一种快速分离微针贴片及其制备方法

技术领域

本申请涉及微针给药技术领域，特别是涉及一种快速分离微针贴片及其制备方法。

背景技术

随着微加工技术和生物医疗的迅速发展，微针给药系统应运而生，并受到广泛的关注。微针是一种新型的物理促透技术，由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成。微针的长度为25-1000μm，大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计。作为一种新型透皮给药方式，微针给药集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，不仅无痛微创，且药物吸收效率高。此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全、患者依从性好。微针透皮给药应用广泛，可用于小分子、生物制剂、疫苗、细胞内DNA/RNA等药物的透皮递送，囊括了疼痛、感染、糖尿病、皮肤病等多个疾病领域。微针凭借其多样的形体结构和给药特点具有其它给药方式不可替代的优势，其临床应用和市场发展空间巨大。例如ALZA公司进行甲状腺素空心微针临床研究，结果表明微针给药的药动学曲线与皮下注射相似，将有望成为注射剂型的替代品。Zosano开发了新型佐米曲坦涂层微针，治疗偏头痛，目前已通过FDA批准上市，是微针透皮给药系统的先驱产品。其中，聚合物微针的制备材料和制备方法多种多样，具有良好的生物相容性、安全性高、载药量精确、药物释放灵活可控、制备成本低廉等优势，是目前研究最为广泛且最具应用前景的一类微针。

聚合物微针在结构上可分为基座和针体两个部分。聚合物微针在活体施用的过程中，常常需要专业人员按压微针贴片，使微针针体部分与皮下组织液充分接触进而发生溶解和降解，同时将里面的活性成分释放出来，实现高效的药物递送。针体部分材料的溶解性能直接影响贴片的施用时间，水溶性材料在少量皮下组织液中的溶解时间要15分钟甚至更长时间。持续按压15分钟，降低了微针使用的便捷性，也使得患者的依从性降低。此外，有些透皮给药微针贴片需要缓释一周甚至一个月，使得聚合物微针不可行。

针对以上问题，乔治亚理工学院的Mark R.Prausnitz发明了一种在微针基座和针体中间形成气泡的方法，使微针在施用过程中针体可以迅速断裂进入皮下组织，详见专利申请CN111465387A。该方法对制作的工艺要求较高，制备过程中容易发生断针，造成工艺不稳定。实用新型专利CN204352374U指出在基座和针体中间添加粘结剂，即淀粉或蛋白的溶解性粘结物质，可利用粘结剂水溶性较强的性质实现基座和针体的分离。该方法耗时较长，且该设计与皮下组织液接触不足，可行性较差。发明专利申请CN107875115A指出一种分段式可分离微针贴片的制备方法，即在基座和针体中间构造一层水溶性较强的高分子水凝胶，该方法需要按压的时间较长，难以实现真正意义上的方便快捷的微针施用方法。

总的来说，目前已报道的可分离微针贴片普遍存在施用时间过长、微针分离速度较慢，或工艺要求较高等缺点。

发明内容

本申请的目的是提供一种改进的可快速分离的微针贴片及其制备方法。

本申请采用了以下技术方案：

本申请的一方面公开了一种快速分离微针贴片，包括基座和微针针体，微针针体阵列均匀的排布在基座上；微针针体包括针尖和中间段，针尖中含有药物或其他需要缓释的物质，中间段用于连接针尖和基座，并且在使用时，中间段易断裂或溶解，使针尖和基座分离；中间段由水溶性聚合物和光热材料构成，光热材料分散于水溶性聚合物中。

本申请的快速分离微针贴片是指，在使用时，微针针体的针尖部分能够快速与基座分离；一般来说，在微针贴片施加到皮肤上后，能够在5分钟内，甚至3分钟内，实现全部针尖或者至少95％以上针尖与基座的分离，即可认为属于快速分离微针贴片。

需要说明的是，本申请的快速分离微针贴片，中间段采用水溶性聚合物制备，并且，在其中添加光热材料，利用光照促进针尖和基座的快速分离。本申请中间段的水溶性聚合物本身能够溶解，使得针尖与基座分离；而光热材料的添加，使得光照条件下，光热材料发热，利用热能进一步促进水溶性聚合物的溶解，提高水溶性聚合物的溶解速度，从而实现针尖和基座的快速分离。本申请的一种实现方式中，仅仅需要1-3min就可以实现针尖的有效分离，极大的提高了使用的便捷性，减小了施用时间，实现方便、快捷的微针贴片施用，提高了患者的依从性。并且，本申请的可分离微针贴片制备方法简单，仅仅是在中间段的水溶性聚合物中添加光热材料即可，其余步骤都可以参考现有的微针制备方法。

可以理解，本申请的关键在于，在中间段的水溶性聚合物中添加光热材料，利用光热材料使中间段溶解，从而使针尖快速分离；至于针尖的具体材料、具体药物或药物组合物都可以参考现有技术；同样的，基座的具体组分也可以参考现有技术。此外，本申请的水溶性聚合物和光热材料可以是现有的生物相容性材料，只要对皮肤和人体没有毒副作用或损伤即可，原则上，作为中间段的水溶性聚合物和光热材料也不能对针尖的药物有不良影响；能够满足以上条件的水溶性聚合物和光热材料都可用于本申请，在此不作具体限定。但是，考虑到中间段的溶解性和强度等要求，本申请优选的实现方式中对水溶性聚合物和光热材料的具体选择进行了限定，详见以下技术方案。

本申请的一种实现方式中，光热材料和水溶性聚合物的质量比为1:1-1:5000，优选为1:1-1:2500，更优选为1:1-1:1000。

需要说明的是，本申请的快速分离微针贴片中，水溶性聚合物是构成微针针体中间段的主要结构材料，光热材料分散于水溶性聚合物形成的中间段里面，起到促进中间段溶解的作用；光热材料的用量直接影响水溶性聚合物溶解的速度；原则上，光热材料用量越多，水溶性聚合物形成的中间段溶解速度越快；但是，特别是金属类光热材料和碳材料类光热材料，这些光热材料的加入会影响中间段的刚性结构；因此，本申请优选的光热材料和水溶性聚合物的质量比为1:1-1:5000，更优选为1:1-1:2500，更优选为1:1-1:1000。

本申请的一种实现方式中，水溶性聚合物选自壳聚糖、透明质酸钠、海藻酸钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、麦芽糖和环糊精中的至少一种。

本申请的一种实现方式中，水溶性聚合物的分子量为10kDa-1000kDa，优选为10kDa-500kDa，更优选为10kDa-200kDa。

本申请的一种实现方式中，针尖由溶解型聚合物和/或降解型聚合物制备。

可以理解，制备针尖的溶解型聚合物、降解型聚合物都可以参考现有的聚合物微针贴片，具体针尖材料的选择可以根据生产或使用需求而定，或者根据所需要负载的药物而定，在此不作具体限定。

本申请的一种实现方式中，光热材料为光照射1min可以升温至大于或等于45℃的光热材料。

需要说明的是，本申请的关键在于，利用光热材料光照发热促进中间段的水溶性聚合物溶解，从而提高针尖分离速度；因此，原则上优选采用光照射1min可以升温至45℃以上的光热材料。可以理解，本申请的可分离微针贴片能够在1-3min内快速分离针尖，在分离速率要求较低的情况下，也可以采用其他的光热材料；只要是利用光热材料促进针尖分离都属于本申请的发明构思。

本申请的一种实现方式中，光照射为650-1000nm红外光照射。

优选的，光照射为800-950nm红外光照射。

需要说明的是，红外光照射的波长可以根据所使用的光热材料而定，只要是能够在光照条件下使光热材料发热，促进水溶性聚合物溶解，从而实现针尖与基座的快速分离即可；本申请优选采用650-1000nm红外光照射，更优选采用800-950nm红外光照射。

本申请的一种实现方式中，光热材料选自金属类光热材料、碳材料类光热材料和有机化合物光热材料中的至少一种。

本申请的一种实现方式中，金属类光热材料包括金纳米棒、金纳米笼、四氧化三铁纳米颗粒、硫化铜和硫化银；碳材料类光热材料包括碳纳米管、石墨烯和碳量子点；有机化合物光热材料包括聚己内酯、卟啉和菁类化合物。

因此，本申请具体采用的光热材料选自金纳米棒、金纳米笼、四氧化三铁纳米颗粒、硫化铜、硫化银、碳纳米管、石墨烯、碳量子点、聚己内酯、卟啉和菁类化合物中的至少一种。

本申请的另一方面公开了本申请的快速分离微针贴片的制备方法，包括将针尖的溶液浇筑到模具中，离心，使其沉积于模具凹槽的底部，去除多余的溶液，烘干，使针尖在模具中凝固；将光热材料分散于水溶性聚合物中，再浇筑到凝固有针尖的模具中，离心，使其沉积到模具的凹槽中，去除多余的水溶性聚合物，烘干，使中间段凝固，且中间段与针尖连接；将基座的聚合物，加入凝固有中间段和针尖的模具表面，烘干，脱模，即获得本申请的快速分离微针贴片。

需要说明的是，本申请的制备方法，其关键在于，中间段采用添加有光热材料的水溶性聚合物，并且，在针尖凝固后，再浇注中间段，中间段凝固后再浇注基座；其余都可以参考现有的微针制备。

本申请的一种实现方式中，模具的主成分为PDMS或其他硅烷类材料。

本申请的有益效果在于：

本申请的快速分离微针贴片，利用添加光热材料的水溶性聚合物作为微针针体的中间段，增强针尖的可分离能力，实现了光控条件基座和针尖的快速分离，拓宽了聚合物微针贴片的使用范围，同时提高了微针贴片的使用便捷性，提高了患者的依从性。

附图说明

图1是本申请实施例中快速分离微针贴片的结构示意图；

图2是本申请实施例中快速分离微针贴片的制备流程示意图；

图3是本申请实施例中制备的快速分离微针贴片的扫描电子显微镜(SEM)图片，其中，a、b、c图分别为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图，d、e、f图分别为聚乙烯醇(PVA)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图，g、h、i图分别为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图；

图4是本申请实施例中制备的快速分离微针贴片的力学性能测试结果图，其中，PVP表示PVP针尖快速分离微针贴片，PVA表示PVA针尖快速分离微针贴片，PLGA表示PLGA针尖快速分离微针可分离微针贴片，阴性对照是指中间段不添加光热材料制备的微针贴片，金纳米棒微针是指中间段添加金纳米棒作为光热材料制备的微针贴片；

图5是本申请实施例中制备的快速分离微针贴片的体外分离能力测试结果图，其中，阴性对照是指中间段不添加光热材料制备的微针贴片，金纳米棒微针是指中间段添加金纳米棒作为光热材料制备的微针贴片，无光照是指微针贴片粘贴后立即撕掉贴片的结果图，光照30s是指微针贴片粘贴后光照30秒后撕掉贴片的结果图，光照1min是指微针贴片粘贴后光照1分钟后撕掉贴片的结果图。

具体实施方式

为了使微针中的药物能够更好的起到缓释作用，现有技术中已经设计了能够使微针的针尖断裂留在体内的微针结构；例如，设计微针为基座、中间段和针尖的结构，使用时，中间段溶解或断裂，使含有药物的针尖留在体内。但是，现有的类似结构的微针，普遍存在微针分离速度慢的问题。专利申请CN111465387A中提到将中间段设计为气泡结构，这样虽然具有很好的分离效果，且分离速率也较好；但是，气泡结构一方面工艺要求较高，另一方面，在制备过程中容易断针，造成工艺不稳定，产品一致性较差。

基于以上研究和认识，本申请创造性的采用水溶性聚合物制备中间段，并在其中添加光热材料，利用光热材料促进水溶性聚合物的溶解，从而极大的提高了针尖分离速度；并且，由于不需要在中间段设计气泡结构，水溶性聚合物的稳定性较好，不会出现制备过程中断针的问题。

下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。

实施例一

一、微针贴片的制备和性能

本例的快速分离微针贴片，如图1所示，包括基座1和微针针体2，微针针体2阵列均匀的排布在基座1上；微针针体2包括针尖21和中间段22，针尖21中含有药物，中间段22用于连接针尖21和基座1，并且在使用时，中间段22易断裂或溶解，使针尖21和基座1实现快速分离；中间段22由水溶性聚合物和光热材料构成，光热材料分散于水溶性聚合物中。本例具体的，采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为基座；中间段采用金纳米棒作为光热材料，中间段的水溶性聚合物采用透明质酸(HA)；针尖部位普适性较强，本例分别选择聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为针尖。

本例的快速分离微针贴片制备方法如下：

如图2所示，分别制备800mg/mL的PVP水溶液、300mg/mL的PVA水溶液、400mg/mL的PLGA溶解于乙二醇二乙醚的溶液，作为针尖溶液，针尖溶液中可以根据需求添加各种药物，本例只对可分离微针贴片的结构进行设计，具体药物不做限定；取三个PDMS模具，PDMS模具为10×10的凹槽阵列结构；将100μL的PVP水溶液浇筑到其中一个PDMS模具中，100μL的PVA水溶液浇筑到另一个PDMS模具中，100μL的PLGA溶浇筑到另一个PDMS模具中；三个模具浇筑完成后，通过3000rpm室温离心5min，将针尖溶液沉积于凹槽的底部，刮去表面多余的针尖溶液，放入鼓风烘箱中，40-50℃干燥0.5-2h，将PDMS模具取出；制备中间段的水溶性聚合物，将金纳米棒分散在200mg/mL的HA水溶液中，使金纳米棒浓度为0.5mg/mL，制成中间段溶液；向三个PDMS模具中各浇筑100μL中间段溶液，3000rpm室温离心5min，使中间段溶液尽量进入凹槽部分，刮去表面多余的中间段溶液，放入鼓风烘箱中，40℃干燥0.5h，取出PDMS模具；制备基座溶液，将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成浓度为800mg/mL的PVP水溶液，作为基座溶液；向三个PDMS模具的表面中各浇筑100μL基座溶液，放入鼓风烘箱中，40℃干燥10h，取出模具，脱模，即获得本例的快速分离微针贴片。

本例分别制备了针尖为PVP、PVA和PLGA的快速分离微针贴片。作为对照，本例在中间段溶液中不添加金纳米棒，采用相同的HA水溶液制备中间段，微针贴片制备的其余步骤和条件都与前述方法相同，制备了阴性对照微针贴片；同样的，阴性对照微针贴片的针尖也分别为PVP、PVA和PLGA，中间段和基座都与本例的快速分离微针贴片相同。

采用扫描电子显微镜(SEM)对本例制备的针尖分别为PVP、PVA和PLGA的快速分离微针贴片进行观察，结果如图3所示，图中，a、b、c图分别为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图，d、e、f图分别为聚乙烯醇(PVA)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图，g、h、i图分别为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)作为针尖制备的快速分离微针贴片不同放大倍数的SEM图。

图3的结果显示，本例制备的快速分离微针贴片，每个微针形貌完整，且较为均一，针尖直径小于10μm，微针底座直径为300μm，高度为700μm，整个阵列有100根针(10×10)，尺寸为1cm×1cm；与预期结果相符。

二、微针贴片的力学性能

采用拉力机对本例制备的三个快速分离微针贴片和三个阴性对照微针贴片进行力学性能测试。具体的，首先，将微针贴片链接到水平的不锈钢支架上；以0.5mm/mim的速度垂直向下移动；当微针贴片的微针针体接触到水平平台时，传感器记录微针针体的受力情况与位移情况，直到微针针体被完全破坏；对比添加与不添加光热材料的微针针体受力随位移的变化曲线。测试结果如图4所示。图4中，PVP表示PVP针尖快速分离微针贴片，PVA表示PVA针尖快速分离微针贴片，PLGA表示PLGA针尖快速分离微针贴片，阴性对照是指中间段不添加光热材料制备的微针贴片，金纳米棒微针是指中间段添加金纳米棒作为光热材料制备的微针贴片。

图4的结果显示，在中间段添加金纳米棒(GNRs)的微针贴片的力学性能强于无添加任何材料的阴性对照微针贴片，表明本例制备的三个快速分离微针贴片的力学性能强，均能够刺入皮肤，将药物高效地递送到皮下组织。

三、微针贴片的体外分离能力

本试验按照“一、微针贴片的制备和性能”的方法制备PVP针尖快速分离微针贴片，制备方法与“一、微针贴片的制备和性能”相同，并且同样制备了中间段不添加金纳米棒的PVP针尖的阴性对照微针贴片；所不同的是，本试验在针尖溶液中添加尼罗红染料，使针尖为红色，以便于观察针尖的分离情况。

本试验制作一块平整的2％琼脂糖凝胶作为仿生皮肤，将制备的针尖含有尼罗红染料的PVP针尖快速分离微针贴片和PVP针尖的阴性对照微针贴片，施加在凝胶上，本试验分别设置了以下试验组：

第一组，微针贴片施加在凝胶上后，无光照，立即撕掉贴片，观察针尖在凝胶中的保留情况，以此表征微针贴片的针尖的分离能力；

第二组，微针贴片施加在凝胶上后，光照30s，然后再撕掉贴片，观察针尖在凝胶中的保留情况，以此表征微针贴片的针尖的分离能力；

第三组，微针贴片施加在凝胶上后，光照1min，然后再撕掉贴片，观察针尖在凝胶中的保留情况，以此表征微针贴片的针尖的分离能力；

其中，光照是指850nm红外光垂直光照。

对以上三组的凝胶进行观察和拍照，得到微针贴片的针尖和基座的分离情况，结果如图5所示。图5中，阴性对照是指中间段不添加光热材料制备的微针贴片，金纳米棒微针是指中间段添加金纳米棒作为光热材料制备的微针贴片，无光照是指微针贴片粘贴后立即撕掉贴片的结果图，光照30s是指微针贴片粘贴后光照30秒后撕掉贴片的结果图，光照1min是指微针贴片粘贴后光照1分钟后撕掉贴片的结果图。

图5的结果显示，在添加金纳米棒的基础上，光照1min能实现微针的快速分离。

四、微针贴片在皮肤上的分离能力

本试验按照“三、微针贴片的体外分离能力”制备针尖含有尼罗红染料的PVP针尖快速分离微针贴片和PVP针尖的阴性对照微针贴片，以及，针尖含有尼罗红染料的PVA针尖快速分离微针贴片和PVA针尖的阴性对照微针贴片，针尖含有尼罗红染料的PLGA针尖快速分离微针贴片和PLGA针尖的阴性对照微针贴片，用于试验。

首先，将猪皮去脂、脱毛并消毒。随后，将负载染料的微针贴片刺入猪皮，将微针贴片用拇指按压在皮肤上，手指按压1min，用红外光垂直照射微针贴片，光照1min，利用手持式放大镜对撕下来的贴片进行观察，并用数码相机对撕下来的贴片进行拍照；分析针尖和基座的分离情况。

结果显示，在添加金纳米棒的基础上，手指按压1min，光照1min能实现多种微针贴片，PVP、PVA、PLGA微针贴片，在皮肤上的快速分离。

实施例二

本例在实施例一的基础上，分别采用不同的水溶性聚合物和光热材料制备中间段，针尖采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制备，针尖溶液中添加尼罗红染料，使针尖为红色，其余都与实施例一相同。中间段溶液的具体组分和浓度如表1所示。

表1中间段溶液配方

本例按照表1的配方制备九种中间段溶液，分别采用九种中间段溶液制备获得九种快速分离微针贴片，采用实施例一“三、微针贴片的体外分离能力”的方法，测试九种快速分离微针贴片的针尖分离能力，测试结果显示，微针贴片能在850nm红外光照0.5-2min的情况下，可实现微针针尖部分和基座的有效分离。按照实施例一“四、微针贴片在皮肤上的分离能力”的方法，测试本例的九种快速分离微针贴片在皮肤上的分离能力，测试结果显示，微针贴片能在继续垂直按压1min，然后850nm红外光照0.5-2min的情况下，实现微针针尖部分和基座的有效分离。

以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换。