用于治疗癌症的TIM-3抗体以及与其他检查点抑制剂的组合

本发明涉及抗人含人T-细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白-3 (TIM-3)抗体用于治疗癌症的用途。更具体地，本发明涉及单独或与其他检查点抑制剂(诸如抗人程序性细胞死亡1配体1 (PD-L1)抗体或抗人程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体)组合使用抗人TIM-3抗体以治疗癌症的给药方案。

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除，所述机制中的一些包括操纵免疫检查点通路。免疫检查点通路用于自我耐受维持和T细胞活化的调节，但癌细胞可以操纵这些通路来延长肿瘤存活。PD-1/PD-L1通路是一种这样的免疫检查点。除了PD-1/PD-L1通路以外，识别肿瘤抗原的T细胞还可以表达其他检查点受体，诸如TIM-3。具体而言，表达TIM-3的T细胞可以表现出耗竭的表型，其特征在于细胞毒性功能、效应细胞因子产生和增殖受损。在这方面，已经显示抗TIM-3抗体可以在一些鼠癌症模型中恢复抗肿瘤免疫。此外，还已经显示一些对抗PD-1治疗发展适应性抗性的患者展示其T细胞上的TIM-3的上调。

针对人TIM-3的抗体是已知的，并且已经描述于WO2018/039020中。WO2018/039020中描述的抗人TIM-3抗体目前正在人临床试验中作为单一药剂以及与WO2017/034916中先前描述的抗人PD-L1抗体组合进行测试(NCT03099109)。然而，没有靶向TIM-3的抗体已经获得监管批准，用于单独或与抗人PD-L1或抗人PD-1抗体组合在人类中进行治疗性使用。

仍然需要抗人TIM-3抗体的给药方案。还仍然需要抗人TIM-3抗体与抗PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合用于治疗癌症的给药方案。具体而言，仍然需要相对于临床风险优化临床益处的抗人TIM-3抗体的给药方案，诸如对于使用该方案的患者在负荷和维持期两者期间产生几乎完全的TIM-3细胞表面占据或可溶性TIM-3靶标接合的方案。还仍然需要使使用该方案的患者的肿瘤环境中的非线性药代动力学的风险最小化。

因此，本发明的一些实施方案包括用于治疗癌症的抗人TIM-3抗体的给药方案。进一步，本发明的一些实施方案包括给药方案，其中所述癌症是实体瘤。本发明的实施方案还包括用于治疗癌症的抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合的给药方案。进一步，本发明的实施方案还包括用于治疗癌症的抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合的给药方案，其中所述癌症是实体瘤。

进一步，在本发明的一些实施方案中，作为实体瘤的治疗方案的一部分的抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合用于其肿瘤为MSI-H或MMR缺陷的患者。本发明的实施方案还包括抗人TIM-3抗体，其作为其肿瘤为MSI-H或MMR缺陷的且先前已经用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗的患者中的实体瘤的治疗方案。本发明的实施方案还包括抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合，其作为其肿瘤为MSI-H或MMR缺陷的且先前已经用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗的患者中的晚期实体瘤的治疗方案。本发明的实施方案还包括抗人TIM-3抗体，其作为其肿瘤为MSI-H或MMR缺陷的且先前没有用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗的患者中的晚期实体瘤的治疗方案。本发明的一些实施方案还包括抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合，其作为其肿瘤为MSI-H或MMR缺陷的且先前没有用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗的患者中的实体瘤的治疗方案。

本发明的一些实施方案还包括用于治疗癌症的抗人TIM-3抗体和抗人PD-L1或抗人PD-1抗体的组合的给药方案，其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤、肝癌、胆囊癌、宫颈癌、十二指肠癌、骨癌、神经内分泌癌、肠癌。

在本发明的一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体结合人TIM-3的细胞外结构域(SEQ ID NO:1)。进一步，在本发明的一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。在一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区。在一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

在一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体阻断人TIM-3与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人TIM-3与人CEACAM1的结合。在一些实施方案中，所述抗人TIM-3抗体阻断人TIM-3与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人TIM-3与人CEACAM1的结合，并且还阻断人TIM-3与人半乳糖凝集素-9的结合。阻断人TIM-3与人磷脂酰丝氨酸的结合、但不阻断人TIM-3与人CEACAM1的结合并且还阻断人TIM-3与人半乳糖凝集素-9的结合的抗人TIM-3抗体先前已经描述于WO2018/039020中，并且包括这样的抗体，所述抗体包含：具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。

用于本发明的组合中的抗人PD-L1抗体的非限制性实例包括阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗、BMS-936559，和优选WO2017/034916中描述的那些。在一些实例中，所述抗人PD-L1抗体包含具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链。

用于本发明的组合中的抗人PD-1抗体的非限制性实例包括如WO2017025016中所述的那些、PDR001 (在US20150210769中描述；CAS登记号1859072-53-9)、MEDI0680、REGN2810、BGB-A317、纳武单抗(CAS登记号946414-94-4)、派姆单抗(CAS登记号1374853-91-4)、TSR-042以及WO18085468中描述的那些。

进一步，本发明的一些实施方案包括化疗剂的组合。用于本文的有用化疗剂的非限制性实例包括5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、多柔比星、依托泊苷、卡铂、顺铂、环磷酰胺、美法仑、达卡巴嗪、紫杉酚、喜树碱、FOLFIRI、FOLFOX、多西他赛、道诺霉素、紫杉醇、奥沙利铂及其组合。

本发明源自两项1a/b期临床试验：单独或与抗人PD-L1抗体组合施用的抗人TIM-3抗体在晚期复发/难治性实体瘤中的1a/1b期研究(NCT03099109)；和单独或与其他药剂组合施用的新型抗人PD-L1检查点抗体在晚期难治性实体瘤中的1a/1b期研究(NCT02791334)。

本发明提供了使用抗人TIM-3抗体治疗癌症的给药方案，其中所述抗人TIM-3抗体以每三周一次1 mg至1800 mg、30 mg至1800 mg、30 mg至1800 mg，每两周一次30 mg至1800mg，每两周一次30 mg至1200 mg，每三周一次30 mg至900 mg，每两周一次30 mg至600 mg，每两周一次1 mg，每两周一次10 mg，每两周一次30 mg，每两周一次70 mg，每两周一次200mg，每两周一次600 mg，每三周一次900 mg，每三周一次约1000 mg，每三周一次1200 mg或每三周一次1800 mg的剂量施用，且其中所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

本发明提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者以1 mg至1800 mg的范围内的剂量施用抗人TIM-3抗体，其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

在一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用，且所述剂量在30 mg至1200 mg的范围内，所述剂量为30 mg，所述剂量为70 mg，所述剂量为200 mg，或所述剂量为600 mg。

在一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用，且所述剂量在30 mg至1800 mg的范围内，所述剂量为900 mg，所述剂量为1000 mg，所述剂量为1200 mg，或所述剂量为1800 mg。

在本发明的一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体以负荷剂量、随后维持剂量施用，其中所述负荷剂量每两至三周一次施用，持续一至三个周期，所述维持剂量在完成所述负荷剂量后每两至三周一次施用，所述负荷剂量和所述维持剂量在1 mg至1800 mg的范围内，所述维持剂量是比所述负荷剂量更低的剂量，且其中所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

进一步，在一些实施方案中，所述维持剂量是所述负荷剂量的一半剂量。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每两周一次施用的1200 mg，持续两个周期，且所述维持剂量是每两周一次施用的600 mg。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每三周一次施用的1800mg，持续三个周期，且所述维持剂量是每三周一次施用的900 mg。另外，在一些实施方案中，所述维持剂量施用最长达两年。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者施用有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者施用有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1(SEQ ID NO:15)抗体组合施用。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者施用有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1(SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者施用有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1(SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者施用有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1(SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用抗人TIM-3抗体，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1(SEQ ID NO:15)抗体组合施用，且其中所述抗人PD-L1抗体以每两周一次约35 mg至约1800mg、约70 mg至约1400 mg、约35 mg、每三周一次约70 mg、每两周一次约200 mg、每两周一次700 mg、每三周一次约1000 mg至约100 mg、约1000 mg、每三周一次约1400 mg或每三周一次约1800 mg的剂量施用。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用抗人TIM-3抗体，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体组合施用，其中所述抗人PD-L1抗体以每两周一次35 mg至1800 mg、70 mg至1400 mg、35 mg、每三周一次70 mg、每两周一次200 mg、每两周一次700 mg、每三周一次1000 mg至100 mg、1000 mg、每三周一次1400 mg或每三周一次1800 mg的剂量施用，且其中所述抗人PD-L1抗体包含具有SEQ IDNO:12的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链。

本公开提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用抗人TIM-3抗体，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用，其中所述抗人PD-1抗体以每3周一次200 mg、每2周一次施用的240 mg或每4周一次480 mg进行施用。

在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者先前用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者先前没有用抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体治疗。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者具有PD-L1高的实体瘤。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者具有PD-L1低的实体瘤。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者患有具有高度的微卫星不稳定性的实体瘤。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者具有错配修复缺陷的实体瘤。

在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者具有癌症，所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤、肝癌、胆囊癌、宫颈癌、十二指肠癌、骨癌、神经内分泌癌、肠癌。在一些实例中，接受用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗的人患者具有癌症，所述癌症是黑色素瘤或非小细胞肺癌。

在一些实例中，所述人患者接受电离辐射，其与其用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗同时、分开或依次组合。在一些实例中，所述人患者接受一种或多种化疗剂，其与其用单独或与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体组合的抗人TIM-3抗体治疗同时、分开或依次组合。

在一些实例中，用于本文的抗人TIM-3抗体阻断人TIM-3与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人TIM-3与人CEACAM1的结合。在一些实例中，用于本文的抗人TIM-3抗体阻断人TIM-3与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人TIM-3与人CEACAM1的结合，但还阻断人TIM-3与人半乳糖凝集素-9的结合。

本发明提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗其癌症包含实体瘤的人患者。本发明提供了抗人TIM-3抗体，其用于治疗癌症。

本发明提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗癌症，其中所述抗人TIM-3抗体以1 mg至1800 mg的范围内的剂量施用，且所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

在本发明的一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用，且所述剂量在30 mg至1200 mg的范围内，所述剂量为30 mg，所述剂量为70 mg，所述剂量为200 mg，或所述剂量为600 mg。

在本发明的一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用，且所述剂量在30 mg至1800 mg的范围内，所述剂量为900mg，所述剂量为1000 mg，所述剂量为1200 mg，或所述剂量为1800 mg。

在本发明的一些实施方案中，所述抗TIM-3抗体以负荷剂量、随后维持剂量施用，其中所述负荷剂量每两至三周一次施用，持续一至三个周期，所述维持剂量在完成所述负荷剂量后每两至三周一次施用，所述负荷剂量和所述维持剂量在1 mg至1800 mg的范围内，所述维持剂量是比所述负荷剂量更低的剂量，且其中所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

进一步，在一些实施方案中，所述维持剂量是所述负荷剂量的一半剂量。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每两周一次施用的1200 mg，持续两个周期，且所述维持剂量是每两周一次施用的600 mg。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每三周一次施用的1800mg，持续三个周期，且所述维持剂量是每三周一次施用的900 mg。另外，在一些实施方案中，所述维持剂量施用最长达两年。

本发明提供了抗人TIM-3抗体，其用于治疗癌症，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用。

进一步，在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体是德瓦鲁单抗、阿特朱单抗或阿维鲁单抗。在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体包含具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链。在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体以约35 mg至约1800 mg的剂量施用。进一步，在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体的剂量每两周一次施用，且所述剂量在70 mg至700 mg的范围内，所述剂量为35 mg，所述剂量为70mg，所述剂量为200 mg，或所述剂量为700 mg。在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体的剂量每三周一次施用，且所述剂量在70 mg至1400 mg的范围内，所述剂量为1000 mg，所述剂量为1200 mg，或所述剂量为1400 mg。在一些实施方案中，所述抗人PD-L1抗体的剂量每四周一次施用，且所述剂量为1800 mg。

进一步，在一些实施方案中，施用的抗人PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗或cemiplimab。在一些实施方案中，所述抗人PD-1抗体的剂量是每3周一次施用的200 mg。在一些实施方案中，所述抗人PD-1抗体的剂量是每2周一次施用的240 mg或每4周一次的480mg。

本发明提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗癌症，其中所述抗人TIM-3抗体以1 mg至1800 mg的范围内的剂量施用，且所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ IDNO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链，且其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤、肝癌、胆囊癌、宫颈癌、十二指肠癌、骨癌、神经内分泌癌、肠癌。进一步，本发明的一个实施方案提供了所述癌症是黑色素瘤或非小细胞肺癌。进一步，本发明的一个实施方案提供了所述抗人TIM-3抗体、抗人PD-1抗体和抗人PD-L1抗体中的至少一种与电离辐射一起施用。

本发明提供了抗人TIM-3抗体，其用于治疗癌症，其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链，所述抗TIM-3抗体以负荷剂量、随后维持剂量施用，其中所述负荷剂量每两至三周一次施用，持续一至三个周期，所述维持剂量在完成所述负荷剂量后每两至三周一次施用，所述负荷剂量和所述维持剂量在1 mg至1800 mg的范围内，所述维持剂量是比所述负荷剂量更低的剂量，且其中所述癌症是黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤、肝癌、胆囊癌、宫颈癌、十二指肠癌、骨癌、神经内分泌癌、肠癌。进一步，本发明的一个实施方案提供了所述癌症是黑色素瘤或非小细胞肺癌。

本发明提供了这样的实施方案，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1(SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用。

本公开提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用。

本公开提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗其癌症包含实体瘤的人患者；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。

本公开提供了抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，其用于治疗其癌症包含实体瘤的人患者；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区。

本公开提供了用于治疗其癌症包含实体瘤的人患者的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体，有效量的抗人TIM-3 (SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

本发明提供了抗人TIM-3抗体用于制备用于治疗癌症的药物的用途，所述治疗包括向有此需要的人患者以1 mg至1800 mg的范围内的剂量施用抗人TIM-3抗体，且其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

在一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量在30 mg至1200 mg的范围内，所述剂量为30 mg，所述剂量为70 mg，所述剂量为200mg，或所述剂量为600 mg。

在一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量在30 mg至1800 mg的范围内，所述剂量为900 mg，所述剂量为1000 mg，所述剂量为1200 mg，或所述剂量为1800 mg。

本发明提供了抗人TIM-3抗体用于制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述抗TIM-3抗体以负荷剂量、随后维持剂量施用，其中所述负荷剂量每两至三周一次施用，持续一至三个周期，所述维持剂量在完成所述负荷剂量后每两至三周一次施用，所述负荷剂量和所述维持剂量在1 mg至1800 mg的范围内，所述维持剂量是比所述负荷剂量更低的剂量，且其中所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

进一步，在一些实施方案中，所述维持剂量是所述负荷剂量的一半剂量。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每两周一次施用的1200 mg，持续两个周期，且所述维持剂量是每两周一次施用的600 mg。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每三周一次施用的1800mg，持续三个周期，且所述维持剂量是每三周一次施用的900 mg。另外，在一些实施方案中，所述维持剂量施用最长达两年。

本公开提供了抗人TIM-3抗体用于制备用于治疗癌症的药物的用途；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ IDNO:15)抗体组合施用。

本公开提供了抗人TIM-3抗体用于制备用于治疗人患者的药物的用途；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ IDNO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。

本公开提供了抗人TIM-3抗体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区。

本公开提供了抗人TIM-3抗体用于制备药物的用途，所述药物用于治疗其癌症包含错配修复缺陷或表现出高度的微卫星不稳定性的实体瘤的人患者，有效量的抗人TIM-3(SEQ ID NO:1)抗体；其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1 (SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用；其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

本公开提供了包含抗人TIM-3抗体的药物组合物，其用于治疗人患者中的癌症，其中所述抗人TIM-3抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链，且其中所述抗人TIM-3抗体以约1 mg至约1800 mg的剂量施用。

在一些实施方案中，所述剂量每两周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量在30 mg至1200 mg的范围内，所述剂量为30 mg，所述剂量为70 mg，所述剂量为200mg，或所述剂量为600 mg。

在一些实施方案中，所述剂量每三周一次施用。进一步，在一些实施方案中，所述剂量在30 mg至1800 mg的范围内，所述剂量为900 mg，所述剂量为1000 mg，所述剂量为1200 mg，或所述剂量为1800 mg。

本公开提供了包含抗人TIM-3抗体的药物组合物，其用于治疗人患者中的癌症，其中所述抗TIM-3抗体以负荷剂量、随后维持剂量施用，其中所述负荷剂量每两至三周一次施用，持续一至三个周期，所述维持剂量在完成所述负荷剂量后每两至三周一次施用，所述负荷剂量和所述维持剂量在1 mg至1800 mg的范围内，且所述维持剂量是比所述负荷剂量更低的剂量，且其中所述抗人TIM-3抗体包含：

A.)具有SEQ ID:2的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1、具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3，

B.)具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变区，或

C.)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的重链。

进一步，在一些实施方案中，所述维持剂量是所述负荷剂量的一半剂量。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每两周一次施用的1200 mg，持续两个周期，且所述维持剂量是每两周一次施用的600 mg。在一些实施方案中，所述负荷剂量是每三周一次施用的1800mg，持续三个周期，且所述维持剂量是每三周一次施用的900 mg。另外，在一些实施方案中，所述维持剂量施用最长达两年。

本公开进一步提供了药物组合物，其中所述抗人TIM-3抗体与有效量的抗人PD-L1(SEQ ID NO:14)抗体或有效量的抗人PD-1 (SEQ ID NO:15)抗体组合施用。进一步，本发明的一个实施方案提供了药物组合物，其中所述抗人PD-L1抗体以每两周一次约35 mg至约1800 mg、约70 mg至约1400 mg、约35 mg、每三周一次约70 mg、每两周一次约200 mg、每两周一次700 mg、每三周一次约1000 mg至约100 mg、约1000 mg、每三周一次约1400 mg或每三周一次约1800 mg的剂量施用。

进一步，本发明的一个实施方案提供了药物组合物，其中所述抗人PD-L1抗体以每两周一次35 mg至1800 mg、70 mg至1400 mg、35 mg、每三周一次70 mg、每两周一次200 mg、每两周一次700 mg、每三周一次1000 mg至100 mg、1000 mg、每三周一次1400 mg或每三周一次1800 mg的剂量施用，且其中所述抗人PD-L1抗体包含具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的重链。

进一步，本发明的一个实施方案提供了药物组合物，其中所述抗人PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗或cemiplimab。进一步，本发明的一个实施方案提供了药物组合物，其中所述抗人PD-1抗体是派姆单抗、纳武单抗或cemiplimab，且所述抗人PD-1抗体的剂量是每3周一次施用的200 mg、每2周一次施用的240 mg或每4周一次的480 mg。

如本文所用，术语“人TIM-3”是指含T-细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3，其具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列。

如本文所用，术语“人PD-L1”是指人程序性死亡受体配体1，其具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列。

如本文所用，术语“人PD-1”是指人程序性死亡受体1，其具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列。

本文公开的抗人抗体优选为IgG-样抗体，并且具有经由链内和链间二硫键交联的"重"链和"轻"链。每条重链由N-末端重链可变区("HCVR")和重链恒定区("HCCR")构成。每条轻链由N-末端轻链可变区("LCVR")和轻链恒定区("LCCR")构成。当在某些生物系统中表达时，具有天然人Fc序列的抗体在Fc区中被糖基化。通常，糖基化发生在抗体的Fc区中的高度保守的N-糖基化位点处。

HCVR和LCVR区可进一步细分成散布有更保守区(称为框架区("FR"))的超变区(称为互补决定区("CDR"))。每一HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR构成，其从氨基末端至羧基末端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重链的三个CDR称为"HCDR1、HCDR2和HCDR3"且轻链的三个CDR称为"LCDR1、LCDR2和LCDR3"。CDR含有大部分与抗原形成特异性相互作用的残基。为了本文经由CDR描述和请求保护的抗人TIM-3抗体的目的，使用North CDR定义。North CDR定义(North 等人, “A New Clustering of AntibodyCDR Loop Conformations”, Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))基于具有大量晶体结构的仿射传播聚类。

可通过使编码HCVR的DNA可操作连接至编码重链恒定区的另一DNA分子，来将编码HCVR区的分离DNA转化成全长重链基因。人以及其他哺乳动物重链恒定区基因的序列是本领域已知的。可例如通过标准PCR扩增获得涵盖这些区域的DNA片段。

可通过使编码LCVR的DNA可操作连接至编码轻链恒定区的另一DNA分子，来将编码LCVR区的分离DNA转化成全长轻链基因。人以及其他哺乳动物轻链恒定区基因的序列是本领域已知的。可通过标准PCR扩增来获得涵盖这些区域的DNA片段。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。优选地，对于本文公开的抗人TIM-3抗体而言，轻链恒定区为人κ恒定区。

如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指抑制、减缓、减少、降低或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重程度，或减轻病况的临床症状。有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症的程度的减轻，疾病或病症的稳定(即，其中疾病或病症不恶化)，疾病或病症的进展的延迟或减缓，疾病或病症的改善或减轻，以及疾病或病症的缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。如果不接受治疗，治疗也可能意指与预期存活期相比延长存活期。需要治疗的那些包括已经具有疾病的那些。在一些实例中，本发明可用作药物。

如本文所用，术语“有效量”是指抗人TIM-3抗体、抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体的量或剂量，其在诊断或治疗下的患者中提供有效应答。

如本文所用，术语患者的“有效应答”或患者对用药剂和/或药剂组合治疗的“应答性”是指在施用抗人TIM-3抗体以及抗人TIM-3与抗人PD-L1抗体或抗人PD-1抗体的组合后赋予患者的临床或治疗益处。

如本文所用，术语“平坦剂量”或“平坦给药”或“固定剂量”或“固定给药”是指不针对体型或其他(药理学)参数进行校正的给药策略。

如本文所用，术语“负荷剂量”是指设计成首先给予患者以在维持剂量然后用于患者之前快速实现特定的期望药物水平的一个或多个剂量。一个或多个负荷剂量将剂量高于维持剂量，并且将给予短持续时间，通常为一至三个施用周期。

如本文所用，术语“维持剂量”是指设计成在对于患者完成一个或多个负荷剂量后遵循的一个或多个剂量。维持剂量被设计成维持期望的药物水平。维持剂量将是比负荷剂量更低的剂量或向患者施用的频率更低。维持剂量将被给予不同长度的施用时间或周期。维持剂量可以施用一个、两个、三个、四个、五个、十个、二十个或更多个周期，其中患者接受维持剂量的总时间将为3个月、6个月、9个月、1年、2年或更长时间。

通常，可以调整剂量方案以提供最佳的期望应答(例如，治疗应答)。抗体的给药量也可以由治疗患者的医师调整，并且可以落入通常范围内。

施用途径可以以任何方式变化，其受限于药物的物理特性以及患者和护理者的便利性。

优选地，本文公开的抗体被配制用于静脉内施用。还可以配制抗体用于经由其他肠胃外途径、诸如皮下递送进行递送。

本发明的治疗的治疗有效量可以通过评估癌症治疗中通常使用的各种终点来测量，所述终点包括但不限于：延长存活期(包括OS和PFS)；导致客观应答(包括CR或PR)；肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、至疾病进展的时间更长、存活持续时间增加、PFS更长、OS率提高、应答持续时间增加、生活质量提高和/或改善癌症的体征或症状。

如本文所用，术语“进展性疾病”(PD)是指目标病灶的直径总和增加至少20%，其以研究时的最小总和作为参考(如果那是研究时的最小者，则这包括基线总和)。除了20%的相对增加外，总和还必须表明至少5 mm的绝对增加。一个或多个新病灶的出现也被认为是进展。

如本文所用，术语“部分应答”(PR)是指目标病灶的直径总和减少至少30%，其以基线直径总和作为参考。

如本文所用，术语“完全应答”(CR)是指所有目标病灶消失，其中任何目标淋巴结的短轴减少至<10 mm。

如本文所用，术语“稳定疾病”(SD)是指缩小既不足以符合PR的条件，增加也不足以符合PD的条件，其以研究时同时的最小直径总和作为参考。

如本文所用，术语“不可评估”(NE)是指当进行目标病灶的不完整的放射学评价或测量方法相对于基线的变化影响对应答进行可靠评估的能力时的情况。

如本文所用，术语“客观应答率”(ORR)等于根据RECIST 1.1达到部分或完全应答(PR+CR)的最佳总体应答的患者的比例。

如本文所用，术语“总体存活率”(OS)是指从诊断或治疗之时起持续定义的时间段(诸如1年、5年等)保持活着的患者的百分比。在一个优选实施方案中，OS是指从研究中的随机化日期到由于任何原因死亡日期的时间。如果患者在随访期结束时还活着或失访，则在已知患者活着的最后日期审查OS数据。通过Kaplan-Meier方法评估总体存活率，并且为每个治疗组的中值OS提供95%置信区间(CI)。

如本文所用，术语“无进展存活期”(PFS)是指患者保持活着，而癌症没有进展或变得更差。在本发明的一个优选方面，PFS被定义为从研究中的随机化直到如通过RECIST(1.1版)定义的客观进展的第一次放射照相记录或由于任何原因死亡的时间。在没有报告先前进展的情况下死亡的患者将被认为在其死亡当天已经进展。没有进展或失访的患者将在他们最后一次放射照相肿瘤评价的当天被审查。

如本文所用，术语“疾病控制率”(DCR)是指没有疾病进展及其比率。它是指具有被分类为CR、PR或SD的最佳总体应答的一组患者(特别排除具有PD的患者)，其中最佳总体应答是从治疗开始直到PD记录的最佳应答。

如本文所用，术语“临床受益率”是指在12周时的SD或更佳。12周时的SD或更佳(即CR+PR+SD)的肿瘤应答率被定义为在研究疗法的第一个剂量后12周时如通过RECIST 1.1定义的具有SD或更佳的应答的患者的比例。如果患者死亡或如果放射照相评估表明在12周或之前的PD的应答，则他们将被视为“失败”。

如本文所用，术语“延长存活期”意指相对于i)未治疗患者、ii)在特定组合疗法中用少于所有抗肿瘤剂治疗的患者或iii)对照治疗方案的治疗患者中的OS或PFS增加。在治疗开始后或在癌症的初步诊断后监测存活期。

如本文所用，术语“最佳总体应答”是从研究治疗开始直到客观进展或新抗癌治疗开始中最早者记录的最佳应答，其考虑到任何证实要求。患者的最佳总体应答分配将取决于目标和非目标疾病两者的发现，并且还将考虑新病灶的出现。将在试验过程中使用由研究者提供的评价应答经由算法计算最佳总体应答。

如本文所用，术语“至应答的时间”(TTR)是从第一次研究治疗之日直到证实CR或PR的首次证据的时间。

如本文所用，术语“应答持续时间”(DoR)仅针对应答者(具有证实的CR或PR的患者)定义。它从证实CR或PR的首次证据的日期到首次观察到的放射照相记录的PD的日期或由于任何原因死亡的日期(以较早者为准)进行测量。

微卫星是短的串联重复的DNA序列，其可用于检测一种称为微卫星不稳定性的基因组不稳定性形式。五个单核苷酸重复标记BAT-25 (GenBank®编号L04143)、BAT-26(GenBank®编号U41210)、NR-21 (GenBank®编号XM_033393)、NR-24 (GenBank®编号X60152)和MONO-27 (GenBank®编号AC007684)在本文中用于确定肿瘤样品中的微卫星的状态(Bacher, Jeffery W.等人 “Development of a Fluorescent Multiplex Assay forDetection of MSI-High Tumors.”

如本文所用的“高度的微卫星不稳定性”(“MSI-H”)是指具有以下单核苷酸重复标记中的两种或更多种的肿瘤样品：BAT-25 (GenBank®编号L04143)，BAT-26 (GenBank®编号U41210)，NR-21 (GenBank®编号XM_033393)，NR-24 (GenBank®编号X60152)和MONO-27(GenBank®编号AC007684)。如本文所用的“微卫星稳定”(“MSS”)是指其中上述标记无一改变的肿瘤样品。

如本文所用，“错配修复缺陷”(“MMR-D”)是指含有以下DNA复制基因中的一种或多种中的突变或其修复缺陷的肿瘤样品：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。肿瘤中这些蛋白的改变或突变形式的存在可以通过免疫组织化学(“IHC”)测定法来检测。在一些实例中，其肿瘤为MSI-高或MMR-D的患者也可能具有表达高水平PD-L1的肿瘤微环境。根据制造商的说明，本文使用SP-263 PD-L1免疫组织化学测定法(Roche目录号740-4907)评价肿瘤和浸润免疫细胞上的PD-L1表达。由于该测定法尚未针对所有实体瘤进行验证，因此采用了利用来自免疫和肿瘤细胞染色的结果的探索性截止值：如本文所用，“PD-L1高”是指百分比为25%或更多的肿瘤细胞具有高于背景的针对PD-L1的任何膜染色或百分比为25%或更高的肿瘤相关免疫细胞具有高于背景的任何强度的针对PD-L1的任何阳性染色。如本文所用，“PD-L1低”是指百分比低于25%的肿瘤细胞具有高于背景的针对PD-L1的任何膜染色或百分比低于25%的肿瘤相关免疫细胞具有高于背景的任何强度的针对PD-L1的任何阳性染色。

本文所述的抗体可容易在哺乳动物细胞(其非限制性实例包括CHO、NS0、HEK293或COS细胞)中产生。使用本领域众所周知的技术培养宿主细胞。在这方面，适当的宿主细胞可以用用于分泌抗体的表达系统使用最佳的预定HC:LC载体比率或编码HC(重链)和LC(轻链)两者的单一载体系统瞬时或稳定转染。可通过众所周知方法将含有目标多核苷酸序列(例如，编码抗体的多肽的多核苷酸和表达控制序列)的载体转移至宿主细胞中，所述方法可以根据细胞宿主的类型而变化。可使用许多常用技术中的任一者纯化其中已分泌抗体的经澄清培养基。可以采用各种蛋白纯化方法，且此类方法是本领域已知的，并描述于例如Deutscher,

在涉及如本文所述的治疗方法的实施方案中，此类实施方案也是用于在该治疗中使用或者可替代地用于组合用于制备用于在该治疗中使用的药物的用途的进一步实施方案。

单独或与LY3300054、抗人PD-L1抗体组合施用的抗人TIM-3抗体(LY3321367)在晚期复发/难治性实体瘤中的1a/1b期研究(NCT03099109)。

该研究是一项具有晚期实体瘤的患者中的多中心、非随机、开放标签的1a/1b期研究。1a期剂量递增将评价作为单一疗法(群组A)和与抗人PD-L1抗体组合(群组B)施用的抗人TIM-3抗体在具有晚期复发/难治性实体瘤的患者中的安全性和耐受性，所述抗人TIM-3抗体具有SEQ ID:10的轻链氨基酸序列和SEQ ID:11的重链氨基酸序列，所述抗人PD-L1抗体具有SEQ ID:12的轻链氨基酸序列和SEQ ID:13的重链氨基酸序列。1b期剂量扩展将评价作为单一疗法(群组A)和与抗PD-L1抗体组合(群组B)施用的抗人TIM-3抗体在具有晚期复发/难治性实体瘤的患者中的安全性和耐受性。1a期中登记近似33名患者，且1b期中登记近似130名患者。1a期(治疗组A或治疗组B)中登记的患者将接受抗人TIM-3单一疗法或抗人TIM-3与抗人PD-L1抗体的组合，如下表1中所示。

表1：1a/b期研究NCT03099109的治疗组和给药方案

Q2W意指每2周施用。Q3W意指每3周施用。Q4W意指每4周施用。MTD意指最大耐受剂量。

对于临床试验，抗人TIM-3抗体对于第1和第2周期通过静脉内输注以最多达1200mg Q2W给药，随后对于第3周期向前通过静脉内输注以600 mg Q2W给药，作为单一疗法以及与人PD-L1抗体(700mg Q2W)组合。LY3321367 t1/2为~22天。当其与抗人PD-L1(LY3300054)组合施用时，LY3321367 PK没有变化。基于PK/药效动力学建模结果，预测对于第1和第2周期1200 mg Q2W、随后对于第3周期向前600 mg Q2W的抗人TIM-3抗体在血流中和细胞表面上均中和> 99%的人TIM-3。

单独或与其他药剂组合的抗PD-L1检查点抗体在晚期难治性实体瘤中的1a/1b期研究(肿瘤中的1a/1b期抗PD-L1组合-PACT)(NCT02791334)。

该研究是一项多中心2部分1a期剂量递增和1b期剂量扩展研究。1b期剂量扩展研究评价作为单一疗法的抗人PD-L1抗体在黑色素瘤和MSI-H实体瘤中的安全性、耐受性和效力以及抗人PD-L1抗体与抗人TIM-3抗体的组合在具有显示为MSI-H或MMR-D的晚期实体瘤的组织学或细胞学证实的诊断的患者中的安全性、耐受性和效力，所述抗人PD-L1抗体具有SEQ ID:12的轻链氨基酸序列和SEQ ID:13的重链氨基酸序列，所述抗人TIM-3抗体具有SEQID:10的轻链氨基酸序列和SEQ ID:11的重链氨基酸序列。将研究两种组合扩展。第一组合扩展包括先前未用抗人PD-1或抗人PD-L1抗体治疗(PD-1/PD-L1未治疗)的MSI-H或MMR-D癌症患者，且第二组合扩展包括对用抗人PD-1和/或抗人PD-L1抗体治疗耐受和/或难治的MSI-H或MMR-D癌症患者。根据数据审查的结果(包括但不限于安全性、效力和药代动力学/药效动力学)，扩展群组中登记近似20名患者，并且可能登记20名额外的患者。

1a期单一疗法患者如下接受抗人PD-L1抗体：70 mg，200 mg，或700 mg Q2W；或1000 mg或1400 mg，每21天(Q3W)，通过静脉内输注；或1800 mg，每28天(Q4W)，通过静脉内输注。

1a期单一疗法患者接受抗人PD-L1抗体，起始剂量为70 mg (相当于用于70-kg人的1 mg/kg)，Q2W，通过静脉内输注。如果剂量被良好耐受，则进行逐步剂量递增，为200 mg和700 mg(分别相当于用于70-kg人的3 mg/kg和10 mg/kg)，Q2W施用，通过静脉内输注。

初步数据表明，作为单一疗法，直到在700 mg Q2W和1000 mg Q3W，抗人PD-L1抗体被良好耐受。使用抗人PD-L1抗体的初步群体PK模型，预期1400 mg Q3W的方案具有与700mgQ2W的方案相似的稳态谷浓度，并且因此被视为作为单一疗法或组合的700 mg Q2W的保守替代方案。

使用抗人PD-L1抗体方案的初步群体PK模型，预期1800 mg Q4W的方案的稳态谷浓度为来自700 mg Q2W的稳态谷浓度的近似75%，且因此被视为700 mg Q2W的可能替代方案。基于700 mg Q2W的给药方案的安全性、耐受性和效力，抗人PD-L1抗体是推荐的2期剂量。

表2：模型预测的抗人PD-L1抗体在第一剂量后和稳态时的药代动力学描述符

缩写：AUCτ=给药间隔中的浓度-时间曲线下面积(对于Q2W给药为336小时，对于Q3W给药为504小时，且对于Q4W给药为672小时)；C

基于在正在进行的1期研究NCT03099109的数据审查中进行的PK/药效动力学建模练习，预测对于第1和第2周期的1200 mg Q2W、随后对于第3周期向前的600 mg Q2W的抗人TIM-3抗体可以中和血流中和细胞表面上的>99%的TIM-3。

1b期剂量扩展组合中的患者接受对于第1和第2周期的700 mg抗人PD-L1抗体Q2W和1200 mg抗人TIM-3抗体Q2W，随后对于第3周期向前600 mg抗人TIM-3抗体，其经由通过静脉内输注Q2W给予。

表4：1a期治疗组和给药方案

表5：剂量扩展1b期治疗组和给药方案

对于主要目标，在登记最后一名患者后，将跟踪患者至少24周的治疗。对于无进展存活期(PFS)的二级目标和总体存活期(OS)的三级目标，将跟踪患者的状态，直到死亡或直到研究完成，以先发生者为准。1b期数据将为单一疗法和组合提供额外的安全性、耐受性、PK、药效动力学和效力数据。

治疗时段从患者第一次研究治疗的那天开始，并且到患者和研究者同意患者将停止研究治疗(停止指定的研究药物)的那天结束。参加本研究的个体患者可以继续治疗，直到他们已经证实疾病进展、完成12个月的研究治疗(与Lilly CRP磋商，对于接受临床益处的患者，可以考虑更长的持续时间)，或由于任何其他原因停止研究治疗。

试验结束被定义为最后一名患者的最后一次就诊。试验结束发生在研究完成之后，以及在最后一名患者已经停止研究治疗并完成任何适用的继续访问随访就诊之后。

微卫星不稳定性检测

可以如下评价微卫星不稳定性。简而言之，Promega MSI分析系统1.2版是一种基于荧光PCR的用于检测微卫星不稳定性的测定法。通常，MSI分析涉及比较通过扩增来自匹配的正常和测试样品(其可能是MMR缺陷的)的DNA生成的微卫星标记的等位基因概况。测试样品中存在但未在相应正常样品中发现的等位基因指示MSI。MSI分析系统包括荧光标记引物，其用于共扩增七种标记，包括五种单核苷酸重复标记(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和MONO-27)和两种五核苷酸重复标记(Penta C和Penta D)。单核苷酸标记用于MSI确定，并且五核苷酸标记用于检测潜在的样品混合和/或污染。将内部泳道大小标准添加至PCR样品中，以确保等位基因的准确大小确定(sizing)并调整运行间变异。使用ABI PRISM® 310、3100或3100-Avant基因分析仪或Applied Biosystems 3130或3130xl基因分析仪或同等产品，通过毛细管电泳分离PCR产物。可以用GeneMapper

错配修复缺陷检测

可以如下评价错配修复缺陷的状态。免疫组织化学染色用于检测肿瘤样品中的错配修复缺陷。简而言之，将肿瘤样品福尔马林固定、石蜡包埋或放置在载片上用于分析。将具有肿瘤样品的载片风干，而不是烤箱烘烤。然后针对错配修复蛋白标记MLH1、MSH2、MSH6和PMS2对样品进行染色，以确定错配修复蛋白的存在或不存在。

PD-L1和PD-1表达分析

可以如下确定PD-L1表达。使用SP-263 PD-L1免疫组织化学测定法(罗氏目录号740-4907)评价肿瘤和浸润免疫细胞上的PD-L1表达。由于该测定法尚未针对所有实体瘤进行验证，因此采用了利用来自免疫和肿瘤细胞染色两者的结果的探索性截止值：“PD-L1高”是指百分比为25%或更高的肿瘤细胞具有高于背景的针对PD-L1的任何膜染色或百分比为25%或更高的肿瘤相关免疫细胞具有高于背景的任何强度的针对PD-L1的任何阳性染色。“PD-L1低”是指百分比低于25%的肿瘤细胞具有高于背景的针对PD-L1的任何膜染色或百分比低于25%的肿瘤相关免疫细胞具有高于背景的任何强度的针对PD-L1的任何阳性染色。肿瘤和浸润免疫细胞上的PD-L1表达也可以根据制造商的说明使用22C3测试进行评价，所述22C3测试是一种使用由Dako (PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, Agilent Dako)开发的单克隆小鼠抗PD-L1、克隆22C3的定性免疫组织化学测定法，所述克隆22C3旨在用于检测福尔马林固定、石蜡包埋样品中的PD-L1蛋白。由于该测定法尚未针对所有实体瘤进行验证，因此通过使用肿瘤比例评分(TPS)确定PD-L1表达，所述肿瘤比例评分(TPS)是显示任何强度PD-L1阳性的部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比，如果TPS≥1%的话。