环己烯衍生物的不对称催化氢化方法

技术领域

本发明涉及有机化合物的氢化领域，具体地说，涉及环己烯衍生物的不对称催化氢化方法。

背景技术

不对称氢化还原双键得到目标构型的化合物是化合物合成过程中，尤其是药物中间体合成过程中经常遇到的反应步骤。目前不对称催化氢化还原双键最常用的方法是利用金属或金属络合物催化剂催化还原双键。利用金属或金属络合物催化剂催化还原双键存在的问题是：催化剂催化还原底物得到的还原产物通常选择性比较差，后续需要通过拆分得到目标构型的化合物，或者底物转化效率比较低，尤其是底物和还原产物结构差别小，比较难分离时，这种方法效果很不佳。因此，催化剂的选择对待还原底物来说特别重要，能使得待还原底物转化率高(例如，转化率达到99％或以上)，还原选择性好(例如，ee值达到99或以上)的催化剂是理想的催化剂。

艾拉斯群(Elacestrant)是由意大利美娜里尼公司和美国方圆健康公司开发的抗乳腺癌药物，于2023年1月27日FDA批准上市，是首个可用于晚期或转移性乳腺癌患者的选择性雌激素受体降解剂。下面的式II-1所示的化合物是重要的艾拉斯群中间体。

对于由式I-1所示化合物合成式II-1所示的化合物的方法，方圆健康公司在现有技术WO 2020/167855 Al公开了以下反应路线：

其中B5化合物的合成过程为：将B3化合物利用Pd/C为催化剂，得到B4化合物，脱去氮上酰基得到两种对映异构体(A4)，再通过拆分制备对映异构体B5，该过程需要用到价格昂贵的色谱柱对映异构体分离。

虽然可通过基于溶解度差异分离/拆分技术分离非对映异构体，或者通过酶法拆分制备单独的立体异构体，但是这些方法仅适用于含特殊结构的化合物，此外酶法拆分对应异构体往往对反应条件要求比较苛刻，制约了其后续应用。因此，高纯度对映异构体制备困难，严重制约了其工业化生产。例如，目前没有合适的低成本、高产率地制备上述艾拉斯群中间体B5化合物的方法。

发明内容

本发明提供了一种式I所示化合物的不对称催化氢化方法，其包括步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在配体、铱盐以及无机盐形成的催化剂存在下，进行不对称氢化还原，形成式II所示化合物，反应式如下所示：

其中A环选自环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基或杂芳基的取代基所取代，

R’选自烷基，烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基、杂芳基的取代基所取代，

所述配体选自下式所示的化合物：

式III和V中，R、R

式IV和VI中，R和R

式VII中，R

Ar为芳基，其中所述芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、含酰基的基团、含磺酰基的基团或芳基的取代基所取代的取代基所取代，

M为Fe或Ru，

所述铱盐选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、双(乙腈)(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(I)铱，

所述无机盐选自氟代硼酸盐、氟代磷酸盐。

在另一更优选例中，式I和式II中，A环选自苯环，其中所述苯环被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基的取代基所取代。

在另一更优选例中，R’选自苯环，其中所述苯环被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基的取代基所取代。

在另一更优选例中，式III和V中，R、R

在另一更优选例中，式IV和VI中，R和R

在另一更优选例中，式VII中，R

在另一更优选例中，式VII中，Ar选自苯基。

在另一更优选例中，所述铱盐选自1,5-环辛二烯氯化铱二聚体、双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铱、双(1,5-环辛二烯)铱(I)四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、氯二(环辛烯)铱(I)二聚体、1,5-环辛二烯(乙酰乙酸)铱、1,5-环辛二烯(六氟乙酰丙酮)(I)铱。

在另一优选例中，所述氟代硼酸盐选自四氟硼酸钠、四氟硼酸银、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBAr

在另一优选例中，所述无机盐选自四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠。

在另一优选例中，所述氟代磷酸盐选自六氟磷酸钠、六氟磷酸钾。

在另一优选例中，式I所示化合物的结构如下式I-1所示：

其中，R

R

R

在另一优选例中，所述羟基保护基选自下组：TMS(三甲基硅基)、TIPS(三异丙基硅基)、TBS(叔丁基二甲基)、Me(甲基)、Et(乙基)、Pr(丙基)、或Bn(苄基)、CH

在另一更优选例中，式I-1选自以下结构所示的化合物：

在另一优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

在另一更优选例中，所述催化剂选自以下结构所示的化合物：

在另一优选例中，所述不对称催化氢化的反应温度为-20～60℃，更佳地4～40℃，最佳地10～30℃。

在另一优选例中，不对称催化氢化是在氢气压力为1～80bar条件下进行的，更佳地40～60bar。

在另一优选例中，式I所示化合物与所述催化剂的摩尔比为10000:1～100:1，更佳地3000:1～200:1。

在另一更优选例中，所述不对称催化氢化反应体系中还存在Na

在另一优选例中，所述不对称催化氢化方法包括以下步骤：

处理所述配体、所述铱盐和所述无机盐反应生成的含所述催化剂的反应液，得到纯化的催化剂，将纯化的催化剂、式I所示化合物和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原。

在另一优选例中，所述不对称催化氢化方法包括以下步骤：

将所述配体、所述铱盐和所述无机盐反应生成的含所述催化剂的反应液和式I所示化合物和溶剂加入反应容器中，在氢气氛围下发生不对称氢化还原。

在另一优选例中，所述配体、所述铱盐和无机盐反应生成催化剂的方法包括步骤：

(1)所述手性配体和所述铱盐反应形成络合物；

(2)向步骤(1)的反应液中加入所述无机盐，使得所述无机盐与所述络合物形成所述催化剂。

本发明再一方面提供了式I-1化合物的不对称催化氢化方法，其特征在于，所述氢化方法包括以下步骤：在氢气氛围下，在溶剂中，式I-1所示化合物在下列催化剂存在下，进行不对称氢化还原，形成式II-1所示化合物，反应式如下：

其中R

所述催化剂为:

本发明另一方面提供了以下结构所示的催化剂：：

/>

/>

在另一更优选例中，所述催化剂选自下列物质：

本发明另一方面提供了上述化合物在不对称催化还原双键中的用途。

附图说明

图1是实施例1得到的(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺(式II-1-1所示化合物，式II-1中R

图2是实施例1得到的(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺(式II-1-1所示化合物)的核磁共振碳谱。

图3是实施例1得到的(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺(式II-1-1所示化合物)粗品的HPLC图谱，其中R构型的目标产物具有99％ee；HPLC[DAICEL CHIRALPAKOD,n-hexane/i-PrOH＝85/15,254nm,0.8mL/min,30℃]；(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺的出峰时间是t

图4是实施例2得到的(R)-2-{2-[6-羟基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺(式II-1-2所示化合物)粗品的HPLC图谱，其中R构型的目标产物具有99％ee；HPLC[DAICELCHIRALPAKOD,n-hexane/i-PrOH＝85/15,254nm,0.8mL/min,30℃]；(R)-2-{2-[6-羟基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺的出峰时间是t

具体实施方式

针对现有技术中式I所示化合物的不对称催化氢化过程，本申请发明人经过广泛而深入的研究，研发了一系列新的铱和配体形成的催化剂，该催化剂用于式I所示化合物的不对称催化氢化，使得式I所示化合物的转化率高，还原选择性好。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

术语“室温(r.t.)”指4～40℃，例如，10～30℃，15～28℃，20～25℃。

“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C

“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中烷基如上所定义。C

“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C

“杂环基”是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选4～11元杂环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基。

“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，例如，苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。芳基可以是取代或未取代的。

“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。例如，呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基，吲唑基等，杂芳基可以是取代或未取代的。

催化剂的制备

在一些具体实例中，配体与铱盐反应生成催化剂的方法包括两个步骤：

(1)手性配体和铱盐反应形成络合物；

(2)向步骤(1)的反应液中加入无机盐，使得无机盐与所述络合物形成所述催化剂。

在一些具体实例中，步骤(1)中，手性配体和铱盐反应的温度较佳地为40～120℃，反应时间较佳地为0.3～1小时。

在一些具体实例中，步骤(2)中的反应温度较佳地为室温，反应时间为2～4小时。

在一些具体实例中，反应溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯。反应溶剂的用量为常规用量，使得反应物能够完全溶解于其中，较佳地，配体与溶剂的重量体积比为3～10mg/mL。

在一些具体实例中，步骤(1)中手性配体和铱盐的摩尔比为1:0.5～2。步骤(2)中，无机盐的作用是与络合物形成盐，无机盐的用量与其提供的阴离子的电荷数有关，无机盐提供的阴离子数与络合物的金属阳离子数相同。当无机盐提供“-”阴离子时，无机盐的用量为：其摩尔量是铱盐的1～1.5倍；当无机盐提供“2

在一些具体实例中，包含催化剂的反应液可不经过任何处理，直接用于式I所示化合物的不对称催化氢化。

在一些具体实例中，包含催化剂的反应液除去溶剂，得到催化剂粗品，然后经过柱层析分离得到纯化的催化剂，该纯化的催化剂用于式I所示化合物的不对称催化氢化。

式I所示化合物的不对称催化氢化

本发明中式I所示化合物的不对称催化氢化合成方法包括：在氢气氛围下，在溶剂中，式I所示化合物在本发明提供的催化剂存在下，进行不对称催化氢化还原，形成式II所示化合物，反应式如下所示：

其中A环选自环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基或杂芳基的取代基所取代，

R’选自烷基，烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、含酰基的基团、含磺酰基的基团、芳基、杂芳基的取代基所取代，

不对称催化氢化的反应温度较佳地为-20～60℃，更佳地为室温。不对称催化氢化是在氢气压力较佳地为1～80bar条件下进行的，更佳地为40～60bar。式I所示化合物与所述催化剂的摩尔比较佳地为10000:1～100:1。更佳地为3000:1～200:1。

反应溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙腈，甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯。反应溶剂的用量为常规用量，使得反应物能够完全溶解于其中，较佳地，式I所示化合物与溶剂的重量体积比为10～30mg/mL，更佳地为15～25mg/mL。

相对于现有技术，本发明的优势效果在于：

1.本发明的不对称催化合成方法中，环己烯衍生物底物的转化率高，且选择性好，还原产物的ee值高，适合工业化放大生产。

2.金属催化剂的用量少，大大减少了重金属残留问题。

3.使用催化剂对环己烯衍生物进行不对称催化氢化的成本比现有技术中常用手性拆分的成本低。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

本发明所用试剂，原料如未特别说明，均市售可得。

下列实施例所用催化剂，以及用于形成该催化剂的配体和铱盐见表1，所用无机盐为四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠、四氟硼酸钠、四氟硼酸银、六氟磷酸钠。

表1

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实施例1

1.1催化剂的制备

配体1(170mg)和1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(220mg)溶于二氯甲烷(25mL)中，在45℃条件下加热搅拌2h。冷却至(25℃)，加入四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBAr

(aS)-Ir/InBiphPHOX.,Orange-red solid.

13

31

1.2(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺化合物的制备

将式I-1-1所示化合物(1000.0mg,2.798mmol)、催化剂1(22.4mg,0.014mmol,0.5mol％)依次加入装有磁性搅拌子的50mL干燥圆底烧瓶中。抽真空置换氮气后加入脱气的二氯甲烷(10mL)，搅拌均匀(直到溶液呈血红色)后将圆底烧瓶置于氢化反应釜中。氢气置换釜内气体三次后加入氢气至压力为50bar。反应于室温搅拌72小时后，缓慢释放氢气，减压蒸发溶剂，加入水(10mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，蒸发溶剂得到(R)-2-{2-[6-苄氧基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺(式II-1-1所示化合物)粗品(>1.0g,ee值99％)，其HPLC图谱见图3。

粗品经重结晶纯化，得到纯品935.7mg,产率约93％(摩尔产率)。纯品的核磁共振氢谱碳谱分别参见图1和图2，具体如下：

1

13

实施例2

2.1催化剂的制备

配体1(340mg)和1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(440mg)溶于二氯甲烷(35mL)中，在45℃条件下加热搅拌2h。加入四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸钠(NaBAr

1.2(R)-2-{2-[6-羟基-(1,2,3,4-四氢萘)]基}-5-甲氧基苯胺的制备

将式I-1-2所示化合物(R

粗品经重结晶纯化，得到纯品774.1mg,产率约96％(摩尔产率)。纯品的核磁共振氢谱碳谱如下：

1

13

实施例3～49

下列实施例3～49中所用的配体与铱盐形成的催化剂1-47(这些催化剂的结构见表1)的制备方法与实施例1的催化剂1的制备方法类似，使用这些催化剂催化式I-1-1所示化合物的不对称氢化的条件和结果见下表2。

表2

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/>

注，转化率，指式I-1-1所示化合物的转化率。

上述实施例3～49可以看出催化剂1，2，3，7，8，9，12，13，14，24-28，30、31选择性催化效果相对较好。

实施例50～112

选择表2中较佳的催化剂，催化式I-1-1所示化合物进行不对称氢化，对催化还原的溶剂、反应温度、反应时间，氢气压力等进行了筛选。

下列实施例50～112利用催化剂1，2，3，7，8，9，12，13，14，24-28，30、31不对称催化氢化式I-1-1所示化合物合成式II-1-1所示化合物(R

表3

/>

/>

从上述实施例50～112可以看出，这些催化剂在非质子性溶剂，4～40℃的温度，40～60bar的氢气压力下反应72小时(不局限于此条件)，均可不对称催化还原式I-1-1化合物，其中4～25℃选择性催化效果更佳，盐的加入对不对称催化还原反应有一定的影响。

实施例113～117

实施例113～117利用催化剂1不对称催化还原式I-1-1化合物的条件与实施例1基本相同，不同之处仅在于底物(式I-1-1所示化合物)与催化剂(催化剂1)的摩尔比例不同。底物与催化剂的具体摩尔比以及反应结果见下表4。

表4

从上述实施例113～117可以看出，催化剂在二氯甲烷为反应溶剂，25℃的温度和50bar的氢气压力下反应72小时，底物与催化剂的摩尔比为10000:1时也可以达到87％的转化率，两者摩尔比在1000:1-3000:1之间，转化率没有明显变化。另外，实际实验过程中发现只要适当延长反应足够的时间，底物与催化剂的摩尔比为10000:1时也能达到完全转化以及优异的ee值，且该比例仍可以进一步上升。但从经济角度考虑，底物与催化剂的摩尔比优选3000～200:1。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。