1的生物化学测定中测试时，具有以下特征中的一者或多者的式I化合物：(i)≤2μM且>0.001μM的IC

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A含有至少一个氧原子(例如二噁烷、四氢吡喃、吗啉或呋喃)。在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A不含有氮原子(例如二噁烷、四氢吡喃或呋喃)。在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A含有至少一个氧原子，并且不含有氮原子(例如二噁烷、四氢吡喃或呋喃)。在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中Y

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中R

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中B是单环芳基(例如苯基)。在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中B是在间位中被R

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A含有至少一个氧原子；R

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A含有至少一个氧原子；R

在一些实施方案中，提供了一种USP9X抑制剂，其中环A含有至少一个氧原子；R

具体实施方式

本发明的一个方面涉及式I化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中X、虚线键、Y

在一些实施方案中，提供了是式II化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、Y

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或–C

在一些实施方案中，提供了是式II-a化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、Y

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或–C

在一些实施方案中，提供了是式II-b化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、B、R

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式II-c化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、B、R

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式III化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式III-a化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或–C

在一些实施方案中，提供了是式III-b化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中B、R

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式III-c化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，其中：

Y

R

B是苯基环或双环，

其中所述双环中至少一个环是苯基环，

其中所述苯基环或双环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中所述苯基环或双环任选地被一个或多个R

每个R

每个R独立地是–H，–C

在一些实施方案中，提供了式III化合物，其中：

Y

R

环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，

其中每个杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤素或–C

Z

Z

R

其中每个杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–OR和氧代基，并且其中–OR不导致O在相对于C(＝Z

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

R

n是0、1或2；

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是饱和的，完全或部分不饱和的，或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

并且当所述环是饱和的或部分不饱和的时，那么所述环在相对于C(＝Z

每个R

其中每个烷基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的–C

每个R独立地选自由以下组成的组：–H、–C

其中每个烷基或杂环基任选地被一个或多个卤素、–O-C

每个R’是–C

在一些实施方案中，提供了式III化合物，其中：

Z

Z

R

其中每个氮杂环丁烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟基和–OH，并且其中–OH不导致O在相对于C(＝Z

或R

n是0、1或2；

B是选自由以下组成的组的单环或双环3至14元环：

其中所述环任选地被一个或多个R

每个R

每个R独立地选自由以下组成的组：–H、甲基、乙基、异丙基、–CHF

其中每个甲基、乙基或氮杂环丁烷基任选地被一个或多个氟基、甲基、–(CH

每个R’是甲基。

在一些实施方案中，提供了是式IV化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式IV-a化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或–C

在一些实施方案中，提供了是式IV-b化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中B,R

其中Y

在一些实施方案中，提供了式IV化合物，其中：

Y

R

环A是含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的6元杂环基；

Z

Z

R

R

n是1；

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是部分不饱和的或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中所述环任选地被一个或多个R

每个R

每个R独立地选自由以下组成的组：–H和–C

在一些实施方案中，提供了式IV化合物，其中：

Z

Z

R

B是选自由以下组成的组的单环或双环3至14元环：

其中所述环任选地被一个或多个R

每个R

在一些实施方案中，提供了是式V化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式V-a化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或–C

在一些实施方案中，提供了是式V-b化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中B,R

其中Y

在一些实施方案中，提供了式V化合物，其中：

Y

每个R

环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的6元杂环基；

Z

Z

R

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是部分不饱和的或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O和N组成的组的杂原子，并且

其中所述环任选地被一个或多个–OR取代；

并且

每个R独立地选自由以下组成的组：–H和–C

在一些实施方案中，提供了式V化合物，其中：

Z

Z

R

B是选自由以下组成的组的单环或双环3至14元环：

其中所述环任选地被一个或多个–OMe取代。

在一些实施方案中，提供了是式I-a化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、Y

在一些实施方案中，提供了是式I-b化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中X、虚线键、Y

在一些实施方案中，提供了是式III-d化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

在一些实施方案中，提供了是式III-e化合物：

或其药学上可接受的盐的化合物，

其中Y

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b和II-c的一些实施方案中，至少一个虚线键是双键。在一些实施方案中，一个虚线键是双键。在一些实施方案中，两个虚线键是双键。

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b和II-c的一些实施方案中，X是CR

在式I、I-a、I-b、II、II-a、III、III-a、III-d、III-e、IV、IV-a、V和V-a的一些实施方案中，Y

在式I、I-a、I-b、II、II-a、III、III-a、III-d、III-e、IV、IV-a、V和V-a的一些实施方案中，每个R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、III、III-a、III-d、III-e、IV、IV-a、V和V-a的一些实施方案中，环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤素或–C

在式I、I-a、I-b、II、II-a、III、III-a、III-d、III-e、IV、IV-a、V和V-a的一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在一些实施方案中，

在式I、I-a、I-b、III、III-d、III-e、IV和V的一些实施方案中，Z

在式I、I-a、I-b、II、III、III-d、III-e、IV和V的一些实施方案中，Z

在式I的一些实施方案中，W是CR

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，R

其中每个杂环基(例如氮杂环丁烷基)任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素(例如氟基)、–OR(例如–OH)和氧代基，并且其中–OR不导致O在相对于C(＝Z

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，R

其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–C

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、–C

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，每个n独立地是0、1或2。在一些实施方案中，每个n是0。在一些实施方案中，每个n是1。在一些实施方案中，每个n是2。

在式I的一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中：

B是：

(i)单环3至8元环，其包含C

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

其中包含3至8元杂环基的所述环在相对于C(＝Z)的γ位中不含有O；或

(ii)双环6至14元环，其包含C

其中所述环稠合于芳族、饱和、或部分不饱和3至8元碳环或杂环，

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

其中包含3至11元杂环基的所述环在相对于C(＝Z)的γ位中不含有O。

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，B是苯基环或双环，其中所述双环中至少一个环是苯基环，其中所述苯基环或双环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述苯基环或双环任选地被一个或多个R

在一些实施方案中，B选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，B选自由以下组成的组：

在一些实施方案中，B选自由以下组成的组：

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，每个R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b和II-c的一些实施方案中，如果存在，那么每个R

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，每个R独立地选自由以下组成的组：–H、–C

在式I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b的一些实施方案中，每个R’独立地是–C

本公开的另一方面是一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。

表1.

*未测定绝对立体化学。

应了解在整个本公开中，除非另外指示，否则提及式I化合物意图还包括I、I-a、I-b、II、II-a、II-b、II-c、III、III-a、III-b、III-d、III-e、IV、IV-a、IV-b、V、V-a和V-b以及本文公开的这类结构式的化合物种类。

除非另外陈述，否则应了解在叙述特定变量的“一个或多个”取代基时，当化合价容许时，这包括一个、两个、三个、四个或更多个取代基。

在本文公开的任何结构式的一些实施方案中，在R

除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意图包括结构的所有立体异构(例如对映异构或非对映异构)形式，以及结构的所有几何或构象异构形式；例如每个立体中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本公开的范围内。举例来说，在一些情况下，表1显示化合物的一种或多种立体异构体，并且除非另外指示，否则代表单独和/或呈混合物形式的每种立体异构体。除非另外陈述，否则本公开化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。

在一些实施方案中，式I化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得。在一些实施方案中，化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第1洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第2洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第3洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第4洗脱异构体。在一些实施方案中，化合物通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第5、第6、第7或第8洗脱异构体。

在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得。在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第1洗脱异构体。在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第2洗脱异构体。在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第3洗脱异构体。在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第4洗脱异构体。在一些实施方案中，USP9X抑制剂通过包括表21中的纯化方法的工艺来获得，并且是所述纯化方法的第5、第6、第7或第8洗脱异构体。

另外，除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意图包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。举例来说，具有本发明结构，包括氢被氘或氚置换(例如实施例103-44、103-45、103-46和103-47)或碳被

在一些实施方案中，提供了本文公开的化合物的前药。如本文所用，术语“前药”是指作为药物前体的化合物，所述药物前体在施用之后通过化学或生理过程来在体内释放药物(例如前药在达到生理pH后释放药物，或通过酶作用来转化成所需药物形式)。前药可通过在化合物上包括用以增加溶解性或生物吸收的基团(例如磷酸酯基团)来获得。在一个实例中，前药基团是磷酸酯基团，当R

本公开还提供了例如可用作生物测定中的分析工具和/或对照化合物的式I化合物(例如不是USP9X抑制剂的化合物)。

式I化合物可形成也在本公开的范围内的盐。除非另外指示，否则在本文中提及式I化合物应理解为包括提及所述化合物的盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。

本公开还包括包含一种或多种如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以单位剂型(例如胶囊、片剂等)提供。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以口服剂型提供。在一些实施方案中，以任何口服可接受的剂型口服施用药物组合物。在一些实施方案中，式I化合物的口服剂型可为胶囊。在一些实施方案中，式I化合物的口服剂型是片剂。在一些实施方案中，口服剂型包含一种或多种填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、防粘剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，口服剂型通过干式掺合来制备。在一些实施方案中，口服剂型是片剂，并且通过干式粒化来制备。

标号“α”、“β”、“γ”、“δ”、“ε”等在本文中用于根据标准命名法指代分子中相对于羰基的位置。举例来说，在α位中的碳(或α-碳)是在邻近于羰基的位置中的碳原子；并且在β位中的氧(或β-氧)是在距离羰基两个原子的位置中的氧原子。以下流程根据一示例性化合物来说明这个命名法：

使用所公开化合物的方法

本公开的另一方面是式I化合物的用途。式I化合物可用于医学中。举例来说，本文所述的化合物和组合物是USP9X的抑制剂。治疗方法(例如通过抑制USP9X)可包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(i)本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，一种治疗与对USP9X的调节相关的疾病的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，一种治疗癌症的方法包括施用治疗有效量的本文公开的化合物。

合成所公开化合物的方法

本公开化合物可通过包括标准化学的多种方法来制备。在以下给出的流程中描绘适合合成途径。

实施例

分析方法、材料和仪器

除非另外指示，否则试剂和溶剂如同从商业供应商接收的那样加以使用。除非另外指示，否则在惰性氮气氛围下进行反应。NMR仪器：Bruker BBFO ASCEND

本文所用的缩写：

实施例1.关于USP9X抑制的生物化学测定

测定在最终体积是6μL的测定缓冲液中进行，所述测定缓冲液含有20mM Tris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0溶液；Cor ning 46-031-CM))、L-谷胱甘肽(GSH)还原剂(1mM，Sigma-Aldrich，G4251-100G)、0.03％牛γ球蛋白(BGG)(经0.22μM过滤，Sigma，G7516-25G)和0.01％曲通X-100(Triton X-100)(Sigma，T9284-10L)。将化合物的DMSO溶液以纳升数量(10点，3倍连续稀释)分配至1536测定板(Corning，#3724BC)中，以获得最高剂量至最低剂量分别是25μM至1.3nM的最终测试浓度。对浓度和孵育时间进行优化以获得最大信号背景比，同时在固定底物浓度(<

如表22和表23中所阐述，如下划定IC

中间体2-1.5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

步骤1. 1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯

向(2Z)-丁-2-烯二酸1,4-二甲酯(7.4g,51.3mmol)于四氢呋喃(1L)中的溶液中添加甲苯磺酰基甲基异腈(10g,51.5mmol)，随后在0℃下在搅拌下，分数份添加t-BuOK(11.6g,103mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至盐水(500mL)中，接着用乙酸乙酯(2x250mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将固体用乙酸乙酯处理，过滤，并且在真空下干燥以提供呈褐色固体状的1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯(5.5g,58％)。LCMS(ES,m/z)184[M+H]

步骤2. 1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯

在0℃下在搅拌下，分数份向1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯(5.5g,30mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加氢化钠(1.1g，45.1mmol，60％矿物油分散液)。在室温下将所得溶液搅拌0.5小时。在0℃下缓慢添加4-甲苯磺酰氯(6.9g,36.2mmol)于DMF(10mL)中的溶液，并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至33:66乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯(4.0g,39％)。LCMS(ES,m/z)338[M+H]

步骤3.[4-(羟甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲醇

在0℃下在搅拌下，分数份向1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-3,4-二甲酸3,4-二甲酯(4.0g,11.9mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加氢化铝锂(900mg,23.7mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应通过小心添加硫酸钠·10H

步骤4. 3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯

在0℃下在搅拌下，向[4-(羟甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲醇(2.5g,8.89mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三溴磷烷(4.8g,17.7mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈暗红色固体状的3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯(1.9g,53％)。LCMS(ES,m/z)408,406,410[M+H]

步骤5. 3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯

在0℃下在搅拌下，分数份向氨基甲酸叔丁酯(0.8g,6.8mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(0.4g，10.0mmol，60％矿物油分散液)。在室温下将所得溶液搅拌0.5小时。添加3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯(1.8g,4.42mmol)，并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。将溶液倾倒至水(20mL)中。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈黄色固体状的3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯(1.4g,69％)。LCMS(ES,m/z)348[M+H-CH

步骤6. 1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向3,4-双(溴甲基)-1-(4-甲基苯磺酰基)-1H-吡咯(700mg,1.93mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.2g,30.0mmol)。在65℃下将所得溶液搅拌3小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(300mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z)153[M+H-t-Bu]

步骤7. 5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(250mg,1.20mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(61mg,1.53mmol)和Bu

步骤8. 5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

向5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.49mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加TFA(0.6mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩以提供呈黄色油状的5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐(190mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z)307[M+H]

中间体2-2. 2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯

步骤1. 1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯

在10-15℃下在搅拌下，向于4L 4颈圆底烧瓶中的2,3-二甲基丁-2-烯(1000g,11.9mol)于DCM(1000mL)中的溶液中添加溴化氢水溶液(150mL,48％)。在0℃下在搅拌下，向反应中添加溴(9.90kg,62.0mol)。在油浴中在45℃下将所得混合物搅拌2天。在冷却至室温之后，将反应混合物小心地倾倒至饱和亚硫酸氢钠水溶液(10L)中。通过过滤来收集沉淀，并且在烘箱中干燥以提供呈淡黄色固体状的1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(3000g,44％)。GCMS:(EI,m/z):398,400,402[M]

步骤2. 2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(2000g,3.50mol)于DMF(20L)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰胺(2137g,12.5mol)和碳酸钾(5175g,37.4mol)。在室温下将所得混合物搅拌2天。将反应混合物缓慢倾倒至水/冰(20L)中。通过过滤来收集沉淀，用乙醇洗涤，并且在烘箱中干燥以提供呈淡黄色固体状的2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1345g,78％)。LCMS:(ES,m/z):419[M+H]

步骤3. 1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯氢溴酸盐

向于10L 4颈圆底烧瓶中的2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1345g,2.73mol)于溴化氢水溶液(4500mL,48％)中的溶液中添加苯酚(1270g,13.5mol)。在120℃下将所得混合物搅拌2天。在冷却至室温之后，收集水层，并且在真空下浓缩。将所得固体用DCM/MeOH(v:v＝10:1,3x300mL)洗涤，并且在烘箱中干燥以提供呈黄色固体状的1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯溴化氢盐(480g,61％)。LCMS:(ES,m/z):111[M+H]

步骤4.吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H,4H,6H)-二甲酸二叔丁酯

向1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯溴化氢盐(458g,1.52mol)于水(4L)中的悬浮液中添加碳酸氢钠(424g,5.05mol)，随后在0℃下在搅拌下，逐滴添加二碳酸二叔丁酯(807g,3.70mol)于甲醇(500mL)中的溶液。在25℃下将所得溶液搅拌16小时。通过过滤来收集沉淀，并且在烘箱中干燥以提供呈白色固体状的吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H,4H,6H)-二甲酸二叔丁酯(300g,61％)。LCMS(ES,m/z):311[M+H]

步骤5. 4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯4-甲基苯-1-磺酸盐

在0℃下分数份向吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H,4H,6H)-二甲酸二叔丁酯(200g,612mmol)于乙酸丙烷-2-基酯(5L)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸(123g,647mmol)。在油浴中在55℃下将所得混合物搅拌16小时。在冷却至室温之后，通过过滤来收集沉淀，并且在烘箱中干燥以提供呈黄色固体状的4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯4-甲基苯-1-磺酸盐(197g,80％)。LCMS:(ES,m/z):211[M+H]

步骤6. 5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯

向4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯4-甲基苯-1-磺酸盐(61g,142mmol)于水(100mL)和四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中添加氢氧化钠(13g,325mmol)，随后在0℃下逐份添加2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(25g,95.9mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌2小时。将产物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得物质通过硅胶色谱法(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯(30g,73％)。LCMS:(ES,m/z):409[M+H]

步骤7. 2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐

向5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯(30.0g,69.8mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加盐酸(200mL，4M，于1,4-二噁烷中)。在25℃下将所得溶液搅拌2小时，接着在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(20g,79％)。LCMS:(ES,m/z):309[M+H]

中间体2-3. 2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯

步骤1. 2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯

向2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(840mg,3.82mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中添加多聚甲醛(388mg,4.31mmol)、四丁基碘化铵(133mg,0.36mmol)和碳酸钾(1.25g,9.0mmol)。在60℃下将所得溶液搅拌10分钟，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x80mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至4:96乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(300mg,34％)。LCMS(ES,m/z)233[M+H]

步骤2. 2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯

向2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.00g,22mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加SOCl

步骤3. 2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯

向2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.60g,0.78mmol)于1,4-二噁烷(10mL)、水(1ml)中的溶液中添加环丙基硼酸(0.20g,1.20mmol)、磷酸钾(986mg,2.30mmol)和Pd(dppf)Cl

中间体2-4. 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯

步骤1. 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑

向4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(3.00g,12.9mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.01g,15.5mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤2. 2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯

向2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-苯并噻唑(600mg,1.86mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加2-溴丙-2-烯酸甲酯(447mg,2.66mmol)、XPhos 3G(80mg,0.11mmol)、磷酸钾(1.4g,6.46mmol)和水(1mL)。在100℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯(280mg,55％)。LCMS(ES,m/z)234[M+H]

表2中的中间体根据以上对于中间体2-4所述的程序来合成。

表2.

中间体3-1. 2-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯

在250mL圆底烧瓶中放置2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5g,27.2mmol)、多聚甲醛(3g,33.3mmol)、n-Bu

表3中的中间体根据以上对于中间体3-1所述的程序来合成。

表3.

中间体4-1.(2S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸

步骤1. 2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯

在0℃下向2-(3-氯苯基)乙腈(2.0g,12.5mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加氢化钠(602mg，15.1mmol，60％矿物油分散液)。在0℃下将所得溶液搅拌1小时，随后添加碳酸二乙酯(12.5g,100mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至氯化铵水溶液(20mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(3-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(1.50g,54％)。LCMS(ES,m/z)224,226[M+H]

步骤2.(2S)-2-(3-氯苯基)-2-氰基-2-氟乙酸乙酯

向Selectfluor(1.90g,5.10mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加(DHQD)

步骤3.(2S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸乙酯

向(2S)-2-(3-氯苯基)-2-氰基-2-氟乙酸乙酯(600mg,2.36mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加雷尼Ni(Raney Ni)(404mg,4.72mmol)和Boc

步骤4.(2S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸

向(2S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸乙酯(200mg,0.55mmol)于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(66mg,2.76mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH＝5。将产物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的(2S)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸(120mg,69％)。LCMS(ES,m/z)262,264[M+H-t-Bu]

中间体5-1. 1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯

向2-溴-4-氯-5-甲基苯酚(2.0g,8.1mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.5g，16mmol)和碘代甲烷(0.66mL,9.5mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的1-溴-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯(1.87g,82％)。GCMS(EI,m/z):234,236[M]

表4中的中间体根据以上对于中间体5-1所述的程序来合成。

表4.

中间体6-1. 2-{2-[(叔丁氧基)羰基]-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-氧代乙酸

步骤1. 1-溴-2,3-双(溴甲基)-4-氟苯

向1-溴-4-氟-2,3-二甲基苯(5.0g,23mmol)于CCl

步骤2. 2-苯甲基-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚

向1-溴-2,3-双(溴甲基)-4-氟苯(3.0g,8.3mmol)于MeCN(300mL)中的溶液中添加1-苯基甲胺(900mg,8.3mmol)和碳酸氢钾(2.08g,20.8mmol)。在85℃下将所得混合物搅拌8小时，接着冷却至室温。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的甲基2-苯甲基-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚(2g,78％)。LCMS(ES,m/z)306,308[M+H]

步骤3. 2-(2-苯甲基-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-氧代乙酸乙酯

在-78℃下在搅拌下，向甲基2-苯甲基-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚(3g,8.3mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂的溶液(12mL，1.6M，于THF中)。在搅拌10分钟之后，添加草酸二乙酯(8.5mL,81mmol)。在-60℃下将溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(2-苯甲基-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.15g,36％)。LCMS(ES,m/z)328[M+H]

步骤4. 2-{2-[(叔丁氧基)羰基]-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-氧代乙酸

向2-(2-苯甲基-7-氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-氧代乙酸酯(1g,3.0mmol)于1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(396mg,2.8mmol)。在85℃下将所得溶液搅拌2小时，并且冷却至室温。将溶液在真空下浓缩，并且溶解于MeOH(10mL)中。在85℃下搅拌1小时之后，使反应冷却至室温。将所得混合物浓缩，并且溶解于水(10mL)中。将所得溶液用EtOAc(1x10mL)洗涤。用氢氧化钠溶液(1N)致使水层呈碱性(pH＝10)。向这个溶液中添加Boc

中间体7-1. 2-{2-[(叔丁氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-氧代乙酸

步骤1. 4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

在-78℃下在搅拌下，向4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.0g,6.4mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi的溶液(2.6mL，2.5M，于THF中)。在-78℃下搅拌15分钟之后，添加草酸二乙酯(3.1mL,32mmol)。在-60℃下将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵溶液(20mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(1.12g,47％)。LCMS(ES,m/z)320[M+H]

步骤2. 2-{2-[(叔丁氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-2-氧代乙酸

向4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(1.12g,2.98mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加水(6mL)和LiOH(421mg,16.70mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色固体状的2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-2-氧代乙酸(1.0g，粗物质)。LCMS(ES,m/z)292[M+H]

表5中的中间体根据以上对于中间体7-1所述的程序来合成。

表5.

中间体8-1. 2-(3-环丙氧基苯基)乙酸甲酯

向用惰性氮气氛围吹扫和维持的200mL密封管中添加2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(5g,30.1mmol)、溴代环丙烷(20g,151mmol)、DMA(100ml)和Cs

中间体9-1. 2-(喹啉-8-基)乙酸乙酯

向用惰性氮气氛围吹扫和维持的250mL 3颈圆底烧瓶中添加8-溴喹啉(5g,24.0mmol)、3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(8.2g,48.2mmol)、BINAP(1.8g,2.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(295mg,2.4mmol)、Pd

中间体10-1. 3-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-(3-乙基苯基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向用惰性氮气氛围吹扫和维持的8mL小瓶中添加2-(3-溴苯基)-3-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.18mmol)、Pd(dppf)Cl

中间体11-1. 2-(3,5-二氯苯基)乙酸甲酯

向100mL圆底烧瓶中添加2-(3,5-二氯苯基)乙酸(3g,14.6mmo)和亚硫酰氯(30mL)。在40℃下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且溶解于20mL甲醇中。在60℃下将所得溶液搅拌10分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，用10mL饱和碳酸氢钠溶液处理，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供2.6g(73％)呈无色油状的2-(3,5-二氯苯基)乙酸甲酯。MS:(EI,m/z):218,220[M]

中间体12-1. 2-(3-环丙基苯基)-3-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在用惰性氮气氛围吹扫和维持的8mL小瓶中添加2-(3-溴苯基)-3-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.18mmol)、环丙基硼酸(19mg,0.22mmol)、Cs2CO3(121mg,0.37mmol)、第3代XPhos前催化剂(16mg,0.02mmol)、1,4-二噁烷(0.9mL)和水(0.3mL)。在油浴中在80℃下将所得混合物搅拌3小时。在冷却至室温之后，将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供80mg(75％)呈黄色油状的2-(3-环丙基苯基)-3-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基磺酰基)-4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。MS:(ESI,m/z):610[M+H]+。

中间体13-1. 2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯

在用惰性氮气氛围吹扫和维持的50mL圆底烧瓶中添加(3-氯-5-甲氧基苯基)硼酸(500mg,2.6mmol)、2-溴丙-2-烯酸甲酯(440mg,2.6mmol)、1,4-二噁烷(0.9mL)、水(0.3mL)、Cs2CO3(1.75g,5.37mmol)和第3代XPhos前催化剂(225mg,0.27mmol)。在油浴中在100℃下将所得混合物搅拌3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供230mg(39％)呈黄色油状的2-(3-氯-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯。MS:(ESI,m/z):227[M+H]+。

表6中的中间体根据以上对于中间体13-1所述的程序来合成。

表6.

中间体14-1. 3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯

向3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(180mg,0.53mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加NCS(211mg,1.58mmol)。在室温下将所得溶液搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(160mg,81％)。LCMS(ES,m/z)376,378[M+H]

中间体15-1.N-(甲氧基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下在搅拌下，向N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10g,0.72mol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中缓慢添加NaHMDS的溶液(44mL，2M，于THF中)。在这个温度下搅拌30分钟之后，这继之以在0℃下在搅拌下，逐滴添加溴(甲氧基)甲烷(11.4g,0.91mol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。使所得溶液自然地升温至室温，并且搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(200mL)处理，接着用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至5:95乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的N-(甲氧基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(12.5g,89％)。

中间体16-1.(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸

步骤1.(4S)-4-苯甲基-3-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮

向2-(3-氯苯基)乙酸(23.2g,0.14mol)于甲苯(300mL)中的溶液中添加(4S)-4-苯甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(20g,0.11mol)，随后在15℃下在搅拌下，缓慢添加TEA(46g,0.45mol)，接着在30℃下在搅拌下，缓慢添加2,2-二甲基丙酰氯(17.4g,0.14mol)。在110℃下将所得混合物搅拌3小时，接着冷却至室温。将混合物在真空下浓缩，并且将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至5:95乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的(4S)-4-苯甲基-3-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(18g,40％)。

步骤2.N-[(2R)-3-[(4S)-4-苯甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃下在搅拌下，向(4S)-4-苯甲基-3-[2-(3-氯苯基)乙酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(15g,0.41mol)于二氯甲烷(180mL)中的溶液中逐滴添加氯化钛(IV)的溶液(48.4mL，1M，于DCM中)。在-20℃下搅拌2小时之后，在搅拌下缓慢添加DIEA(5.1mL,0.31mol)于DCM(10mL)中的溶液。在-20℃下1.5小时之后，逐滴添加含N-(甲氧基甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(10.4g,0.59mol)的二氯甲烷(10mL)。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时，接着用饱和氯化铵溶液(100mL)处理。将产物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的N-[(2R)-3-[(4S)-4-苯甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(18g,84％)。

步骤3.(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸

向氢氧化锂(2.3g,0.09mol)于水(125mL)中的溶液中添加THF(170mL)，随后在0℃下在搅拌下，依序逐滴添加过氧化氢的溶液(9.2mL，30％，于水中)以及N-[(2R)-3-[(4S)-4-苯甲基-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(18g,0.04mol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌3小时。将反应小心地用亚硫酸钠水溶液(100mL,12.5wt％)淬灭，同时维持反应温度<10℃。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物(pH＝14)浓缩以移除有机溶剂，接着用乙醚(3x200mL)洗涤。接着用硫酸氢钾水溶液(27wt％)将水层酸化至pH＝2～3，同时维持温度<15℃。将所得溶液用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸(10g,84％)。应注意：基于HNMR测定，物质含有约20wt％的(4S)-4-苯甲基-1,3-噁唑烷-2-酮，并且它的ee值是约96％。

将粗物质(4.5g)溶解于MeCN(5mL)中，并且添加N-环己基环己胺(3g,16.5mmol)。将反应加热至60℃，持续3小时，并且在不搅拌下历经16小时缓慢冷却至室温。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈白色固体状的N-环己基环己胺(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸络合物(5g)。接着将络合物用KHSO

中间体17-1. 1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯

向2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯(8.00g,57.1mmol)于MeCN(60mL)中的溶液中添加NBS(11.2g,62.8mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(40mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯(5.2g,35％)。LCMS(ES,m/z):219,221[M+H]

表7中的中间体根据以上对于中间体17-1所述的程序来合成。

表7.

中间体18-1. 4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸

向1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯(5.20g,23.7mmol)于THF(25mL)中的溶液中添加硼酸三(丙烷-2-基)酯(7.74mL,33.5mmol)。接着在-78℃下逐滴添加n-BuLi(11mL，2.50M，于THF中)。在-30℃下将所得混合物搅拌2小时，接着使其升温至室温。将反应通过添加硫酸(25mL,0.2M)来淬灭，并且用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至40:60乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的(4-氟-2-甲氧基-5-甲基苯基)硼酸(2.20g,50％)。LCMS(ES,m/z):185[M+H]

中间体19-1. 5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

向5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.00g,14.1mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加TEA(6.17mL,44.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(9.30g,42.6mmol)。在室温下将溶液搅拌16小时，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(2.70g,61％)。LCMS(ES,m/z):312,314[M+H]

中间体20-1. 3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(2-甲基环戊基)丙酸

步骤1. 2-氰基-2-[(1Z)-2-甲基亚环戊基]乙酸乙酯

向2-甲基环戊烷-1-酮(5.00g,50.9mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加乙酸铵(2.70g,35.7mmol)、乙酸(2.8mL)和2-氰基乙酸乙酯(5.70g,50.9mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌24小时，接着冷却至室温。将溶液倾倒至水(100mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-氰基-2-[(1Z)-2-甲基亚环戊基]乙酸乙酯(2.50g,25％)。LCMS(ES,m/z):194[M+H]

步骤2. 3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(2-甲基环戊基)丙酸乙酯

向2-氰基-2-[(1Z)-2-甲基亚环戊基]乙酸乙酯(1.30g,6.73mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加钯/炭(200mg,10wt％Pd)。用气球来引入氢气。在室温下将所得混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，接着用雷尼Ni(400mg)、三乙胺(2.74mL,20.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.40g,20.2mmol)处理。用气球来引入氢气。在室温下将溶液再搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基环戊基)丙酸乙酯(1.00g,50％)。LCMS(ES,m/z):300[M+H]

步骤3. 3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-(2-甲基环戊基)丙酸

向3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基环戊基)丙酸乙酯(500mg,1.67mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂(200mg,8.35mmol)。在45℃下将所得混合物搅拌14小时。将混合物用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(15mL)洗涤。用饱和柠檬酸水溶液将水溶液的pH值调整至5-6。将产物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈无色油状的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基环戊基)丙酸(350mg,77％)。LCMS(ES,m/z):272[M+H]

中间体21-1. 4-甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

步骤1. 4-乙烯基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

向4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(6.10g,20.5mmol)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(4.34g,40.9mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤2. 4-甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

向4-乙烯基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(4.00g,16.3mmol)于四氢呋喃(40mL)、水(20mL)中的溶液中添加高碘酸钠(6.93g,32.5mmol)和氧化锇(VIII)(413mg,1.63mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.50g,60％)。LCMS(ES,m/z)192[M+H-Bu]

中间体22. 3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)丙酸

在0℃下向4-甲酰基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.50g,10.1mmol)于1,4-二噁烷(8.1mL)中的溶液中添加水(8.1mL)、氢氧化钾(2.25g,40.3mmol)、三溴甲烷(2.54g,10.1mmol)和氯化锂(847mg,20.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌24小时，接着在35℃下再搅拌24小时，同时保持pH值>12。将反应混合物用乙醚(50mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝1。将产物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，30x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

表8中的中间体根据以上对于中间体22所述的程序来合成。

表8.

中间体22-1. 2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]丙-2-烯酸乙酯

步骤1. 2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-2-氧代乙酸乙酯

在-78℃下在搅拌下，向8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.00g,4.64mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.30mL，2.5M，于THF中)。将所得溶液搅拌10分钟，随后添加草酸二乙酯(1.30mL,9.58mmol)。在-78℃下将混合物搅拌1小时，接着通过添加饱和氯化铵水溶液(5mL)来淬灭。将产物用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-2-氧代乙酸乙酯(565mg,50％)。LCMS(ES,m/z):233[M+H]

步骤2. 2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]丙-2-烯酸乙酯

在-78℃下向溴(甲基)三苯基-λ5-磷烷(292mg,0.82mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加LiHMDS(137mg,0.82mmol)。在室温下将混合物搅拌20分钟，并且在70℃下添加至2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-2-氧代乙酸乙酯(200mg,0.82mmol)于THF(2mL)中的溶液中。在70℃下将所得混合物搅拌2小时，并且升温至室温。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]丙-2-烯酸乙酯(35mg,19％)。LCMS(ES,m/z):231[M+H]

表9中的中间体根据以上对于中间体22-1所述的程序来合成。

表9.

中间体23-1 4-溴-6-甲氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑

步骤1.N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)乙酰胺

向2,6-二溴-4-甲氧基苯胺(5.00g,17.4mmol)于乙酸(30mL)中的溶液中添加乙酸酐(2.18mL,22.7mmol)。在90℃下将溶液搅拌30分钟，并且冷却至室温。将反应混合物倾倒至冰水(30mL)中。通过过滤来收集所得固体，用水(2x30mL)洗涤，并且在真空下干燥以提供呈淡黄色固体状的N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)乙酰胺(3.20g,48％)。LCMS(ES,m/z):322,324,326[M+H]

步骤2.N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺

向N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)乙酰胺(3.20g,8.42mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加劳森氏试剂(Lawesson’s Reagent)(1.74g,4.21mmol)。在110℃下将所得混合物搅拌3小时，接着冷却至室温。将混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:2乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺(2.30g,68％)。LCMS(ES,m/z):338,340,342[M+H]

步骤3. 4-溴-6-甲氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑

向N-(2,6-二溴-4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺(2.50g,6.27mmol)于1,4-二噁烷(16mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.60g,10.8mmol)、碘化铜(I)(70mg,0.36mmol)、1,10-邻二氮菲(132mg,0.72mmol)。在85℃下将所得混合物搅拌16小时，并且冷却至室温。过滤反应混合物，倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的4-溴-6-甲氧基-2-甲基-1,3-苯并噻唑(1.10g,58％)。LCMS(ES,m/z):258,260[M+H]

中间体24-1. 4-溴-7-甲基-2,1,3-苯并噻二唑

向4-甲基-2,1,3-苯并噻二唑(4.00g,25.8mmol)中添加溴化氢(40mL，40％，于乙酸中)，随后在0℃下添加溴(1.38mL,25.8mmol)。在120℃下将混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(200mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色固体状的4-溴-7-甲基-2,1,3-苯并噻二唑(2.80g,45％)。LCMS(ES,m/z):229,231[M+H]

中间体25-1. 5-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

步骤1.(E)-N'-(6-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒

向6-溴吡啶-2-胺(5.00g,28.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(12.0g,90.1mmol)。在140℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩以提供呈淡黄色固体状的(E)-N'-(6-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒(6.90g，粗物质)。LCMS(ES,m/z):242,244[M+H]

步骤2. 5-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶

向(E)-N'-(6-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙脒(6.90g,28.5mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加吡啶(4.58mL,56.9mmol)和(氨基氧基)磺酸(4.50g,39.9mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至40:60乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的5-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.50g,25％)。LCMS(ES,m/z):212,214[M+H]

中间体26-1. 3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸

步骤1. 2-氰基-2-环己基乙酸乙酯

向2-氰基乙酸乙酯(1.00g,8.84mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(991mg,8.83mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，并且添加溴代环己烷(1.20g,7.36mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌16小时，并且冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:10乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-氰基-2-环己基乙酸乙酯(470mg,27％)。LCMS(ES,m/z):196[M+H]

步骤2. 3-氨基-2-环己基丙酸乙酯

向2-氰基-2-环己基乙酸乙酯(470mg,2.41mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10wt％Pd/活性炭)。在室温下在氢气(2-3atm)下将所得混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的3-氨基-2-环己基丙酸乙酯(420mg,88％)。LCMS(ES,m/z):200[M+H]

步骤3. 3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸乙酯

向3-氨基-2-环己基丙酸乙酯(420mg,2.11mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加TEA(0.88mL,6.32mmol)和二碳酸二叔丁酯(920mg,4.22mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸乙酯(510mg,80％)。LCMS(ES,m/z):300[M+H]

步骤4. 3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸

向3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸乙酯(250mg,0.83mmol)于四氢呋喃(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(100mg,4.18mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌16小时，并且冷却至室温。将反应混合物用乙醚(5mL)洗涤，接着用柠檬酸溶液(10％)酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基丙酸(110mg,49％)。LCMS(ES,m/z):272[M+H]

中间体27-1. 2-(3-环丙基-4,5-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯

步骤1. 2-(3-溴-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯

向3-溴-4,5-二氟苯甲酸(2.50g,10.6mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(15mL)。使所得溶液回流3小时，接着冷却至室温，并且在真空下浓缩。将所得混合物溶解于THF(15mL)中，并且在0℃下用三乙胺(2.47mL,17.9mmol)和(重氮基甲基)三甲基硅烷(8.8mL，2.0M，于THF中)处理。在室温下将所得混合物搅拌16小时，接着倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得混合物溶解于甲醇(40mL)中，并且在0℃下用三乙胺(2.47mL,17.9mmol)和苯甲酸银(I)(1.40g,6.33mmol)处理。在室温下将混合物搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-(3-溴-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(0.98g,35％)。LCMS(ES,m/z):265,267[M+H]

步骤2. 2-(3-环丙基-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯

向2-(3-溴-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(1.70g,6.72mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(865mg,10.1mmol)、磷酸钾(4.20g,20.1mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤3. 2-(3-环丙基-4,5-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯

向2-(3-环丙基-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(550mg,2.43mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(840mg,6.08mmol)、四丁基碘化铵(90mg,0.24mmol)和多聚甲醛(263mg,2.92mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至30:70乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-(3-环丙基-4,5-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(159mg,27％)。LCMS(ES,m/z):239[M+H]

中间体28-1. 2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯

步骤1. 2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯

在60℃下向2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(5.00g,26.3mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(4.80mL,40.0mmol)和溴化铜(I)(3.77g,26.3mmol)。在75℃下将混合物搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(2.70g,41％)。LCMS(ES,m/z):250,252[M+H]

步骤2. 2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯

向2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(2.50g,9.50mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加多聚甲醛(1.20g,13.3mmol)、碳酸钾(3.45g,25.0mmol)和四丁基碘化铵(369mg,1.00mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至1:100乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)丙-2-烯酸乙酯(350mg,14％)。LCMS(ES,m/z):262,264[M+H]

中间体29-1. 3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-(2-环丙基-1,3-噻唑-4-基)丙酸乙酯

向2-(2-溴-1,3-噻唑-4-基)-3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸乙酯(350mg,0.85mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(115mg,1.31mmol)、磷酸钾(566mg,2.67mmol)和Pd(dppf)Cl

中间体30-1. 3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸

步骤1. 2-氰基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯

向4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(1.00g,4.40mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加2-氰基乙酸甲酯(1.30g,13.1mmol)、Pd

步骤2. 3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)丙酸甲酯

向2-氰基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯(1.80g,7.31mmol)于甲醇(90mL)和四氢呋喃(90mL)中的溶液中添加TEA(5.08mL,36.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.19g,14.6mmol)和雷尼Ni(800mg)。在室温下在氢气氛围(2～3atm)下将所得混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至30:70乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-4-基)丙酸甲酯(730mg,27％)。LCMS(ES,m/z):351[M+H]

步骤3. 3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸

向3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸甲酯(730mg,1.90mmol)于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(251mg,10.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x8mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(2x8mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸(570mg,86％)。LCMS(ES,m/z):337[M+H]

中间体31-1. 4-溴-2-甲基-1,3-苯并噁唑

步骤1.N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺

向2,6-二溴苯胺(5.00g,19.5mmol)于AcOH(50mL)中的溶液中添加乙酸酐(2.78mL,29.3mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌1小时，接着冷却至室温。将反应在冰水(100mL)中淬灭。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈白色固体状的N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺(2.00g,33％)。LCMS(ES,m/z):292,294,296[M+H]

步骤2. 4-溴-2-甲基-1,3-苯并噁唑

向N-(2,6-二溴苯基)乙酰胺(2.00g,6.49mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(124mg,0.65mmol)、1,10-邻二氮菲(117mg,0.65mmol)和碳酸钾(1.79g,12.9mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-溴-2-甲基-1,3-苯并噁唑(900mg,65％)。LCMS(ES,m/z):212,214[M+H]

中间体32-1. 4-溴-7-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑

步骤1.N-(6-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺

向6-溴-2,3-二氟苯胺(4.00g,16.4mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(116mg,0.90mmol)、TEA(3.64mL,27.5mmol)和乙酰氯(1.98g,24mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的N-(6-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺(4.30g,92％)。LCMS(ES,m/z):250,252[M+H]

步骤2. 4-溴-7-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑

向N-(6-溴-2,3-二氟苯基)乙酰胺(2.50g,8.50mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加劳森试剂(2.43g,5.71mmol)。在110℃下将所得混合物搅拌4小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:4乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-溴-7-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑(2.20g,89％)。LCMS(ES,m/z):246,248[M+H]

中间体33-1. 2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}-2-(3-氯苯基)乙酸

步骤1. 2-(3-氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯

在0℃下在搅拌下，向2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(5.00g,25.7mmol)于CH

步骤2. 2-[1-(3-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(894mg,5.22mmol)于己烷(150mL)中的溶液中添加四[(R)-(+)-N-(对十二基苯基磺酰基)脯氨酸根基]二铑(II)(49mg,0.026mmol)，随后在-50℃下在搅拌下，历经60分钟用呈于己烷(100mL)中的溶液形式的2-(3-氯苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(550mg,2.61mmol)处理。在-50℃下将所得溶液搅拌10小时，接着在室温下搅拌16小时。将反应倾倒至饱和氯化铵溶液(100mL)中，接着用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的2-[1-(3-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,39％)。LCMS(ES,m/z):354,356[M+H]

步骤3. 2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}-2-(3-氯苯基)乙酸

向2-[1-(3-氯苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.13mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(135mg,5.65mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝6。将所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-{1-[(叔丁氧基)羰基]吡咯烷-2-基}-2-(3-氯苯基)乙酸(300mg,78％)。LCMS(ES,m/z):340,342[M+H]

表10中的中间体根据以上对于中间体33-1所述的程序来合成。

表10.

中间体34-1. 3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸

步骤1. 3-氧代-2-苯基丙酸乙酯

在0℃下在搅拌下，分数份向2-苯基乙酸乙酯(5.00g,30.4mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中添加氢化钠(2.20g，91.7mmol，60％矿物油分散液)。在0℃下将所得混合物搅拌1小时，并且用甲酸甲酯(9.34mL,152mmol)处理。在25℃下将混合物搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液(20mL)处理，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(2.00g,22％)。LCMS(ES,m/z):193[M+H]

步骤2.(3E)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)亚氨基]-2-苯基丙酸乙酯

向3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(500mg,2.60mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加氧杂环丁烷-3-胺(949mg,12.9mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌16小时。将反应倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至25:75乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的(3E)-3-[(氧杂环丁烷-3-基)亚氨基]-2-苯基丙酸乙酯(350mg,44％)。LCMS(ES,m/z):248[M+H]

步骤3. 3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯

向3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯(350mg,1.40mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加钯/活性炭(35mg,10wt％)。在25℃下在氢气氛围(2-3atm)下将所得混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯(100mg,28％)。LCMS(ES,m/z):250[M+H]

步骤4. 3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸

向3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸乙酯(100mg,0.36mmol)于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加氢氧化锂(48mg,2.00mmol)。在室温下将所得混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙醚(1x8mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH＝5。将产物用乙酸乙酯(2x8mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸(60mg,68％)。LCMS(ES,m/z):222[M+H]

中间体35-1. 3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸

步骤1. 3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸乙酯

向3-氧代-2-苯基丙酸乙酯(500mg,2.60mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1.45g,13.2mmol)。将所得混合物搅拌2小时，并且用三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g,7.80mmol)处理。在室温下将混合物搅拌16小时，接着倾倒至水(5mL)中。将所得混合物用二氯甲烷(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸乙酯(300mg,46％)。LCMS(ES,m/z):250[M+H]

步骤2. 3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸

向3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸乙酯(200mg,0.72mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加水(3mL)和氢氧化锂(120mg,5.01mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x5mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-苯基丙酸(100mg,56％)。LCMS(ES,m/z):222[M+H]

表11中的中间体根据以上对于中间体35-1所述的程序来合成。

表11.

中间体36-1. 2-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)-2-苯基乙酸

步骤1. 2-氯-2-苯基乙酸甲酯

向2-羟基-2-苯基乙酸甲酯(6.00g,35.8mmol)中添加硫酰氯(30mL)。在80℃下将反应搅拌30分钟，并且冷却至室温。接着将反应倾倒至水(60mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至30:70乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-氯-2-苯基乙酸甲酯(6.00g,91％)。LCMS(ES,m/z):185,187[M+H]

步骤2. 3-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下在搅拌下，分数份向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6.20g,35.4mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加氢化钠(1.90g，47.5mmol，60％矿物油分散液)。在搅拌30分钟之后，添加2-氯-2-苯基乙酸酯(6.00g,32.5mmol)。在0℃下将反应搅拌5小时，接着倾倒至水(100mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至100:0乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g,19％)。LCMS(ES,m/z):322[M+H]

步骤3. 2-([1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基)-2-苯基乙酸

向3-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g,5.73mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加水(15mL)和氢氧化锂(747mg,31.2mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，接着用盐酸(1N)酸化至pH＝4。将产物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有0.03％NH

中间体37-1. 2-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮

向2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮TFA盐(330mg,0.52mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中添加乙酸(2mL)和2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙醛(127mg,0.73mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌1小时。接着向其中添加三乙酰氧基硼氢化钠(422mg,1.99mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:10MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮(150mg,44％)。LCMS(ES,m/z):656[M+H]

中间体38-1. 1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯溴化氢盐

步骤1. 1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯

向于4L 4颈圆底烧瓶中的2,3-二甲基丁-2-烯(1000g,11.9mol)于DCM(500mL)中的溶液中添加溴化氢水溶液(150mL,48％)。在0℃下在搅拌下，将反应用溴(9.90kg,62.0mol)处理，接着在油浴中加热至45℃，并且再搅拌2天。在冷却至室温之后，将反应混合物小心地倾倒至饱和亚硫酸氢钠溶液(10L)中。通过过滤来收集沉淀，并且在烘箱中干燥以提供呈淡黄色固体状的1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(3345g,49％)。GCMS:(EI,m/z):398,400,402[M]

步骤2. 2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(2000g,3.50mol)于DMF(20L)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰胺(2137g,12.5mol)和碳酸钾(5175g,37.4mol)。在室温下将所得混合物搅拌2天。接着将反应混合物缓慢倾倒至水/冰(20L)中。通过过滤来收集沉淀，用乙醇洗涤，并且在烘箱中干燥以提供呈淡黄色固体状的2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1345g,78％)。LCMS:(ES,m/z):419[M+H]

步骤3. 1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯氢溴酸盐

向于10L 4颈圆底烧瓶中的2,5-二甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1345g,2.73mol)于溴化氢水溶液(4500mL,48％)中的溶液中添加苯酚(1270g,13.5mol)。在120℃下将所得混合物搅拌2天。在冷却至室温之后，收集水层，并且在真空下浓缩。将所得固体用DCM/MeOH(v:v＝10:1,3x300mL)洗涤，并且在烘箱中干燥以提供呈黄色固体状的1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯溴化氢盐(480g,61％)。LCMS:(ES,m/z):111[M+H]

中间体39-1. 7-(4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶

步骤1. 2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯

向n-BuLi的溶液(2.0mL，2.5M，于己烷中)中添加n-Bu

步骤2. 7-(4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基磺酰基)-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶

在0℃下在搅拌下，向1H-咪唑(14.5g,212mmol)于二氯甲烷(140mL)中的溶液中逐滴添加含2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯(25.0g,96mmol)的二氯甲烷(250mL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，接着过滤，并且在真空下浓缩。将固体溶解于绝对乙醇(125mL)中，并且逐滴添加至1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯二氢溴酸盐(86.8g,319mmol)于水(125mL)中的溶液中。在室温下将反应搅拌18小时，接着在60℃下搅拌48小时。在冷却至室温之后，用氢氧化钠溶液(50wt％)致使混合物呈碱性(pH＝14)。将产物用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(13g,39.5％)。LCMS:(ES,m/z):310[M+H]

中间体40-1. 2-(2-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酸

向氢氧化钾(3.25g,58.0mmol)于水(11.6mL)中的溶液中添加LiCl(1.30g,29.0mmol)、1,4-二噁烷(11.6mL)、2-氟-5-甲基苯甲醛(2.00g,14.5mmol)和三溴甲烷(3.67g,14.5mmol)。在5℃下将所得混合物搅拌24小时，接着在35℃下搅拌24小时。将反应用乙醚(1x8mL)洗涤，接着用盐酸(1N)酸化至pH＝1。将所得溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-(2-氟-5-甲基苯基)-2-羟基乙酸(1.80g,60％)。LCMS(ES,m/z):183[M-H]

中间体41-1. 2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸

步骤1. 2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯

向3-氯-4,5-二氟苯甲酸(3.00g,15.6mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(15mL)。使所得溶液回流3小时，接着冷却至室温，并且在真空下浓缩。将所得混合物用THF(30mL)溶解。在0℃下将反应用三乙胺(3.70mL,26.5mmol)和(重氮基甲基)三甲基硅烷(13.2mL，2.0M，于THF中)处理，并且在室温下搅拌16小时。将反应倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得混合物溶解于甲醇(40mL)中，并且在0℃下用三乙胺(3.70mL,26.5mmol)和苯甲酸银(I)(2.10g,9.35mmol)处理。在室温下将所得混合物搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(2.00g,58％)。LCMS(ES,m/z):221,223[M+H]

步骤2. 2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-2-重氮基乙酸甲酯

在0℃下向2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(600mg,2.72mmol)于MeCN(20mL)中的溶液中添加DBU(496mg,3.26mmol)和4-甲基苯-1-磺酰叠氮(751mg,3.81mmol)。在室温下将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物倾倒至水(25mL)中，接着用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(600mg,85％)。LCMS(ES,m/z):247,249[M+H]

步骤3. 2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯

向2-(3-氯-4,5-二氟苯基)-2-重氮基乙酸甲酯(689mg,2.79mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(587mg,3.35mmol)和乙酸铑(II)二聚体(49mg,0.11mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(700mg,63％)。LCMS(ES,m/z):394,396[M+H]

步骤4. 2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸

向2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸甲酯(200mg,0.51mmol)于THF(7mL)中的溶液中添加水(7mL)和氢氧化锂(61mg,2.54mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌16小时。用饱和柠檬酸将反应混合物酸化至pH＝6-7，接着用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状的2-(2-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}乙氧基)-2-(3-氯-4,5-二氟苯基)乙酸(180mg,93％)。LCMS(ES,m/z):380,382[M+H]

中间体42-1. 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸

步骤1. 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯

向2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯(2.00g,11.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2.75g,17.1mmol)和碳酸铯(7.84g,22.9mmol)。在90℃下将所得混合物搅拌12小时，并且冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(1.00g,34％)。LCMS(ES,m/z):217[M+H]

步骤2. 2-重氮基-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯

在0℃下向2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(1.00g,3.93mol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加1-(叠氮基二亚甲基-λ6-硫烷基)-4-甲基苯(979mg,4.72mmol)和DBU(882mg,5.51mmol)。在室温下将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵溶液(10mL)洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用4:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-重氮基-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(800mg,71％)。LCMS(ES,m/z):243[M+H]

步骤3. 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸甲酯

向2-重氮基-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙酸甲酯(400mg,1.40mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加乙酸铑(II)二聚体(26mg,0.06mmol)和2-甲氧基乙烷-1-醇(135mg,1.69mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时。过滤所得混合物，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(用1:3EtOAc/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸甲酯(300mg,63％)。LCMS(ES,m/z):291[M+H]

步骤4. 2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸

向2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸甲酯(300mg,0.88mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加水(3mL)和氢氧化锂(111mg,4.39mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物用乙醚(1x5mL)洗涤，并且用盐酸(0.5N)酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(150mg,53％)。LCMS(ES,m/z):277[M+H]

中间体43-1. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸

步骤1. 3-羟基-2-硝基苯甲醛

向3-甲基-2-硝基苯酚(200g,1.29mol)于乙酸酐(1600mL)中的溶液中添加硫酸(240mL)和乙酸(1620mL)。这继之以在0℃下在搅拌下，分数批添加三氧化铬(280g,2.77mol)。在0℃下将所得混合物搅拌2.5小时，接着倾倒至冰/水(5000mL)中。通过过滤来收集固体，接着用水(3x1L)、饱和碳酸钠溶液(3x800mL)和水(3x1L)洗涤。将固体溶解于乙醇(380mL)和浓盐酸(617mL)中。在110℃下将所得溶液搅拌1.5小时，接着冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的3-羟基-2-硝基苯甲醛(38.0g,18％)。LCMS(ES,m/z):166[M-H]

步骤2. 2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙腈

向3-羟基-2-硝基苯甲醛(38.0g,204mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加ZnI

步骤3. 2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯

向2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙腈(34.0g,157mmol)于甲醇(80mL)中的溶液中添加盐酸(80mL，4N，于1,4-二噁烷中)。在60℃下将所得溶液搅拌45分钟，并且冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩，并且通过硅胶色谱法(用0:100至35:65乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(23.0g,58％)。LCMS(ES,m/z):228[M+H]

步骤4. 2-(2-氨基-3-羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯

向2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(23.0g,0.11mol)于甲醇(500mL)中的溶液中添加无水钯/炭(2.3g,10wt％Pd)。在25℃下在氢气氛围(3atm)下将所得混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-(2-氨基-3-羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(14.0g,60％)。LCMS(ES,m/z):198[M+H]

步骤5. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯

向2-(2-氨基-3-羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(9.0g,43.4mmol)于1,1,1-三乙氧基乙烷(150mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸铋(III)(800mg,1.18mmol)。在85℃下将所得混合物搅拌10分钟。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(6.3g,63％)。LCMS(ES,m/z):222[M+H]

步骤6. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(500mg,2.26mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(271mg,11.3mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用盐酸(1N)酸化至pH＝6。将所得溶液用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸(386mg,82％)。LCMS(ES,m/z):208[M+H]

中间体44-1. 2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛

步骤1.(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇

向4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(2.10g,9.21mmol)于1,4-二噁烷(70mL)中的溶液中添加(三丁基甲锡烷基)甲醇(3.84g,12.0mmol)和Pd(PPh

步骤2. 2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛

在-78℃下在搅拌下，向草酰氯(1.39mL,13.39mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(1.43mL,20.1mmol)。在-78℃下将所得混合物搅拌30分钟。在-78℃下将反应用缓慢添加的含(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇(1.20g,6.69mmol)的二氯甲烷(10mL)处理。在2小时之后，添加TEA(5.58mL,40.1mmol)，并且使混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应倾倒至盐水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛(900mg,76％)。LCMS(ES,m/z):178[M+H]

中间体45-1. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸

步骤1. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈

向2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛(900mg,5.08mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三甲基氰硅烷(2.02mL,15.2mmol)和ZnI

步骤2. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈(800mg,3.92mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加浓盐酸(30mL,12N)。在60℃下将所得溶液搅拌4小时，并且冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯(300mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z):238[M+H]

步骤3. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸乙酸酯(500mg,2.24mmol)于四氢呋喃(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(253mg,10.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x8mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(2x8mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸(300mg,58％)。LCMS(ES,m/z):224[M+H]

表12中的中间体根据以上对于中间体45-2所述的程序来合成。

表12.

中间体46-1. 4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

步骤1. 4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

在0℃下在搅拌下，向1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(10.0g,89.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液中添加NBS(16.0g,88.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。在25℃下将溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(300mL)中，并且用饱和氢氧化钠溶液(15mL)处理。将产物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(13.0g,77％)。LCMS(ES,m/z):189,191[M+H]

步骤2. 4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

向4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(1.0g,5.18mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(894mg,6.26mmol)、碳酸铯(3.5g,10.7mmol)、Pd(dppf)Cl

中间体47-1. 3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-磺酰氯

向n-BuLi的溶液(8.5mL，2.5M，于庚烷中)中添加n-Bu

中间体48-1. 4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑

步骤1.乙酸3-溴苯酯

向3-溴苯酚(10g,57.2mmol)于乙酸酐(17.4mL,184mmol)中的溶液中添加硫酸(0.2mL)。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至盐酸(100mL,2wt％)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液(2N)洗涤两次，并且用盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈无色油状的乙酸3-溴苯酯(13g，粗物质)。LCMS(ES,m/z):215,217[M+H]

步骤2. 1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮

向乙酸3-溴苯酯(13g,56.2mmol)中添加三氯化铝(12g,90.0mmol)。在145℃下将所得混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒至盐酸(32mL,5wt％)中，接着用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用氢氧化钠(100mL,5N)洗涤。用浓盐酸将水层酸化至pH＝2，接着用乙酸乙酯(5x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮(7.4g,61％)。LCMS(ES,m/z):215,217[M+H]

步骤3. 4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑

向1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮(3g,13.0mmol)中添加氨溶液(15mL，7M，于甲醇中)。在25℃下将所得混合物搅拌3小时。通过过滤来收集固体，用乙醚洗涤，接着用THF(20mL)溶解。将反应用N-氯丁二酰亚胺(2.1g,15.7mmol)和碳酸钾(2.85g,20.5mmol)处理。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20/80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑(1.8g,65％)。LCMS(ES,m/z):212,214[M+H]

中间体49-1. 2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲醛

步骤1. 2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯

向吗啉(1.53g,17.2mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加2-氯吡啶-4-甲酸甲酯(2.00g,11.4mmol)和碳酸钾(3.20g,22.7mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌18小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(375mg,15％)。LCMS(ES,m/z):223[M+H]

步骤2.[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲醇

在-10℃下向2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲酸甲酯(375mg,1.65mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中逐滴添加氢化铝锂(2.1mL，1M，于THF中)。在-10℃下将所得混合物搅拌15分钟，并且通过小心添加Na

步骤3. 2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲醛

在0℃下向[2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基]甲醇(150mg,0.77mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加DMP(120mg,0.85mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水(2mL)中，接着用乙酸乙酯(3x3mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-(吗啉-4-基)吡啶-4-甲醛(130mg,88％)。LCMS(ES,m/z):193[M+H]

中间体50-1. 2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-羟基乙酸甲酯

步骤1. 2-[2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基]-2-氧代乙酸乙酯

在0℃下向2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸(2.50g,14.1mmol)于乙酸(25mL)中的溶液中添加溴(0.74mL,14.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。将所得固体用DCM洗涤，并且在真空下干燥以提供呈淡黄色固体状的2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸(2.60g,72％)。LCMS(ES,m/z):256,258[M+H]

步骤2. 2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸甲酯

向2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸(2.60g,10.2mmol)于乙醚(30mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(3.66mL,50.4mmol)。在40℃下将所得溶液搅拌15分钟。接着将所得混合物在真空下浓缩，接着用甲醇(30mL)溶解。在室温下将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物倾倒至盐水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至15:85乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸甲酯(2.00g,73％)。LCMS(ES,m/z):270,272[M+H]

步骤3. 2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-羟基乙酸甲酯

向2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸甲酯(2.00g,7.41mmol)于甲醇(30mL)和水(15mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(2.30g,33.3mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3天。将反应混合物倾倒至水(30mL)中，接着用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-羟基乙酸甲酯(180mg,12％)。LCMS(ES,m/z):208[M+H]

表13中的中间体根据以上对于中间体50-1所述的程序来合成。

表13.

中间体51-1. 2-羟基-2-(1-甲基-1H-indol-2-基)乙酸

步骤1. 2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙腈

向1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(2.0g,12.4mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加ZnI

步骤2. 2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙酸

向2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙腈(2.0g,9.67mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加四硼酸钠十水合物水溶液(60mL,0.5M)。在80℃下将反应混合物搅拌2小时。将反应用氢氧化钠水溶液(60mL,1.0M)处理，并且在100℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，用浓盐酸将溶液酸化至pH＝8。将所得混合物冻干。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的2-羟基-2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙酸(200mg,10％)。LCMS(ES,m/z):206[M+H]

中间体52-1. 5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

步骤1. 5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯

向3-氟苯-1,2-二酚(10.0g,76.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(18.9g,98.6mmol)和碳酸铯(76.0g,233mmol)。在120℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将所得溶液倾倒至水(500mL)中，接着用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的5-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯(5g,43％)。LCMS(ES,m/z):155[M+H]

步骤2. 6-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

向5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(3.00g,18.5mmol)于甲醇(115mL)中的溶液中添加溴(1.2mL,23.0mmol)。在室温下将所得溶液搅拌18小时。将反应混合物倾倒至亚硫酸氢钠水溶液(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的6-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(2.00g,44％)。LCMS(ES,m/z):233,235[M+H]

步骤3. 5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

向n-Bu

中间体53-1. 2-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

步骤1. 2-叔丁基-7-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2λ3,4,7-吡咯并[3,4-e][1λ3,3]氧氮杂环庚三烯-3-酮

向5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(200mg,0.71mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加2-叔丁基-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2λ3,4,7-吡咯并[3,4-e][1λ3,3]氧氮杂环庚三烯-3-酮(167mg,0.75mmol)和DIEA(0.26mL,1.55mmol)。在25℃下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(15mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-叔丁基-7-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2λ3,4,7-吡咯并[3,4-e][1λ3,3]氧氮杂环庚三烯-3-酮(150mg,49％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]

步骤2. 2-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

向2-叔丁基-7-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2λ3,4,7-吡咯并[3,4-e][1λ3,3]氧氮杂环庚三烯-3-酮(70mg,0.16mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，接着用饱和碳酸钾溶液碱化至pH＝8。将所得溶液用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈棕色油状的2-(5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(40mg,76％)。LCMS(ES,m/z):327[M+H]

中间体54-1. 2-羟基-2-(3-碘苯基)乙酸

步骤1. 2-羟基-2-(3-碘苯基)乙腈

在0℃下在搅拌下，向3-碘苯甲醛(1.00g,4.22mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加ZnI

步骤2. 2-羟基-2-(3-碘苯基)乙酸

向2-羟基-2-(3-碘苯基)乙腈(1.47g,4.54mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加浓盐酸(3.5mL)。在95℃下将所得混合物搅拌3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(5mL)稀释，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-羟基-2-(3-碘苯基)乙酸(750mg,59％)。LCMS(ES,m/z):279[M+H]

表14中的中间体根据以上对于中间体54-1所述的程序来合成。

表14.

中间体55-1. 2-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

步骤1. 7-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

向5-溴-3-氟苯-1,2-二酚(5.00g,23.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(2.72mL,30.8mmol)和碳酸铯(24.0g,73.7mmol)。在120℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(150mL)中，接着用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至40:60乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的7-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(2.80g,51％)。GCMS(EI,m/z):233,235[M+H]

步骤2. 8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

向n-BuLi的搅拌溶液(15mL，2.5M，于庚烷中)中添加n-Bu

步骤3. 5-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸甲基叔丁酯(1.00g,4.52mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.97mL,11.9mmol)。在搅拌下将反应用逐滴添加的含8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(1.00g,3.80mmol)的DCM(5mL)处理。在室温下将所得混合物搅拌3小时，接着倾倒至水(50mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(1.20g,74％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]

步骤4. 2-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

向5-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(500mg,1.15mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，并且在真空下浓缩以提供呈棕色固体状的2-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐(400mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z):327[M+H]

中间体56-1. 2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸锂

步骤1. 6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪

向6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(5.00g,20.1mmol)于CH

步骤2. 2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-氧代乙酸乙酯

在-78℃下在搅拌下，向6-溴-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(2.50g,11.0mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(13.2mL，2.5M，于正己烷中)。在15分钟之后，添加草酸二乙酯(4.46mL,33.0mmol)，并且继续搅拌2小时。将反应倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(500mg,18％)。LCMS(ES,m/z):250[M+H]

步骤3. 2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸乙酯

向2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-氧代乙酸乙酯(250mg,1.00mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(57mg,1.51mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌10分钟，接着倾倒至水(10mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸乙酯(180mg,71％)。LCMS(ES,m/z):252[M+H]

步骤4 2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸锂

向2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸乙酯(180mg,0.72mmol)于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(87mg,3.63mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x8mL)洗涤，接着在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-羟基-2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙酸锂(100mg,16％)。LCMS(ES,m/z):224[M+H]

中间体57-1. 2-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

步骤1. 4-溴-2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-甲氧基苯

向5-溴-2-甲氧基苯酚(10.0g,48.3mmol)于DMSO(150mL)中的溶液中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(26g,98.1mmol)和碳酸钾(10.0g,70.9mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(200mL)中，接着用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的4-溴-2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-甲氧基苯(15.0g,81％)。GCMS(EI,m/z):380,382[M+H]

步骤2. 4-溴-2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)苯酚

向4-溴-2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-甲氧基苯(10g,25.1mmol)于乙酸(72mL)中的溶液中添加氢溴酸(28mL，48％，于乙酸中)。在120℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(200mL)中，接着用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至40:60乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(5.0g,54％)。GCMS(EI,m/z):366,368,370[M+H]

步骤3. 6-溴-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

向4-溴-2-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)-1-甲氧基苯(4.0g,10.3mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加甲醇钾(1.08g,15.4mmol)。在室温下将所得混合物搅拌0.5小时，并且在真空下浓缩。将残余物溶解于四氢噻吩1,1-二氧化物(20mL)中。在140℃下将所得溶液搅拌14小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的6-溴-2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(200mg,7％)。GCMS(EI,m/z):286,288[M+H]

步骤4. 2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

向n-BuLi的溶液(0.63mL，2.5M，于庚烷中)中添加n-Bu

步骤5. 5-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

在搅拌下向2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(100mg,0.29mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加DIEA(0.11mL,0.65mmol)和逐滴添加的含2-叔丁基-1H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-2λ3,4,7-吡咯并[3,4-e][1λ3,3]氧氮杂环庚三烯-3-酮(69mg,0.31mmol)的DCM(5mL)。在室温下将所得混合物搅拌14小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的5-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(60mg,42％)。LCMS(ES,m/z):481[M+H]

步骤6. 2-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐

向5-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(40mg,0.08mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯TFA盐(50mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z):381[M+H]

中间体58-1. 5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

步骤1. 5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

向5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g,4.20mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(724mg,5.07mmol)、碳酸钾(1.19g,8.61mmol)、Pd(dppf)Cl

步骤2.(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇

在0℃下向5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg,3.55mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化铝锂(152mg,4.00mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌5分钟。接着将反应通过小心添加Na

步骤3. 5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛

在0℃下向(5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(650mg,2.99mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加DMP(2.67g,6.23mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈灰白色固体状的乙基5-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(600mg,98％)。LCMS(ES,m/z):205[M+H]

表15中的中间体根据以上对于中间体58-1所述的程序来合成。

表15.

中间体59-1. 2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛

步骤1. 4-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃

向2-(2,6-二溴苯基)乙烷-1-醇(600mg,2.14mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加碘化亚铜(41mg,0.22mmol)和叔丁醇锂(520mg,6.50mmol)。在110℃下将混合物搅拌2天，接着冷却至室温。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至5:95乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(0.3g,45％)。GCMS(EI,m/z):198,200[M]

步骤2. 2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛

在-78℃下在搅拌下，向4-溴-2,3-二氢-1-苯并呋喃(800mg,2.57mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2mL，2.5M，于正己烷中)。在-78℃下搅拌10分钟之后，添加DMF(0.40mL,5.20mmol)，并且搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛(410mg,97％)。LCMS(ES,m/z):149[M+H]

中间体60-1. 2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸

步骤1. 2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)-2-氧代乙酸甲酯

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(600mg,2.71mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加DMP(1.27g,2.99mmol)。在16小时之后，将反应混合物倾倒至盐水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状的2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)-2-氧代乙酸甲酯(400mg,73％)。LCMS(ES,m/z):220[M+H]

步骤2. 2-氨基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯

向2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)-2-氧代乙酸甲酯(300mg,1.37mmol)于乙酸(6mL)中的溶液中添加苯基肼(178mg,1.65mmol)和锌粉(891mg,13.6mmol)。将所得混合物搅拌2天。过滤反应，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至4:96MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈棕色油状的2-氨基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(200mg,66％)。LCMS(ES,m/z):221[M+H]

步骤3. 2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯

向2-氨基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(100mg,0.45mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.05mL,0.55mmol)和TEA(0.19mL,1.36mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(90mg,76％)。LCMS(ES,m/z):263[M+H]

步骤4. 2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸

向2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(90mg,0.34mmol)于四氢呋喃(0.75mL)和水(0.75mL)中的溶液中添加氢氧化锂(83mg,3.47mmol)。将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x8mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(2x8mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状的2-乙酰胺基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸(70mg,82％)。LCMS(ES,m/z):249[M+H]

中间体61-1. 3-甲基-1,2-苯并噁唑-4-甲醛

步骤1.乙酸3-溴苯酯

向3-溴苯酚(10g,57.2mmol)于乙酸酐(17.4mL,184mmol)中的溶液中添加硫酸(0.2mL)。将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至盐酸(100mL,2wt％)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2N)洗涤两次，并且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈无色油状的乙酸3-溴苯酯(13g，粗物质)。LCMS(ES,m/z):215,217[M+H]

步骤2. 1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮

向乙酸3-溴苯酯(13g,56.2mmol)中添加三氯化铝(12g,90.0mmol)。在145℃下将所得混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒至盐酸(32mL,5wt％)中，并且用DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机层用氢氧化钠(100mL,5N)洗涤。用浓盐酸将水层酸化至pH＝2，接着用乙酸乙酯(5x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮(7.4g,61％)。LCMS(ES,m/z):215,217[M+H]

步骤3. 4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑

向1-(2-溴-6-羟基苯基)乙烷-1-酮(3g,13.0mmol)中添加氨溶液(15mL，7M，于甲醇中)。在25℃下将所得混合物搅拌3小时。通过过滤来收集产生的固体，用乙醚洗涤，接着用THF(20mL)溶解。接着添加N-氯丁二酰亚胺(2.1g,15.7mmol)和碳酸钾(2.85g,20.5mmol)。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20/80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑(1.8g,65％)。LCMS(ES,m/z):212,214[M+H]

步骤4.(3-甲基-1,2-苯并噁唑-4-基)甲醇

向4-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑(1.72g,8.11mmol)于1,2-二噁烷(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh

步骤5. 3-甲基-1,2-苯并噁唑-4-甲醛

在-78℃下在搅拌下，向草酰氯(1.40g,11.1mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(1.17mL,16.5mmol)。将反应用含1,2-苯并噁唑-4-基甲醇(900mg,6.03mmol)的DCM(5mL)处理。在2小时之后，添加TEA(4.60mL,33.1mmol)。使所得混合物升温至室温，持续2小时。将反应混合物倾倒至盐水(5mL)中，接着用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的3-甲基-1,2-苯并噁唑-4-甲醛(370mg,38％)。LCMS(ES,m/z):162[M+H]

中间体63-1.(R)-(3-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代-2-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯

在干燥25ml RBF中在N

表16中的中间体根据以上对于中间体63-1所述的程序来合成。

表16.

中间体66. 5-[3-[(1S)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]苯基]-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向(2S)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(100mg,0.20mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(609mg,2.87mmol)、RuPhos 2G(15mg,0.02mmol)、RuPhos(18mg,0.04mmol)和碳酸铯(189mg,0.58mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用1:25MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的5-[3-[(1S)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]苯基]-八氢吡咯并-[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(100mg,80％)。LCMS(ES,m/z):653[M+H]

表18中的中间体根据以上对于中间体66所述的程序来合成。

表18.

中间体67. 2-乙酰胺基-2-(苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸

步骤1. 2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸

在0-10℃下向2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸(3g,16.9mmol)于乙酸(30mL)中的溶液中添加溴(3.21g,20.1mmol)。在室温下将溶液搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将粗产物用DCM洗涤，并且在真空下干燥以提供呈灰白色固体状的2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸(3.2g,74％)。LCMS(ES,m/z):509,511,513[2M-H]

步骤2. 2-氨基-2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸

向2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-2-溴乙酸(500mg,1.95mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氨(15mL，7M，于MeOH中)。在40℃下将所得溶液搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将粗产物用MeOH洗涤，并且在真空下干燥以提供呈灰白色固体状的2-氨基-2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸(0.7g,47％)。LCMS(ES,m/z):193[M+H]

步骤3. 2-乙酰胺基-2-(苯并[d]异噁唑-3-基)乙酸

在0℃下向2-氨基-2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸(600mg,3.12mmol)于MeOH(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(500mg,12.5mmol)和乙酸酐(1.59g,15.6mmol)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，并且在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(用0:100至50:50MeCN/水(含有10mM NH

中间体68. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸

步骤1. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸甲酯

向2-氨基-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁酸甲酯盐酸盐(2.00g,7.07mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加水(1mL)、亚硝酸钠(858mg,12.4mmol)、(3-氯苯基)硼酸(776mg,4.96mmol)和甲酸钾(417mg,4.96mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌48小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸甲酯(827mg,36％)。LCMS(ES,m/z):328,330[M+H]

步骤2. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸

向4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸乙基甲酯(827mg,2.27mmol)于THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂(303mg,12.7mmol)。在室温下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物用乙醚(1x5mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH＝7。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)丁酸(524mg,75％)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]

中间体70. 2-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

步骤1. 5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

向3-氟苯-1,2-二酚(4.40g,34.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中添加碳酸钾(14.3g,103mmol)和1,2-二溴乙烷(14.8mL,172mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(4.30g,81％)。LCMS(ES,m/z):155[M+H]

步骤2. 7-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯

向5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(4.40g,28.6mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加NBS(5.09g,28.6mmol)。在65℃下将所得混合物搅拌1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。将反应倾倒至水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的7-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(5.00g,75％)。LCMS(ES,m/z):233,235[M+H]

步骤3. 8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

在-78℃下向7-溴-5-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯(2.00g,8.58mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(3.62mL，2.5M，于己烷中)。在-78℃下搅拌30分钟之后，使SO

步骤4. 5-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(138mg,0.66mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.27mL,1.98mmol)和8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(200mg,0.79mmol)。在室温下将溶液搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至100:0乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的5-(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(340mg,77％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]

步骤5. 2-[(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

向5-(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(340mg,0.61mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩以提供呈棕色油状的2-(8-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(60mg,30％)。LCMS(ES,m/z):327[M+H]

中间体71. 6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯

步骤1. 6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯

向6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(1.40g,6.54mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.71g,7.84mmol)、4-二甲基氨基吡啶(80mg,0.65mmol)和TEA(1.81mL,13.0mmol)。在室温下将所得溶液搅拌过夜，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.40g,68％)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]

步骤2. 6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯

在-78℃下在搅拌下，向6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(3.13g,9.96mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(12mL，2.50M，于己烷中)。将所得溶液搅拌30分钟，并且用N,N-二甲基甲酰胺(23.8mL,308mmol)处理。使所得溶液升温至室温，并且搅拌1小时，随后将内含物倾倒至水(50mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.80g,69％)。LCMS(ES,m/z):264[M+H]

中间体72. 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯

步骤1.(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5g,27.0mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中添加(二甲氧基甲基)二甲胺(7.80mL,1.74mol)。在100℃下将溶液搅拌过夜，并且冷却至室温。将所得混合物用己烷(200mL)处理。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈黄色固体状的(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.5g,51％)。LCMS(ES,m/z):241[M+H]

步骤2. 2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯

向(3Z)-3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,10.40mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加肼(0.65mL,20.8mmol)。在90℃下将所得溶液搅拌48小时。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩，并且用己烷洗涤以提供呈红色油状的2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(620mg,28％)。LCMS(ES,m/z):210[M+H]

步骤3. 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯

在0℃下分数份向2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(268mg,1.28mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加氢化钠(77mg，1.92mmol，60％矿物油分散液)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟。接着添加2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(300mg,1.28mmol)，并且搅拌过夜。将反应混合物用水(1mL)淬灭，并且将产物用乙酸乙酯(3x2mL)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(200mg,38％)。LCMS(ES,m/z):408[M+H]

步骤4. 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯

向2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(300mg,0.74mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。在室温下将溶液搅拌2小时，并且在真空下浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液致使反应呈碱性(pH＝8)。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈白色固体状的2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-2H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑(170mg,75％)。LCMS(ES,m/z):308[M+H]

中间体73. 2-(二氟甲基)哌嗪HCl盐

步骤1. 4-苯甲基-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.00g,32.4mmol)于乙腈(56mL)中的溶液中添加添加TEA(9.00mL,64.7mmol)和(溴甲基)苯(5.77mL,48.6mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌4小时，接着冷却至室温。将反应混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至80:40乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的4-苯甲基-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.60g,67％)。LCMS(ES,m/z):307[M+H]

步骤2. 4-苯甲基-3-甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下在搅拌下，向DMSO(2.29mL,32.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(1.83mL,21.5mmol)。在-78℃下将反应用含4-苯甲基-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.50g,18.0mmol)的二氯甲烷处理，并且在-78℃下搅拌1小时。将溶液用TEA(12.5mL,89.8mL)处理，并且升温至室温。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，接着用饱和碳酸氢钠溶液(2x100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的4-苯甲基-3-甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.5g,64％)。LCMS(ES,m/z):305[M+H]

步骤3. 4-苯甲基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向4-苯甲基-3-甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.50g,11.5mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(17mL,92.0mmol)。在0℃下将溶液搅拌2小时。将反应用乙醇(1.9mL,32.7mmol)处理，并且在0℃下搅拌1小时。将内含物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中，并且用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-苯甲基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g,53％)。LCMS(ES,m/z):327[M+H]

步骤4. 3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-苯甲基-3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg,1.53mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加Pd(OH)

步骤5. 2-(二氟甲基)哌嗪HCl盐

向3-(二氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg,1.28mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加盐酸(5mL,3N)。在4小时之后，将反应在真空下浓缩以提供呈白色固体状的2-(二氟甲基)哌嗪HCl盐(300mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z):137[M+H]

中间体74. 2-乙酰胺基-2-苯基丙酸

在0℃下向2-氨基-2-苯基丙酸(2.00g,12.1mmol)于甲醇/水(70mL,v:v＝5:1)中的溶液中添加氢氧化钠(1.94g,48.5mmol)和乙酸酐(5.72mL,60.5mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌1小时。用饱和柠檬酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝5-6。将所得溶液用DCM(5x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色固体状的2-乙酰胺基-2-苯基丙酸(150mg,6％)。MS(ESI,m/z):208[M+H]

中间体75. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸

步骤1. 3-氰基-2-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯

在-78℃下在搅拌下，向2-(3,5-二氯苯基)乙酸甲酯(2.00g,8.67mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加LDA(5.5mL，2M，于THF中)。在-78℃下将溶液搅拌30分钟。将反应用2-碘乙腈(2.30g,13.8mmol)处理，并且在-78℃下搅拌1小时。将内含物倾倒至饱和氯化铵水溶液(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-氰基-2-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(1.30g,58％)。LCMS(ES,m/z):258,260[M+H]

步骤2. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸甲酯

向3-氰基-2-(3,5-二氯苯基)丙酸甲酯(1.50g,5.52mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加雷尼Ni(946mg,11.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.03g,27.6mmol)。在室温下在氢气(2-3atm)下将所得混合物搅拌4小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸甲酯(1.80g,90％)。LCMS(ES,m/z):362,364[M+H]

步骤3. 4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸

向4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸甲酯(300mg,0.79mmol)于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化锂(94mg,3.93mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH＝7。将产物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3,5-二氯苯基)丁酸(180mg,66％)。LCMS(ES,m/z):348,350[M+H]

中间体76. 2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸

在0℃下在搅拌下，分数份向吡咯烷-2-酮(800mg,9.40mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加氢化钠(820mg，20.5mmol，60％矿物油分散液)。在60℃下将所得混合物搅拌1小时。逐滴添加2-溴-2-苯基乙酸(2.00g,9.30mmol)于甲苯(20mL)中的溶液，并且在60℃下搅拌1小时。使反应冷却至室温，并且在真空下浓缩。将残余物溶解于水(20mL)中，并且用盐酸(6N)致使呈酸性(pH＝2)。将产物用二氯甲烷(5x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有5mmol/L TFA)和B：MeCN(历经40分钟，保持50％B)；流速：25mL/min；检测器：UV254nm)来纯化。将产物级分在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酸(700mg,34％)。LCMS(ES,m/z):220[M+H]

中间体77. 2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸

步骤1.叔丁基6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸酯

向6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(1.40g,6.54mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.71g,7.84mmol)、4-二甲基氨基吡啶(80mg,0.65mmol)和TEA(1.81mL,13.0mmol)。在室温下将溶液搅拌过夜，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.40g,68％)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]

步骤2. 6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯

在-78℃下在搅拌下，向6-溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(3.13g,9.96mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(12mL，2.50M，于己烷中)。将所得溶液搅拌30分钟，随后添加N,N-二甲基甲酰胺(23.8mL,308mmol)。使所得溶液升温至室温，并且搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.80g,69％)。LCMS(ES,m/z):264[M+H]

步骤3.基6-[氰基(羟基)甲基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

向6-甲酰基-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.20g,4.56mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三甲基硅烷甲腈(1.71mL，3.00当量)和ZnI

步骤4. 2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸

向6-(氰基(羟基)甲基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(600mg,2.07mmol)中添加盐酸(8mL,6N)。在60℃下将所得溶液搅拌2小时。在冷却至室温之后，将混合物在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-羟基乙酸(450mg,70％)。LCMS(ES,m/z):210[M+H]

中间体78.(2R)-2-(3-溴苯基)丙酸；(2S)-2-(3-溴苯基)丙酸

在0℃下分数份向2-(3-溴苯基)乙酸(5.00g,23.25mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加氢化钠(2.23g,55.8mmol,60％矿物油分散液)。在25℃下将所得混合物搅拌30分钟。在0℃下将反应用碘代甲烷(8.68mL,139mmol)处理，接着升温至室温，并且搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至水(25mL)中。用盐酸(6N)将所得溶液酸化至pH＝6。将产物用乙酸乙酯(5x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过反相色谱法(用10:90至38/62MeCN/水(含有0.05％TFA)洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(3-溴苯基)丙酸(3g,56％)。LCMS(ES,m/z):227,229[M-H]

将两种对映异构体通过制备型SFC(柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，5μm，100x460mm；流动相，A：CO

中间体79. 2-(2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-4-基)-2-羟基乙酸锂

步骤1. 4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

向4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐(4.00g,17.1mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加三乙胺(7.17mL,51.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.62g,25.75mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(40mL)中，接着用DCM(3x40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(5.8g,85％)。LCMS(ES,m/z):242,244[M+H-t-Bu]

步骤2. 4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

在-78℃下向4-溴-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(3g,10.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(8mL，2.5moL/L，于己烷中)。在-78℃下搅拌1小时之后，在搅拌下逐滴添加草酸二乙酯(2.73mL,20.2mmol)。将反应通过将内含物倾倒至饱和氯化铵水溶液(50mL)中来淬灭，并且将产物用DCM(5x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.95g,30％)。LCMS(ES,m/z):264[M+H-t-Bu]

步骤3. 4-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

向4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(650mg,2.04mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(23mg,0.61mmol)。在室温下将所得混合物搅拌10分钟，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的4-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(0.65g，粗物质)。LCMS(ES,m/z):266[M+H-t-Bu]

步骤4. 2-(2-(叔丁氧基羰基)异吲哚啉-4-基)-2-羟基乙酸锂

向4-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(650mg,2.02mmol)于THF(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化物(146mg,6.10mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法(用水(含有10mmol/LNH

中间体80. 3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸甲酯

向2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙-2-烯酸甲酯(200mg,0.86mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷(98mg,1.72mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用20:1二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化以提供呈棕色油状的3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)丙酸甲酯(170mg,68％)。LCMS(ES,m/z):305[M+H]

中间体81. 2-羟基-2-(1H-吲唑-3-基)乙酸

步骤1. 3-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

向1H-吲唑-3-甲醛(4.0g,27.4mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(7.17g,32.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(334mg,2.73mmol)和TEA(5.70mL,41.0mmol)。在室温下将所得溶液搅拌12小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的3-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5.12g,76％)。LCMS(ES,m/z):247[M+H]

步骤2. 3-(氰基((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

在0℃下在搅拌下，向3-甲酰基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5.10g,20.7mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加ZnI

步骤3. 2-羟基-2-(1H-吲唑-3-基)乙酸

向3-[氰基(羟基)甲基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.00g,3.67mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加盐酸(10mL,6N)。在80℃下将所得溶液搅拌2小时。将混合物在真空下浓缩以提供呈黄色油状的2-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)乙酸(650mg,93％)。LCMS(ES,m/z):193[M+H]+。

中间体82. 2-{4-[(叔丁氧基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基}-2-乙酰胺基乙酸

步骤1. 6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

向6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(3.00g,14.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙胺(11.9mL,62.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.12g,28.0mmol)。在40℃下将溶液搅拌2小时，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(3.00g,68％)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]

步骤2. 6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

在-78℃下在搅拌下，向6-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(1.00g,3.18mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(1.70mL，2.5M，于己烷中)。在1小时之后，在搅拌下将反应用逐滴添加的草酸二乙酯(0.98mL,6.38mmol)处理。在3小时之后，将反应倾倒至饱和氯化铵水溶液(10mL)中，并且将产物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈浅绿色固体状的6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(700mg,68％)。LCMS(ES,m/z):336[M+H]

步骤3. 6-[(1E)-2-乙氧基-2-氧代-1-(2-苯基肼-1-亚基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

向6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(700mg,2.09mmol)于乙酸(15mL)中的溶液中添加苯基肼(554mg,5.22mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的6-[(1E)-2-乙氧基-2-氧代-1-(2-苯基肼-1-亚基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯(600mg,68％)。LCMS(ES,m/z):426[M+H]

步骤4. 6-(1-氨基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向6-[(1E)-2-乙氧基-2-氧代-1-(2-苯基肼-1-亚基)乙基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯(500mg,1.18mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加锌粉(1.15g,17.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过反相色谱法(用0:100至40:60MeCN/水(含有0.05％NH

步骤5. 6-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯

向6-(1-氨基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(400mg,1.19mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.25mL,1.80mmol)和乙酸酐(0.33mL,3.53mmol)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至70:30乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的6-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(420mg,93％)。LCMS(ES,m/z):379[M+H]

步骤6. 2-{4-[(叔丁氧基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基}-2-乙酰胺基乙酸

向6-(1-乙酰胺基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸叔丁酯(420mg,1.11mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(222mg,5.55mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙醚(1x10mL)洗涤，接着用盐酸(1N)酸化至pH＝6。将所得溶液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-[4-[(叔丁氧基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]-2-乙酰胺基乙酸(370mg,95％)。LCMS(ES,m/z):351[M+H]

中间体83. 2-(3-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮

向2-(3-溴苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(800mg,1.53mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加咪唑(314mg,4.61mmol)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(0.43mL,2.30mmol)和DMAP(20mg,0.164mmol)。在70℃下将所得溶液搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至50:50乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的2-(3-溴苯基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮(750mg,69％)。LCMS(ES,m/z):635,637[M+H]

表19中的中间体根据以上对于中间体83所述的程序来合成。

表19.

中间体84. 9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

步骤1. 7-苯甲基-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

在0℃下在搅拌下，向7-苯甲基-9-氧代-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(5.00g,15.1mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加DAST(6.0mL,45.4mmol)。在室温下将所得溶液搅拌18小时。将反应混合物倾倒至冰/水(40mL)中，接着用二氯甲烷(3x70mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的7-苯甲基-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(600mg,10％)。LCMS(ES,m/z):353[M+H]

步骤2. 9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

向7-苯甲基-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(600mg,1.70mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)

中间体85. 7-(3-{2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基}苯基)-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯

向2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(3-{9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基}苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮(280mg,0.34mmol)中添加TBAF(5mL，1M，于THF中)。在室温下将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的7-(3-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]苯基)-9,9-二氟-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(220mg,82％)。LCMS(ES,m/z):703[M+H]

表20中的中间体根据以上对于中间体85所述的程序来合成。

表20.

中间体86.(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

步骤1.(2E)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-氟丁-2-烯酸乙酯

在-78℃下在搅拌下，向2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(10.0g,40.5mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(16.5mL，2.5M，于己烷中)。在1小时之后，添加含N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.57g,40.4mmol)的THF(10mL)。在-78℃下将所得混合物搅拌3小时。接着将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠(100mL)中，并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的(2E)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-氟丁-2-烯酸乙酯(4.1g,38％)。LCMS(ES,m/z):248[M+H]

步骤2.(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯

向(2E)-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-氟丁-2-烯酸乙酯(2.5g,10.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL)和苯甲基(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]胺(2.64mg,11.1mmol)。在室温下将所得溶液搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.2g,31％)。LCMS(ES,m/z):381[M+H]

步骤3.(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮

向(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.20g,3.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，接着在真空下浓缩。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠(100mL)中，接着用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮(510mg,69％)。LCMS(ES,m/z):235[M+H]

步骤4.(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮(500mg,2.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加硼烷(10.8mL，1M，于THF中)。在60℃下将所得溶液搅拌16小时。将反应通过添加盐酸水溶液(10mL,1.0N)来淬灭。在60℃下将所得混合物搅拌2小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(300mg,63％)。LCMS(ES,m/z):221[M+H]

步骤5.(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(300mg,1.36mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加甲醛(2mL，40％，于水中)。将所得溶液搅拌30分钟，随后添加STAB(865mg,4.09mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈无色油状的(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(220mg,68％)。LCMS(ES,m/z):235[M+H]

步骤6.(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(220mg,0.939mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(21.9mg,5wt％Pd)。在25℃下在氢气(2-3atm)下将所得混合物搅拌3小时。过滤反应混合物，并且浓缩以提供呈淡黄色油状的(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(100mg,73％)。LCMS(ES,m/z):145[M+H]

中间体87.4-(3-{1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-亚硫烷基乙基}苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向4-(3-[1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙基]苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.43mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加劳森试剂(88mg,0.22mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC来纯化，用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱以产生呈淡黄色油状的产物(130mg,36％)。LCMS(ES,m/z)757[M+H]

中间体88. 3-(3-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

步骤1. 3-(甲烷磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.00g,29mmol)于DCM(200mL)中的溶液中添加TEA(4.80mL,34.8mmol)和甲烷磺酰氯(2.50mL,31.9mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌1小时。接着将反应倾倒至盐水(50mL)中，接着用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的3-(甲烷磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11.1g，粗物质)。LCMS(ES,m/z):252[M+H]

步骤2. 3-(3-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

向3-溴苯酚(10.7g,61.8mmol)于DMF(250mL)中的溶液中添加碳酸铯(22.5g,69.0mmol)和3-(甲烷磺酰基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11.1g,44.2mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌16小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒至水(250mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-(3-溴苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.58g,58％)。LCMS(ES,m/z):328,330[M+H]

中间体89. 2-[2,3-二氢(2,2,3,3-2D4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

步骤1. 2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯

在室温下向n-BuLi的溶液(5.6mL，2.5M，于THF中)中添加n-Bu

步骤2. 1-[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H-咪唑

向2,3-二氢(2,2,3,3-H)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(1.3g,5.01mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加1H-咪唑(742mg,10.9mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。接着过滤反应混合物，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的1-[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H-咪唑(1.2g,89％)。LCMS(ES,m/z):271[M+H]

步骤3. 2-[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯二氢溴酸盐(3.6g,13.2mmol)于水(15mL)和乙醇(15mL)中的溶液中添加1-[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H-咪唑(1.2g,4.08mmol)。在室温下将所得溶液搅拌18小时，接着在60℃下搅拌48小时。在冷却至室温之后，用氢氧化钠将溶液碱化至pH＝14，接着用DC M(3x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-[2,3-二氢(2,2,3,3-2H4)-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(500mg,39％)。LCMS(ES,m/z):313[M+H]

中间体90. 5-[(2,2,3,3-

步骤1. 2-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基](

在0℃下在搅拌下，向三苯基磷烷(5.7g,21.7mmol)于四氢呋喃(90mL)中的溶液中逐滴添加DIAD(4.28mL,21.8mmol)。在室温下将所得溶液搅拌30分钟。这继之以添加5-溴-2-氯吡啶-3-醇(3g,14.1mmol)和(

步骤2. 7-溴(2,2,3,3-

在0℃下分数份向2-[(5-溴-2-氯吡啶-3-基)氧基](

步骤3.(2,2,3,3-

在0℃下向n-BuLi的溶液(2mL，2.5M，于庚烷中)中添加n-Bu

步骤4. 5-[(2,2,3,3-

向(2,2,3,3-2H4)-2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰氯(170mg,0.64mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加4,5-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-甲酸叔丁酯(149mg,0.67mmol)和DIEA(0.23mL,1.42mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:3乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的5-[(2,2,3,3-

中间体91.(1S)-乙酸2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-磺亚氨酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-1-苯基乙酯。

使于2打兰(dram)琥珀色小瓶中的(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)溴化镁的样品(0.5M，于THF中)(2.201ml,1.100mmol)在冰浴上冷却，接着用N-亚磺酰基三苯甲基胺(339.7mg,1.112mmol)处理。将样品搅拌5分钟，接着在低光下添加次氯酸叔丁酯(127.4mg，1.173mmol；注意：火灾危险)；将在其中对次氯酸酯进行称重的琥珀色小瓶用THF(0.10mL)冲洗，并且将冲洗物添加至其余部分中。将样品搅拌15分钟，接着添加(S)-乙酸2-氧代-1-苯基-2-(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酯盐酸盐(359.5mg,1.114mmol)。使冰浴融化，并且在环境温度下历经周末将样品搅拌。添加MsOH(0.40ml,6.16mmol)，并且将混合物湿磨。将样品分配于EtOAc与0.3M硫代硫酸钠水溶液(各自20mL)之间。将有机层干燥(Na

方法A

(2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮和(2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮

实施例94-1.第1洗脱异构体；实施例94-2.第2洗脱异构体

向5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯(180mg,0.43mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸(89mg,0.43mmol)、DIEA(110.4mg,0.86mmol)、HOBt(63.5mg,0.47mmol)和EDCI(90mg,0.47mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，并且倾倒至水(50mL)中。将所得溶液用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:10MeOH/DCM洗脱)来纯化。将两种对映异构体通过手性制备型HPLC(柱：CHIRALPARK IC，5μm，20x250mm；流动相，A：DCM和B：MeOH(持续25分钟保持85％B)；流速：20mL/min；检测器：UV 254/220nm；RT：A(第1)，16.24分钟；B(第2)，21.61分钟)来分离。将A的级分浓缩，并且冻干以提供呈白色固体状的1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮，第1洗脱异构体(39.8mg,19％)。将B的级分浓缩，并且冻干以提供呈白色固体状的1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,5H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮，第2洗脱异构体(31.7mg,15％)。

方法B

(2R)-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮)和(2S)-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮)

实施例95-1.第1洗脱异构体；实施例95-2.第2洗脱异构体

步骤1. 3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯

向2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(300mg,1.29mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加甲胺(2mL)。在室温下将所得混合物搅拌30分钟，并且在真空下浓缩以移除过量甲胺。将残余物溶解于四氢呋喃(5mL)中，并且用二碳酸二叔丁酯(423mg,1.94mmol)处理。将反应搅拌16小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至5:95乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(200mg,43％)。LCMS(ES,m/z)364[M+H]

步骤2. 3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸

向3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(200mg,0.55mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加水(5mL)和氢氧化锂(66mg,2.75mmol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙醚(1x5mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈淡黄色油状的3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸(150mg,87％)。LCMS(ES,m/z)350[M+H]

步骤3.N-[2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)丙酸(150mg,0.43mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(177mg,0.51mmol)、DIEA(0.23mL,1.29mmol)和HATU(196mg,0.51mmol)。将所得溶液搅拌1小时，并且倾倒至水(5mL)中。将产物用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的N-[2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg,55％)。LCMS(ES,m/z)640[M+H]

步骤4.(2R)-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮)和(2S)-2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮)

向N-[2-(3-环丙基-4-甲氧基苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.16mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，并且在真空下浓缩。将反应用饱和碳酸钾溶液(5mL)淬灭，接着用二氯甲烷(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150 mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

方法C

(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮和(2R)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

实施例96-1.第1洗脱异构体；实施例96-2.第2洗脱异构体

步骤1.N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯

向3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-(3-氯苯基)-2-氟丙酸(120mg,0.34mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(155mg,0.41mmol)、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(110mg,0.34mmol)和DIEA(132mg,1.02mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用2:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,58％)。LCMS(ES,m/z)608,610[M+H]

步骤2.N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.20mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(10mg，0.25mmol，60％矿物油分散液)。在0℃下将所得溶液搅拌30分钟，接着用碘代甲烷(28mg,0.20mmol)处理。在室温下将所得混合物搅拌6小时。将反应混合物倾倒至氯化铵水溶液(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,98％)。LCMS(ES,m/z)622,624[M+H]

步骤3.(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮和(2R)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

向N-[2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氟-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.18mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加TFA(0.4mL)。在室温下将所得溶液搅拌1小时，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/LNH

方法D

(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(7-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-羟基乙烷-1-酮和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(7-氟-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-羟基乙烷-1-酮

实施例97-1.第1洗脱异构体；实施例97-2.第2洗脱异构体

步骤1. 1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-羟基乙烷-1-酮

向4-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(780mg,1.34mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加盐酸(6mL，4N，于1,4-二噁烷中)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，并且在真空下浓缩以提供呈暗红色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-羟基乙烷-1-酮HCl盐(680mg,62％)。LCMS(ES,m/z)484[M+H]

步骤2.(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1-酮

向1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-羟基乙烷-1-酮(680mg,1.40mmol)于甲醇(7mL)中的溶液中添加甲醛(7mL，40wt％，于水中)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(893mg,4.21mmol)处理。在室温下将所得混合物搅拌16小时，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(用1:10MeOH/DCM洗脱)来纯化。将对映异构体通过制备型手性HPLC(柱：CHIRAL ART纤维素-SB，5μm，20x250mm；流动相，A：DCM和B：EtOH(0.1％DEA)(历经10分钟，保持40％B)；检测器：UV 254/220nm；保留时间：第1，6.63分钟；第2，8.63分钟来分离。将产物级分浓缩，并且冻干以提供呈白色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1-酮，第1洗脱异构体(41.2mg,6％)，以及呈白色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1-酮，第2洗脱异构体(42.4mg,5％)。

方法E

(2S)-2-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮和(2R)-2-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮

实施例98-1.第1洗脱异构体；实施例98-2.第2洗脱异构体

步骤1. 4-{2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯

向2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(529mg,1.63mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-2-氧代乙酸(500mg,1.46mmol)、DIEA(665mg,4.89mmol)和HATU(783mg,1.96mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的4-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,30％)。LCMS(ES,m/z)582[M+H]

步骤2. 1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1,2-二酮

向4-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,0.45mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时，并且在真空下浓缩。用饱和碳酸钾溶液将所得混合物碱化至pH＝8，接着用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1,2-二酮(200mg，粗物质)。LCMS(ES,m/z)482[M+H]

步骤3. 1-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1,2-二酮

向1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)乙烷-1,2-二酮(217mg,0.38mmol)于1,2-二氯乙烷(15ml)中的溶液中添加乙酸铜(II)(90mg,0.43mmol)、2,2’-联吡啶(70mg,0.43mmol)、环丙基硼酸(77mg,0.85mmol)和碳酸钠(95mg,0.86mmol)。在70℃下在空气氛围下将所得混合物搅拌16小时，并且冷却至室温。过滤反应混合物，并且倾倒至水(10mL)中。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的1-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1,2-二酮(60mg,26％)。LCMS(ES,m/z)522[M+H]

步骤4.(2S)-2-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮和(2R)-2-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮

向1-(2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1,2-二酮(60mg,0.10mmol)于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(9mg,0.23mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用10:1DCM/MeOH洗脱)来纯化，并且进一步通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱(19×150mm)5um；流动相A：水(10mmoL/L NH

方法F

实施例99-1.(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

步骤1.N-[(2S)-2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向(2R)-3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸(2.30g,7.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加HATU(3.07g,8.08mmol)、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(2.52g,7.34mmol)和DIEA(3.82mL,22.1mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倾倒至水(100mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用1:15乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的N-[(2S)-2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.5g,79％)。

步骤2.(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

向N-[(2S)-2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,2.49mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加盐酸的溶液(10mL，4N，于1,4-二噁烷中)。在25℃下将所得溶液搅拌3小时。将混合物在真空下浓缩至约1/3体积，并且通过过滤来收集固体。在70℃下将固体用EtOAc(10mL)处理，在室温下过滤，并且用饱和碳酸钾溶液/EA(1:1，10mL)溶解。将所得溶液搅拌3小时，接着用EA(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮(1g,80％)。

方法F-1

(2S)-2-3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮(第二洗脱异构体)

步骤1. 2-(3-氯苯基)丙-2-烯酸甲酯

向2-(3-氯苯基)乙酸甲酯(200g,1.09mol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5L)中的溶液中相继添加多聚甲醛(117g,1.30mol)、四丁基碘化铵(40g,0.11mol)和碳酸钾(373g,2.70mol)。在60℃下将所得溶液搅拌10分钟，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(300mL)中，并且用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈无色油状的2-(3-氯苯基)丙-2-烯酸甲酯(60g,28％)。

步骤2. 3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸甲酯

向2-(3-氯苯基)丙-2-烯酸甲酯(60g,0.31mol)于THF(100mL)中的溶液中添加甲胺的溶液(100mL，2M，于THF中)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将所得溶液在真空下浓缩，接着溶解于THF(200mL)中。向以上溶液中添加TEA(84.9mL,0.61mol)和二碳酸二叔丁酯(80.1g,0.37mol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至5:95乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸甲酯(65g,65％)。

步骤3. 3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸

向3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸甲酯(60g,0.18mol)于THF(300mL)中的溶液中添加水(300mL)和氢氧化锂(22g,0.91mol)。在室温下将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物用乙醚(1x500mL)洗涤，接着用饱和柠檬酸溶液酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈黄色油状的3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸(23g,74％)。

步骤4. 1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯

向2,3-二甲基丁-2-烯(1000g,11.9mol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中缓慢添加氢溴酸的溶液(150mL，48wt％，于水中)。这继之以在0-15℃下在搅拌下，持续约8小时，逐滴添加溴(9.90kg,61.9mol)。在45℃下将所得混合物搅拌72小时。接着将反应通过小心添加饱和亚硫酸氢钠水溶液(10L)来淬灭。通过过滤来收集形成的固体，并且在红外线灯下干燥以提供呈淡黄色固体状的1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(3.34kg,49％)。

步骤5. 2,5-双(4-甲基苯磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯

向1,4-二溴-2,3-双(溴甲基)丁-2-烯(2.00kg,3.50mol)于N,N-二甲基甲酰胺(20L)中的溶液中相继添加4-甲基苯-1-磺酰胺(2.14kg,12.5mol)和碳酸钾(5.18kg,37.4mol)。在室温下将所得溶液搅拌48小时。接着将反应通过添加水/冰(20L)来淬灭。接着通过过滤来收集固体，用乙醇(1L)处理，过滤，并且在真空下干燥以提供呈淡黄色固体状的2,5-双(4-甲基苯磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(1.34kg,78％)。

步骤6. 1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯二氢溴酸盐

向2,5-双(4-甲基苯磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(1.34kg,2.73mol)中小心添加氢溴酸的溶液(4.5L，48wt％，于水中)和苯酚(1.27kg)。将所得混合物搅拌72小时at 120℃接着冷却至室温。将所得混合物在真空下浓缩。将所得固体用DCM/MeOH(10:1,1L)处理，过滤，并且在真空下干燥以提供呈黄色固体状的1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯二氢溴酸盐(480g,55％)。

步骤7. 1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二甲酸2,5-二叔丁酯

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯二氢溴酸盐(458g,1.68mol)于水(4L)中的溶液中添加碳酸氢钠(424g,5.05mol)。这继之以在0℃下在搅拌下，逐滴添加二碳酸二叔丁酯(807g,3.70mol)于甲醇(500mL)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌16小时。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈白色固体状的1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二甲酸2,5-二叔丁酯(300g,61％)。

步骤8. 1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯PTSA盐

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5-二甲酸2,5-二叔丁酯(200g,0.65mol)于乙酸丙烷-2-基酯(5L)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酸(123g,0.65mol)。在55℃下将所得混合物搅拌16小时，接着冷却至室温。通过过滤来收集固体，并且在真空下干燥以提供呈黄色固体状的1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯PTSA盐(197g,80％)。

步骤9. 5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯

向1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯PTSA盐(61g,0.16mol)于THF(90mL)中的混合物中添加氢氧化钠(13g,0.32mol)于水(300mL)中的溶液，接着添加2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰氯(25g,0.11mol)。在室温下将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物用水(200mL)处理，并且用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)来纯化以提供5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(30g,46％)。

步骤10. 2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐

向5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(30g,0.69mol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加盐酸的溶液(200mL，4N，于1,4-二噁烷中)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，接着在真空下浓缩以提供呈黄色固体状的2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(20g,79％)。

步骤11.N-[(2S)-2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯

向3-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}-2-(3-氯苯基)丙酸(50.9g,0.16mol)于N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的溶液中添加HATU(57.4g,0.15mol)、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(40g,0.11mol)和DIEA(40mL,0.23mol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(1L)中，接着用乙酸乙酯(3x1.5L)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用10:90乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)来纯化。两种对映异构体进一步通过采用以下条件的SFC来分离：柱：Enantiocel-C1，5μm，19x150mm；流动相，A：CO

步骤12.(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮

向N-[(2S)-2-(3-氯苯基)-3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(3.0g,4.92mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加盐酸的溶液(10mL，4N，于1,4-二噁烷中)。在25℃下将所得溶液搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩至约1/3体积。通过过滤来收集形成的固体，用EA(100mL)洗涤，接着用饱和碳酸钾溶液/EA(1:1,200mL)溶解。将所得溶液搅拌3小时，接着用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的(2S)-2-(3-氯苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮(1.9g,75.9％)。

方法G

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮

实施例100-1.第1洗脱异构体；实施例100-2.第2洗脱异构体

步骤1. 5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

向2-[2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-氧代乙酸(200mg,0.66mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(242mg,0.78mmol)、DIEA(0.33mL,1.96mmol)和HATU(298mg,0.78mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(20mL)中，接着用EtOAc(4x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用2:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(180mg,39％)。LCMS(ES,m/z):596[M+H]

步骤2. 5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯

向5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代乙酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加硼氢化钠(23mg,0.61mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩，并且用水(20mL)处理，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用5:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(120mg,66％)。LCMS(ES,m/z):598[M+H]

步骤3. 1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮

向5-[2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-1-羟基-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯(120mg,0.20mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)。在室温下将所得溶液搅拌2小时，并且在真空下浓缩。用饱和碳酸钾溶液将所得混合物碱化至pH＝8，接着用二氯甲烷(2x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮(100mg,60％)。LCMS(ES,m/z):498[M+H]

步骤4.(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮

向1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙烷-1-酮(100mg,0.20mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加多聚甲醛(30mg,1.00mmol)和三氟乙酸(20mg)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。向反应中添加三乙酰氧基硼氢化钠(212mg,1.00mmol)，搅拌16小时。将所得混合物在真空下浓缩，用水(20mL)处理，接着用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱19×150mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/LNH

方法H

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮

实施例101-1.第1洗脱异构体；实施例101-2.第2洗脱异构体

步骤1. 2-(二甲基氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯

向二甲胺的溶液(10mL，2M，于THF中)中添加2-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯酸甲酯(500mg,2.02mmol)。在室温下将所得混合物搅拌4小时，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈黄色油状的2-(二甲基氨基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(500mg,87％)。LCMS(ES,m/z):256[M+H]

步骤2. 3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸

向3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸甲酯(500mg,1.67mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(210mg,8.32mmol)和水(5mL)。在室温下将混合物搅拌2小时。将所得溶液用乙醚(1x10mL)洗涤，并且用盐酸(0.5N)酸化至pH＝5。将所得溶液用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(400mg,85％)。LCMS(ES,m/z):242[M+H]

步骤3.

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-1-酮

向3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙酸(150mg,0.56mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(269mg,0.67mmol)、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(218mg,0.67mmol)和DIEA(2.92mL,1.68mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x5mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用3:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化，并且进一步通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

方法I

实施例102-1. 1-[(1S)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-1-苯基乙基]-3-甲基脲

在0℃下向(2S)-2-氨基-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮(65mg,0.15mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(45mg,0.44mmol)和N-甲基氨基甲酰氯(18mg,0.19mmol)。在室温下将所得溶液搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：SunFire Prep C18柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有0.1％甲酸)和B：MeCN(历经12分钟，15％至70％)；流速：20mL/min；检测器：UV 254nm)来纯化。将产物级分在真空下浓缩以提供呈白色固体状的1-[(1S)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-1-苯基乙基]-3-甲基脲(11.1mg,15％)。

方法J

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙烷-1-酮

实施例103-1.第1洗脱异构体；实施例103-2.第2洗脱异构体

向3-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-2-苯基丙酸(60mg,0.27mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(123mg,0.32mmol)、2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(93mg,0.27mmol)和DIEA(0.13mL,0.81mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，30x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

方法K

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]-2-苯基乙烷-1-酮和(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-[[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]氧基]-2-苯基乙烷-1-酮

实施例104-1.第1洗脱异构体；实施例104-2.第2洗脱异构体

向2-[(1-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基]氮杂环丁烷-3-基)氧基]-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮(150mg,0.20mmol)于乙腈(1.9mL)中的溶液中添加氢氟酸(0.1mL)。在25℃下将所得混合物搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且溶解于甲醇(2mL)中。用氨(7M，于MeOH中)将所得溶液碱化至pH＝8，接着在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/LNH

方法L

(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基丙烷-1-酮和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基丙烷-1-酮

实施例105-1.第1洗脱异构体；实施例105-2.第2洗脱异构体

步骤1. 1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮

向2-苯基乙酸(79mg,0.58mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐(200mg,0.58mmol)、DIEA(0.17mL,1.05mmol)和HATU(331mg,0.87mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物倾倒至盐水(2mL)中，接着用EA(3x2mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:20EA/PE洗脱)来纯化以提供呈淡棕色固体状的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮(150mg,61％)。LCMS(ES,m/z):427[M+H]

步骤2. 3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在-60℃下向于8mL小瓶中的1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-苯基乙烷-1-酮(150mg,0.35mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加六甲基二硅氨基锂(0.5mL，1M，于THF中)。在-60℃下将所得混合物搅拌45分钟。将反应用1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸叔丁酯(66mg,0.36mmol)处理。使所得混合物升温至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物倾倒至盐水(2mL)中，接着用EtOAc(3x2mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:3EtOAc/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,51％)。LCMS(ES,m/z):612[M+H]

步骤3. 3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃下向3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.18mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加DAST(29mg,0.18mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒至盐水(2mL)中，接着用DCM(3x2mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用1:3EtOAc/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(40mg,36％)。LCMS(ES,m/z):614[M+H]

步骤4.(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基丙烷-1-酮和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基丙烷-1-酮

在0℃下向3-[3-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-3-氧代-2-苯基丙基]-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(35mg,0.06mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.2mL)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。用氨(7M，于MeOH中)将溶液的pH值调整至9，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

方法M

实施例106-1.N-[(1S)-2-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-氧代-1-苯基乙基]甲烷磺酰胺

向2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯核心(1当量)的溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-苯基乙酸(1.1当量)、HATU(1.2当量)和DIEA(6当量)。在25℃下将反应搅拌3天，接着在氮气流下干燥。将物质溶解于4N HCl的二噁烷溶液(13.3当量)中，并且在50℃下搅拌5小时。在冷却至23℃后，用氮气流移除溶剂，接着用甲苯稀释。通过用氮气流进行移除，使溶剂与甲苯一起共沸，接着溶解于DCE中。向溶液中添加甲烷磺酸酐(3当量)、DIEA(3当量)和呈于DCE中的0.2M溶液形式的DMAP(1当量)。在80℃下将反应搅拌18小时，并且接着用乙酸乙酯和盐水稀释。收集有机层，在氮气流下干燥，并且提交用于HPLC纯化。

方法N

实施例107-1.(2S)-1-[5-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙烷-1-酮

向2-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(30umol)和芳基溴(30mmol)于二噁烷中的溶液中添加Cs

方法O

实施例108-1.(2S)-1-[5-(1-苯并呋喃-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮

在50℃下，向3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1当量)和(R)-2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙酸(1.1当量)的溶液中添加HATU(1.2当量)和DIEA(5当量)，持续2小时。将反应在氮气流下浓缩，并且用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。收集有机层，并且在真空下干燥。在50℃下将物质用含4N HCl的二噁烷处理两小时，接着在氮气流下浓缩。通过添加甲苯以及在氮气流下浓缩来将水移除。向物质中添加呈于DCE和DIEA中的溶液形式的苯并呋喃-6-磺酰氯(5当量)。在两小时之后，在氮气流下移除溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。收集有机层，在氮气流下浓缩，并且提交用于HPLC纯化。

方法OA

实施例109-1. 1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基-2-(3-吗啉代苯基)乙酮

向2-(3-溴苯基)-1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H,3H,4H)-基)-2-羟基乙酮的溶液(0.2M，无水1,4-二噁烷，100μL，20μmol)中添加吗啉(0.2M，无水1,4-二噁烷，150μL，30μmol)、XPhos Pd-G2前催化剂(0.02M，无水1,4-二噁烷，50μL，1μmol)和碳酸铯(26mg,0.08mmol)。在100℃下在氮气氛围下将所得混合物加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物用盐水(0.35mL)和EtOAc(0.5mL)稀释。分离有机层，并且用EtOAc(0.6mL)再次萃取水层。将合并的有机层在真空中浓缩，并且将残余物通过HPLC来纯化。RuPhos 3G还可作为催化剂用于芳基卤/胺交叉偶联反应中。

方法P

(2S)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮和(2R)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮

实施例110-1.第1洗脱异构体；实施例110-2.第2洗脱异构体

向1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮(100mg,0.20mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加碘代甲烷(316mg,2.23mmol)和氧化银(140mg,0.60mmol)。在室温下将所得混合物搅拌24小时。过滤反应混合物，并且在真空下浓缩。将对映异构体通过手性制备型HPLC(柱：CHIRAL IC，2x25cm，5μm；流动相A：DCM，流动相B：MeOH；流速：17mL/min；梯度：历经17分钟，50B至50B；检测器：UV 254/220nm；保留时间：第1，12.78分钟；第2，15.03分钟)来分离。将产物级分浓缩，并且冻干以提供呈白色固体状的1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮，第1洗脱异构体(6.3mg,6％)，以及呈白色固体状的1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-甲氧基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮，第2洗脱异构体(8.0mg,8％)。

方法Q

(2S)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(3-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)乙烷-1-酮和(2R)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(3-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}苯基)乙烷-1-酮

实施例111-1.第1洗脱异构体；实施例111-2.第2洗脱异构体

向1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(3-碘苯基)乙烷-1-酮(75mg,0.12mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(100mg,0.72mmol)、RuPhos(12mg,0.024mmol)、磷酸钾(84mg,0.36mmol)和RuPhos 3G(22mg,0.024mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌18小时，接着冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(5mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD柱，19x150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH

方法R

(2S)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮和(2R)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮

实施例112-1.第1洗脱异构体；实施例112-2.第2洗脱异构体

步骤1. 1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)乙烷-1,2-二酮

向2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-氧代乙酸(250mg,1.30mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加2-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(450mg,1.30mmol)、DIEA(0.43mL,2.60mmol)和HATU(544mg,1.43mmol)。在室温下将所得溶液搅拌1小时。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型TLC(用1:1乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色固体状的1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)乙烷-1,2-二酮(200mg,32％)。LCMS(ES,m/z):484[M+H]

步骤2.(2S)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮和(2R)-2-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-1-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基乙烷-1-酮

向1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-2-(5-{2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基}-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)乙烷-1,2-二酮(200mg,0.41mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加硼氢化钠(8mg,0.21mmol)。在0℃下将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物倾倒至水(10mL)中，接着用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

方法S

实施例114-1.(R)-3-((环戊基甲基)氨基)-1-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-苯基丙烷-1-酮

向(R)-(3-(5-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-氧代-2-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(180μl，36.0μmol，0.2M，于二噁烷中)中添加乙酸(150μl，30.0μmol；0.2M，于二噁烷中)和DCE、环戊烷甲醛(180μl，36.0μmol；0.2M，于二噁烷中)和三乙酰氧基硼氢化钠(300μl，60.0μmol；0.2M，于二噁烷中)。在50℃下将反应加热4小时。使反应穿过SCX-SPE柱筒，并且依次用2ml的10％MeOH/EtOAc(ETW)和2ml的2M氨/MeOH(ETC)洗脱。将碱性洗脱物在N

方法T

实施例115.(2S)-1-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-磺亚氨酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-羟基-2-苯基乙烷-1-酮。

将不纯的(1S)-乙酸2-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-磺亚氨酰基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-1-苯基乙酯(100.5mg,0.208mmol)(约一半物质已脱乙酰)和碳酸钾(35.0mg,0.253mmol)的混合物用MeOH(6ml)处理，并且在环境温度下搅拌70分钟。将溶液用EtOAc(75mL)稀释，并且依序用水(75mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层干燥(Na

方法U

(2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮和(2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮]

实施例94-27.第1洗脱异构体；实施例94-28.第2洗脱异构体

步骤1. 3-羟基-2-硝基苯甲醛

向2000mL 3颈圆底烧瓶中放置3-甲基-2-硝基苯酚(50g，326.51mmol，1.00当量)、HOAc(405mL)、Ac

步骤2. 2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙腈

向500mL 3颈圆底烧瓶中放置3-羟基-2-硝基苯甲醛(4.4g，26.33mmol，1.00当量)、DCM(200mL)。这继之以在0℃下添加TMSCN(7.8g，78.62mmol，3.00当量)和ZnI

步骤3. 2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯

向50mL圆底烧瓶中放置2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙腈(1.8g，9.27mmol，1.00当量)、MeOH(5ml)。这继之以添加HCl(12moL/L，5.7mL，68.4mmol，7.40当量)。在60℃下将所得溶液搅拌45分钟。在冷却至室温之后，将所得混合物在真空下浓缩以提供1.8g(85％)呈黄色固体状的2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯。MS(ESI,m/z):228[M+H]

步骤4. 2-(2-氨基-3-羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯

向100mL圆底烧瓶中放置2-羟基-2-(3-羟基-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.8g，7.92mmol，1.00当量)、MeOH(30mL)、Pd/C(180mg)。向以上中引入H

步骤5. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯

向20mL微波管中放置2-(2-氨基-3-羟基苯基)-2-羟基乙酸甲酯(300mg，1.52mmol，1.00当量)、Bi(OTf)

步骤6. 2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙酸锂

向50mL圆底烧瓶中放置2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙酸甲酯(320mg，1.45mmol，1.00当量)、THF(5mL)、H

步骤7. 1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮的合成

向50mL圆底烧瓶中放置2-羟基-2-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)乙酸锂(67mg，粗物质)、2-2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯(100mg，0.32mmol，1.00当量)、DMF(10mL)、HATU(148mg，0.39mmol，1.20当量)、DIEA(126mg，0.974mmol，3.00当量)。在室温(18℃)下将所得溶液搅拌1小时。将混合物通过采用以下条件的制备型HPLC(2#-分析HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))来纯化：柱：XBridgeC18 OBD Prep柱，100A，5um，19mm x 250mm；流动相A：H

步骤8.手性分离(2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)和(2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)(测定了绝对立体化学)。

将1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮(30mg，0.06mmol，1.00当量)通过采用以下条件的手性制备型HPLC(制备型HPLC-009)来分离：柱：CHIRALPAK IF，250x20mm；流动相A：DCM--HPLC，流动相B：MeOH--HPLC；流速：16mL/min；梯度：在18分钟内，60B至60B；254/220nm。收集第一洗脱异构体(Rt＝11.23分钟)，并且在真空下浓缩，接着冻干以产生5.1mg(17％)呈白色固体状的(2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮。收集第二洗脱异构体(Rt＝15.39分钟)，并且在真空下浓缩，接着冻干以产生9.2mg(31％)呈白色固体状的(2R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-b]吡啶-7-磺酰基]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噁唑-4-基)乙烷-1-酮。

第一洗脱异构体：

第二洗脱异构体：

方法V

(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)

实施例94-31.第1洗脱异构体；实施例94-32.第2洗脱异构体

步骤1.(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇

向4-溴-2-甲基-1,3-苯并噻唑(2.1g,9.21mmol)于1,4-二噁烷(70mL)中的混合物中添加(三丁基甲锡烷基)甲醇(3.84g,11.96mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g,1.38mmol)。在100℃下将所得混合物搅拌过夜。接着将反应通过添加NH

步骤2. 2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛

在-78℃下向草酰氯(1.7g,13.39mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加DMSO(1.57g,20.09mmol)。在-78℃下将混合物搅拌0.5小时，接着在-78℃下添加(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)甲醇(1.2g,6.69mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液并搅拌2小时，最后，在-78℃下添加TEA(4.06g，40.12mmol，6.00当量)。从-78℃至室温，将混合物搅拌2小时。接着将反应通过添加30mL盐水来淬灭。将所得溶液用3x30 mL二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生0.9g(76％)呈黄色固体状的2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛。LCMS(ES,m/z)178[M+H]

步骤3. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈

向2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-甲醛(900mg,5.08mmol)于二氯甲烷(15mL)中的混合物中添加TMSCN(1.51g,15.22mmol)和ZnI2(162mg,0.51mmol)。在25℃下将混合物搅拌2小时。接着将反应通过添加盐水来淬灭，用3x30 mL二氯甲烷萃取，并且将有机层合并并经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。这产生0.8g(65％)呈淡黄色油状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈。LCMS(ES,m/z)205[M+H]

步骤4. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸酯

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙腈(800mg,3.92mmol)于甲醇(30mL)中的混合物中添加氯化氢(30mL，36.5％)，在60℃下将所得溶液搅拌4小时。接着将反应通过添加30mL盐水来淬灭，用3x30 mL乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并，在真空下浓缩。这产生300mg呈淡黄色油状的2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸甲酯。LCMS(ES,m/z)238[M+H]

步骤5. 2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸乙酸酯(500mg,2.24mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加氢氧化锂(253mg,10.56mmol)于水(3mL)中的溶液，在室温下将所得溶液搅拌过夜。将所得溶液用30mL H

步骤6.(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)和(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)

向2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙酸(112mg,0.49mmol)和2-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯；三氟乙酸(203mg,0.46mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中添加DIEA(129mg,1.00mmol)、EDCI(105mg,0.55mmol)、HOBt(74mg,0.55mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时。将所得溶液用水(30mL)稀释，用3x30乙酸乙酯萃取并将有机层合并，并且在真空下浓缩。将粗产物通过采用以下条件的制备型HPLC来纯化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5um，19x150mm；流动相A：水(0.05％TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在10分钟内，25％B至50％B；254nm；Rt：8分钟。

将两种对映异构体通过采用以下条件的手性制备型HPLC来分离：柱：CHIRALPAKIF，2x25cm，5um；流动相A：DCM--HPLC，流动相B：MeOH--HPLC；流速：16mL/min；梯度：在25分钟内，50B至50B；220/254nm；RT1：17.97；RT2：21.34。这产生13.9mg(6％)呈白色固体状的(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)。以及10.4mg(4％)呈白色固体状的(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)。测定了绝对立体化学。

(2S)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,CDCl

(2R)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基-2-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-4-基)乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝5.8Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.30-7.25(m,2H),6.99-6.93(m,1H),6.11(s,1H),4.38-4.25(m,6H),4.16-4.02(m,4H),4.00-3.89(m,1H),3.59-3.50(m,1H),2.91(s,3H),1.25(s,1H)。LCMS(ES,m/z)514[M+H]+

方法W

(2S)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)；和(2R)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)；和(2S)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第三洗脱异构体)；和(2R)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第四洗脱异构体)

实施例109-2.第1洗脱异构体；实施例109-3.第2洗脱异构体；实施例109-4.第3洗脱异构体；实施例109-5.第4洗脱异构体

步骤1.(2E)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-氟丁-2-烯酸乙酯

在-78℃下向2-(二乙氧基磷酰基)-2-氟乙酸乙酯(10g,40.5mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加n-BuLi(16.5mL，2.5M，于己烷中)，并且搅拌1小时，接着添加含N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.57g,40.4mmol)的THF(10mL)。在-78℃下将所得溶液搅拌3小时。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠(100mL)中，接着用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至20:80乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的(2E)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-氟丁-2-烯酸乙酯(4.1g,38.93％)。LCMS(ES,m/z):248[M+H]

步骤2.(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯

向(2E)-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-氟丁-2-烯酸乙酯(2.5g,10.111mmol)于TFA(100mL)和DCM(0.1mL)中的溶液中添加苯甲基(甲氧基甲基)[(三甲基甲硅烷基)甲基]胺(2.64mg,11.1mmol)。在25℃下将所得溶液搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90乙酸乙酯/石油醚洗脱)来纯化以提供呈淡黄色油状的(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.2g,31.20％)。LCMS(ES,m/z):381[M+H]

步骤3.(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮

向(3S,4R)-1-苯甲基-4-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-3-氟吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.20g,3.15mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。在25℃下将所得溶液搅拌2小时，接着在真空下浓缩。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠(100mL)中，接着用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供呈白色固体状的(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮(510mg,69.02％)。LCMS(ES,m/z):235[M+H]

步骤4.(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向(3aR,6aS)-5-苯甲基-6a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1-酮(500mg,2.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1.0M BH

步骤5.(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

向(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(300mg,1.36mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCHO(2mL)，并且搅拌30分钟，接着添加STAB(865mg,4.09mmol)。在25℃下将所得溶液搅拌16小时，接着在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱法(用0:100至10:90二氯甲烷/甲醇洗脱)来纯化以提供呈无色油状的(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(220mg,68.94％)。LCMS(ES,m/z):235[M+H]

步骤6.(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯

在氢气下向(3aR,6aR)-2-苯甲基-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(220mg,0.939mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(21.9mg)。在25℃下将所得溶液搅拌3小时。过滤反应混合物，并且浓缩以提供呈淡黄色油状的(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(100mg,73.87％)。LCMS(ES,m/z):145[M+H]

步骤7.(2S)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)

(2R)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)

(2S)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第三洗脱异构体)

(2R)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第四洗脱异构体)

向(3aS,6aS)-3a-氟-2-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(85mg,0.59mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加RuPhos(27.5mg,0.06mmol)、第3代RuPhos环钯(49.3mg,0.06mmol)、2-(3-溴苯基)-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(307mg,1.77mmol)和碳酸铯(577mg,1.77mmol)。在100℃下将所得溶液搅拌16小时，并且冷却至室温。将反应混合物倾倒至水(50mL)中，接着用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将所得粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含有10mmol/L NH

(2S)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第一洗脱异构体)：

(2R)-2-{3-[(3aR,6aR)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第二洗脱异构体)：

(2S)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第三洗脱异构体)：

(2R)-2-{3-[(3aS,6aS)-3a-氟-5-甲基-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-6-磺酰基)-1H,2H,3H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-2-羟基乙烷-1-酮(第四洗脱异构体)：

表21.

基于实施例1的生物化学测定，如表22和表23中所阐述，如下划定IC

在表1和表22中，尚未测定一些实施例的绝对立体化学。因此，除非另外指示，否则将任何实施例指定为“R”或“S”立体异构体都是任意的。在一些情况下，基于用于分离立体异构体的的纯化方法(参见表21)来将实施例用“第1洗脱异构体”、“第2洗脱异构体”等加以标记。

表22.

表23.额外化合物的生物学数据。

等同物

本领域技术人员将认识到，或仅仅使用常规实验就能够确知本文明确描述的具体实施方案的众多等同物。这类等同物意图涵盖在以下权利要求的范围内。

实施方案1.一种式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

当化合价容许时，X是CR

当化合价容许时，虚线键各自独立地是单键或双键，

其中至少一个虚线键是双键；

Y

每个R

环A是5至6元芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至7元杂环基、或5至7元环烷基，

其中每个芳基、杂芳基、杂环基或环烷基任选地被一个或多个卤素、-C

Z

Z

W是CR

m是0或1；

R

其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素取代，

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；

或R

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个R

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中每个杂芳基是5至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子；

或R

其中每个杂环基在相对于C(＝Z

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

或R

其中每个杂环基在相对于C(＝Z

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个R

R

每个n独立地是0、1、2、3或4；

每个R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的-C

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是饱和的，完全或部分不饱和的，或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

当m是0，并且所述环是饱和的或部分不饱和的时，那么所述环在相对于C(＝Z

每个R

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、氧代基、任选地被一个或多个卤素取代的-C

每个R

其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个卤素、氧代基、-C

其中当化合价容许时，R

或R

每个R独立地选自由以下组成的组：–H、-OH、-O(C

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氧代基、-O-C

每个R’独立地选自由以下组成的组：-C

其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氧代基、任选地被一个或多个氧代基或-OH取代的-C

实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中W是CR

实施方案3.如实施方案1或2所述的化合物，其中R

其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-C

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R和R

其中每个环烷基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-C

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

实施方案4.如实施方案1-3中的任一者所述的化合物，其中R

其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-C

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

实施方案5.如实施方案1-4中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案6.如实施方案1所述的化合物，其中m是0。

实施方案7.如实施方案1-6中的任一者所述的化合物，其中X是CR

实施方案8.如实施方案1-7中的任一者所述的化合物，其中Z

实施方案9.如实施方案1-8中的任一者所述的化合物，其中Z

实施方案10.如实施方案1-9中的任一者所述的化合物，其中如果存在，那么R

实施方案11.如实施方案1-10中的任一者所述的化合物，其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤素或-C

实施方案12.如实施方案1-11中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，

其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或-C

实施方案13.如实施方案1-12中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式II-a化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施方案14.如实施方案1-13中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式II-b化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y

实施方案15.如实施方案1-14中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式II-c化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y

实施方案16.如实施方案1-15中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式III化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施方案17.如实施方案16所述的化合物，其中：

Y

R

环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，

其中每个杂芳基或杂环基任选地被一个或多个卤素或-C

Z

Z

R

其中每个杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OR和氧代基，并且其中–OR不导致O在相对于C(＝Z

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

R

n是0、1或2；

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是饱和的，完全或部分不饱和的，或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，

其中所述环任选地被一个或多个R

当所述环是饱和的或部分不饱和的时，那么所述环在相对于C(＝Z)的γ位中不含有O；

每个R

其中每个烷基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的-C

每个R独立地选自由以下组成的组：–H、-C

其中每个烷基或杂环基任选地被一个或多个卤素、-O-C

每个R’是-C

实施方案18.如实施方案1-17中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式III-a化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，

其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或-C

实施方案19.如实施方案1-18中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式III-b化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中Y

实施方案20.如实施方案1-19中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式III-c化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Y

R

B是苯基环，

其中所述苯基环任选地稠合于含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的芳族、饱和、或部分不饱和5至6元环，并且

其中每个环任选地被一个或多个R

每个R

并且

每个R独立地是–H，–C

实施方案21.如实施方案1-11中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式IV化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施方案22.如实施方案21所述的化合物，其中：

Y

R

环A是含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的6元杂环基；

Z

Z

R

R

n是1；

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是部分不饱和的或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中所述环任选地被一个或多个R

每个R

每个R独立地选自由以下组成的组：–H和-C

实施方案23.如实施方案1-11以及21-22中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式IV-a化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或-C

实施方案24.如实施方案1-11以及21-23中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式IV-b化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中Y

实施方案25.如实施方案1-11中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式V化合物：

或其药学上可接受的盐。

实施方案26.如实施方案25所述的化合物，其中：

Y

每个R

环A是含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的6元杂环基；

Z

Z

R

B是单环或双环3至14元环，

其中所述环是部分不饱和的或芳族的，并且

其中所述环含有0-4个独立地选自由O和N组成的组的杂原子，并且

其中所述环任选地被一个或多个–OR取代；

并且

每个R独立地选自由以下组成的组：–H和-C

实施方案27.如实施方案1-11以及25-26中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式V-a化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中环A是含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂芳基、或含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子的5至6元杂环基，其中每个杂芳基或杂环基含有至少一个氧原子，并且任选地被一个或多个卤素或-C

实施方案28.如实施方案1-11以及25-27中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是式V-b化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中Y

实施方案29.如实施方案1-28中的任一者所述的化合物，其中Y

实施方案30.如实施方案1-29中的任一者所述的化合物，其中Y

实施方案31.如实施方案1-30中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案32.如实施方案1-31中的任一者所述的化合物，其中

实施方案33.如实施方案1-32中的任一者所述的化合物，其中

实施方案34.如实施方案1-33中的任一者所述的化合物，其中R

其中每个杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OR和氧代基，并且其中–OR不导致O在相对于C(＝Z

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

实施方案35.如实施方案1-34中的任一者所述的化合物，其中R

其中每个杂环基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-OR和氧代基，并且其中–OR不导致O在相对于C(＝Z

其中每个杂环基是3至14元，并且含有1-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z

或R

其中所述杂环基在相对于C(＝Z

实施方案36.如实施方案1-35中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案37.如实施方案1-36中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案38.如实施方案1-37中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案39.如实施方案1-38中的任一者所述的化合物，其中R

实施方案40.如实施方案1-39中的任一者所述的化合物，其中n是0、1或2。

实施方案41.如实施方案1-40中的任一者所述的化合物，其中B是苯基环或双环，

其中所述双环中至少一个环是苯基环，

其中所述苯基环或双环含有0-4个独立地选自由O、N和S组成的组的杂原子，并且

其中所述苯基环或双环任选地被一个或多个R

实施方案42.如实施方案1-41中的任一者所述的化合物，其中B是选自由以下组成的组的环：

实施方案43.如实施方案1-42中的任一者所述的化合物，其中B是任选地被一个或多个R

实施方案44.如实施方案1-43中的任一者所述的化合物，其中每个R

其中每个烷基、杂环基或芳基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的-C

实施方案45.如实施方案1-44中的任一者所述的化合物，其中每个R

实施方案46.如实施方案1-45中的任一者所述的化合物，其中每个R独立地选自由以下组成的组：–H、-C

其中每个烷基或杂环基任选地被一个或多个卤素、-O-C

实施方案47.如实施方案1-46中的任一者所述的化合物，其中每个R独立地选自由以下组成的组：–H、–C

实施方案48.如实施方案1-47中的任一者所述的化合物，其中每个R是–H或–C

实施方案49.如实施方案1-48中的任一者所述的化合物，其中每个R’独立地是–C

实施方案50.如实施方案1-49中的任一者所述的化合物，其中每个R’是–C

实施方案51.一种化合物，所述化合物选自表1。

实施方案52.如实施方案1-51中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是在实施例1的测定中具有≤2μM的IC

实施方案53.如实施方案1-52中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是在实施例1的测定中具有≤0.2μM的IC

实施方案54.如实施方案1-53中的任一者所述的化合物，其中所述化合物是在实施例1的测定中具有≤0.05μM的IC

实施方案55.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1-54中的任一者所述的化合物以及药学上可接受的载体。