一种新型的LXR激动剂的合成方法

【技术领域】

本发明属于催化有机合成领域，具体地说涉及一种LXR(肝脏X受体)激动剂4-苯基-8-三氟甲基喹啉-3-苯甲酮的合成。

【背景技术】

LXR是核激素受体中的一种，参与胆固醇和脂代谢的调节。它们是配体激活的转录因子，与DNA以维甲酸X受体(RXR)专有的异源二聚体结合。几种常用的LXR激动剂包括天然配体24-(S),25-环氧胆固醇、以及两个结构不同的合成非甾体配体(GW3965)和(TO901317)。在这些已知的LXR化合物中观察到的一个不良影响是，通过上调SREBP-1c和肝脏中其他脂肪生成基因，血清和肝脏甘油三酯水平显著增加。LXR激动剂4-苯基-8-三氟甲基喹啉-3-苯甲酮能够很好的解决这些问题(J.Med.Chem.2006,49,6151-6154)。

目前已有的合成方法都存在起始原料昂贵，步骤繁多且复杂以及需要用到贵金属钯等缺点。在这里，我们提供了一种通过镍催化，温和的条件下实现LXR激动剂的合同方法。通过喹啉衍生物，在Ni的催化下使喹啉C3-H酰基化，最后将喹啉C8位三氟甲基化即可生成相应的LXR激动剂。并且该方法可应用于LXR激动剂的克级合成。

【发明内容】

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种LXR激动剂4-苯基-8-三氟甲基喹啉-3-苯甲酮的合成方法，能够克服现有LXR激动剂合成方法中存在起始原料昂贵，步骤繁多且复杂以及需要用到贵金属钯等缺点，合成方法中采用的温和的反应条件，通过镍而不是钯催化实现LXR激动剂的合成，适合规模化工业生产。

为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：

一种LXR激动剂的合成方法，由以下步骤组成：合成中间体I、合成中间体II、合成LXR激动剂。

所述中间体I的合成：以N-(4-苯基喹啉)-8-叔丁基酰胺为原料，在氩气下加入Ni催化剂、C

所述中间体I的合成中，Ni催化剂的用量为0.05当量，C

所述中间体II的合成：在中间体I的甲醇溶液中，加入氢氧化钠，在100℃下加热12h，然后，在减压的条件下浓缩该混合物。用硅胶色谱纯化得到中间体II。

所述中间体II的合成中，NaOH的量为10当量，反应时间为24h，反应温度为100℃。

所述LXR激动剂的合成：0℃下，在中间体II的乙腈溶液中，加入盐酸，搅拌5min，随后加入tBuONO，搅拌15min；随后，在-78℃下，加入-78℃的新制的AgCF

所述LXR激动剂的合成中，HCl的用量为2当量，tBuONO的用量为1.1当量，AgCF

与现有技术相比，本发明的有益效果为：提供了一种全新的LXR激动剂的合成方法，从简单的喹啉衍生物出发，高选择性的实现喹啉C-3的酰基化生成中间体I，随后经过简单的酰胺脱保护与三氟甲基化，即可生成LXR激动剂。且中间体I的生成是通过Ni催化实现的

【附图说明】

图1为LXR激动剂的具体合成方法图。

图2为LXR激动剂的谱图。

【具体实施方式】

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体：

制备中间体I

在氩气下，在干燥的反应管中依次加入Ni(acac)

制备中间体II

将中间体I(6mmol，2.45g)溶于EtOH(20.0mL)溶液中，加入氢氧化钠(30mmol，1.20g)。将混合物在100℃下加热12小时。然后，在减压的条件下浓缩该混合物。用硅胶色谱(5％～10％乙酸乙酯，正己烷)纯化得到1.36g黄色固体，产率为70％。

制备LXR激动剂

制备AgCF

在氮气下，加入中间体II(4mmol，1.3g)，用20.0ml乙腈溶解，将化合物降温至0℃，加入盐酸(8.0mmol)，搅拌5min后，加入tBuONO(4.4mmol，0.46g)，继续在0℃下搅拌15min。通过液氮对该溶液脱气，然后在氮气氛围下，将溶液升温至-78℃，将前述新制的AgCF3也冷却至-78℃，缓慢加入溶液中。在-78℃下搅拌3h，随后升至室温继续搅拌1h。除去溶剂，用二氯甲烷和水进行萃取，干燥，浓缩。最后，用硅胶色谱纯化(5％～10％乙酸乙酯，正己烷)得到1.10g黄色固体，产率为73％。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。