4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制备方法及应用

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制备方法及应用。

背景技术

类风湿关节炎(RA)是病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。艾拉莫德是治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的新型药物，其可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用，且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。

艾拉莫德主要合成路线参见下式1，具体为：首先以4-氯-3-硝基苯甲醚与苯酚发生亲核取代，然后依次经铁粉还原、甲磺酰化、盖特曼-科赫反应、酰化、甲氧基水解、环合7步反应制得。其中，5-甲氧基-2-苯氧基苯胺(化合物4)是合成艾拉莫德的关键中间体，但在化合物2制备化合物3的过程中使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、叔丁醇钾等强碱，DMF会在强碱性条件下水解生成二甲胺，继而在强碱性条件下二甲胺与化合物2反应生成中间体杂质A(4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺)，该中间体杂质A经还原会产生一种中间体杂质B(4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺)，中间体杂质B继续参与后续反应，最终生成成品杂质C(参见下式2)，成品杂质C影响艾拉莫德成品的纯度。

对于人类用药，活性药物成分产品上市前，安全性因素要求国内和国际管理机构对毒性未定的杂质限度低于药品高效液相图谱面积的0.1％。为了进行艾拉莫德中间体及成品杂质C的研究，并建立质量标准进行成品质量控制，需要对中间体杂质B进行制备，而直接从化合物4中分离中间体杂质B的方法，因分离困难而无法获得纯度足够的中间体杂质B。因此，发展一种高效制备中间体杂质B(4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺)的新方法对本工艺杂质的研究及目标产品-艾拉莫德(化合物1)的质量控制尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制备方法及应用，本发明提出一种艾拉莫德制备过程中产生的中间体杂质4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，并给出了其分子结构式；本发明还提出一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的制备方法，仅包括两步反应，即以4-甲氧基-2-硝基苯胺为原料，在碱性条件下与硫酸二甲酯发生亲核取代生成4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，再经铁粉或锌粉还原得到4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，合成过程中所用试剂易获得，操作简单，制备实施可行性高。本发明方法制备得到的4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺收率高，纯度在98.0％以上；本发明提出的一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的应用，其作为杂质对艾拉莫德药效的影响评估，即可作为艾拉莫德的有关杂质物质检测用对照品，用于艾拉莫德及其相关制剂的质量控制，对艾拉莫德合成工艺中后续杂质的研究具有重要意义。

本发明的目的之一，提出4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，其分子结构如下式Ⅲ所示：

本发明的目的之二，提出一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的制备方法，包括如下步骤：

S1：以式Ⅰ所示的4-甲氧基-2-硝基苯胺和硫酸二甲酯为原料，于碱性溶剂环境下反应生成式Ⅱ所示的4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺；

S2：4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺经还原反应，制备得到4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺。

优选的技术方案有，所述的步骤S1中，4-甲氧基-2-硝基苯胺与硫酸二甲酯的摩尔投料比为1：2～6，所用的碱为有机碱或无机碱，4-甲氧基-2-硝基苯胺与碱的摩尔投料比为1:2～3，所用的溶剂为乙腈、丙酮中的一种。

进一步优选的技术方案有，所述的步骤S1中，4-甲氧基-2-硝基苯胺与硫酸二甲酯的摩尔投料比为1：4～5，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，所述的无机碱为碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。

优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，反应温度为60℃～80℃，反应时间为4～10h。

优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，所用的还原剂为铁粉、锌粉中的一种，4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺与还原剂的摩尔投料比为1：2～4。

优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，反应温度为60℃～80℃，反应时间为4～8h。

本发明的目的之三，提出一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的应用，所述的4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺作为杂质对艾拉莫德药效的影响评估。

本发明的优点和有益效果在于：

1、本发明提出一种艾拉莫德制备过程中产生的中间体杂质4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，并给出其分子结构式；本发明还提出一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的制备方法，仅包括两步反应，即以4-甲氧基-2-硝基苯胺为原料，在碱性条件下与硫酸二甲酯发生亲核取代生成4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，再经铁粉或锌粉还原得到4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，合成过程中所用试剂易获得，操作简单，制备实施可行性高。

2、本发明的一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的制备方法，制备得到的4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺收率高，纯度在98.0％以上。

3、本发明提出的一种4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的应用，其作为杂质对艾拉莫德药效的影响评估，即可作为艾拉莫德的有关杂质物质检测用对照品，用于艾拉莫德及其相关制剂的质量控制，对艾拉莫德合成工艺中后续杂质的研究具有重要意义。

附图说明

图1是4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的分子结构式；

图2是实施例1中步骤S1所制备4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺的液相质谱谱图(LC-MS)；

图3是是实施例1中步骤S2所制备4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的液相质谱谱图(LC-MS)。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

采用本发明的方法制备4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，操作步骤如下：

S1：向250mL反应瓶中加入8.4g(0.05mol)4-甲氧基-2-硝基苯胺、84mL乙腈、12.9g(0.1mol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，室温搅拌，35℃以下滴加12.6g(0.1mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至80℃，保温反应4h，降温至室温；加入50mL氨水，搅拌1h，反应液减压浓缩至干，加50mL水和50mL二氯甲烷搅拌分液，水层再用50mL二氯甲烷提取分液，合并二氯甲烷层，30mL水漂洗分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，得6.8g中间产物，收率：69.4％(以4-甲氧基-2-硝基苯胺计)；其液相质谱谱图参见附图2，质谱数据为MS(ESI)m/z：197(M+H)+，与4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致；

S2：向100mL反应瓶中投入60mL乙醇、20mL水、0.8g浓盐酸搅拌下投入3.43g(0.06mol)还原铁粉，搅拌30min后投入6g(0.03mol)步骤S1所制备的4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，升温至80℃，保温搅拌4h；趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得4.5g目标产物粗品；目标产物粗品用2倍质量的硅胶拌料，5倍质量的硅胶填料，体积比为乙酸乙酯：正己烷＝1：10洗脱纯化，滤液减压浓缩至干，得3.5g目标产物，收率：69％(以4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺计)，纯度：99％，其液相质谱谱图参见附图3，质谱数据为MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+，与4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致。

实施例2

采用本发明的方法制备4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，操作步骤如下：

S1：向250mL反应瓶中加入8.4g(0.05mol)4-甲氧基-2-硝基苯胺、84mL乙腈、15.1g(0.15mol)三乙胺，室温搅拌，35℃以下滴加37.8g(0.3mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至60℃，保温反应10h，降温至室温；加入50mL氨水，搅拌1h，反应液减压浓缩至干，加50mL水和50mL二氯甲烷搅拌分液，水层再用50mL二氯甲烷提取分液，合并二氯甲烷层，30mL水漂洗分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，得8.8g中间产物，收率：89.8％(以4-甲氧基-2-硝基苯胺计)；其质谱数据为MS(ESI)m/z：197(M+H)+，与4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致；

S2：向100mL反应瓶中投入60mL乙醇、20mL水、0.8g浓盐酸搅拌下投入6.86g(0.12mol)还原铁粉，搅拌30min后投入6g(0.03mol)步骤S1所制备的4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，升温至60℃，保温搅拌8h；趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得5.5g目标产物粗品；目标产物粗品用2倍质量的硅胶拌料，5倍质量的硅胶填料，体积比为乙酸乙酯：正己烷＝1：10洗脱纯化，滤液减压浓缩至干，得4.5g目标产物，收率：88.6％(以4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺计)，纯度：99.1％，其质谱数据为MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+，与4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致。

实施例3

采用本发明的方法制备4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，操作步骤如下：

S1：向250mL反应瓶中加入8.4g(0.05mol)4-甲氧基-2-硝基苯胺、84mL丙酮、13.8g(0.1mol)碳酸钾，室温搅拌，35℃以下滴加25.2g(0.2mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至60℃，保温反应6h，降温至室温；加入50mL氨水，搅拌1h，反应液减压浓缩至干，加50mL水和50mL二氯甲烷搅拌分液，水层再用50mL二氯甲烷提取分液，合并二氯甲烷层，30mL水漂洗分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，得8.6g中间产物，收率：87.8％(以4-甲氧基-2-硝基苯胺计)；其质谱数据为MS(ESI)m/z：197(M+H)+，与4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致；

S2：向100mL反应瓶中投入60mL乙醇、20mL水、0.8g浓盐酸搅拌下投入8g(0.12mol)还原锌粉，搅拌30min后投入6g(0.03mol)步骤S1所制备的4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，升温至80℃，保温搅拌6h；趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得5.5g目标产物粗品；目标产物粗品用2倍质量的硅胶拌料，5倍质量的硅胶填料，体积比为乙酸乙酯：正己烷＝1：10洗脱纯化，滤液减压浓缩至干，得4.6g目标产物，收率：90.6％(以4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺计)，纯度：98.9％，其质谱数据为MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+，与4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致。

实施例4

采用本发明的方法制备4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺，操作步骤如下：

S1：向250mL反应瓶中加入8.4g(0.05mol)4-甲氧基-2-硝基苯胺、84mL乙腈、8.4g(0.15mol)氢氧化钾，室温搅拌，35℃以下滴加31.5g(0.25mol)硫酸二甲酯，滴加完毕，升温至80℃，保温反应4h，降温至室温；加入50mL氨水，搅拌1h，反应液减压浓缩至干，加50mL水和50mL二氯甲烷搅拌分液，水层再用50mL二氯甲烷提取分液，合并二氯甲烷层，30mL水漂洗分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩至干，得8g中间产物，收率：81.7％(以4-甲氧基-2-硝基苯胺计)；其质谱数据为MS(ESI)m/z：197(M+H)+，与4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致；

S2：向100mL反应瓶中投入60mL乙醇、20mL水、0.8g浓盐酸搅拌下投入6g(0.09mol)还原锌粉，搅拌30min后投入6g(0.03mol)步骤S1所制备的4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺，升温至70℃，保温搅拌8h；趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得5.4g目标产物粗品；目标产物粗品用2倍质量的硅胶拌料，5倍质量的硅胶填料，体积比为乙酸乙酯：正己烷＝1：10洗脱纯化，滤液减压浓缩至干，得4.5g目标产物，收率：88.6％(以4-甲氧基-2-硝基-N,N-二甲基苯胺计)，纯度：99％，其质谱数据为MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+，与4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺的理论质谱数据一致。

实施例5

将实施例1制备得到的4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺作为艾拉莫德有关杂质物质检测用对照品，例如用于高效液相色谱中分析艾拉莫德产品的纯度，用于艾拉莫德及其相关制剂的质量控制。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。