一种以2-炔基芳胺为原料合成1-三氟甲基吲哚化合物的方法

技术领域

本发明具体涉及一种以2-炔基芳胺为原料合成1-三氟甲基吲哚化合物的方法，属于有机化学领域。

背景技术

三氟甲基是最小且最为重要的全氟烷基官能团，向有机分子中引入三氟甲基往往会增强母体分子的物理、化学或生物活性，如杂原子上引入三氟甲基形成的有机化合物往往具有更好的亲脂性及膜渗透性。此外，吲哚及其衍生物在抗炎、杀虫、杀菌以及抗肿瘤等方面也表现出广谱生物活性。然而，目前向吲哚氮原子上引入CF

发明内容

本发明开发了一种合成1-三氟甲基吲哚的新方法。通过2-炔基芳胺类化合物与三氟甲硫银、碘化钾和氟化银在催化剂催化下反应，加成环化得到1-三氟甲基吲哚化合物，便捷地实现了1-三氟甲基吲哚衍生物的合成。

本发明的目的是提供一种1-三氟甲基吲哚类化合物的合成方法，所述方法是在有机溶剂中，式(1)所示的2-炔基芳胺类化合物、三氟甲硫银作为反应物，并添加碘化钾和三氟化银，在催化剂、配体催化下进行环化反应，合成得到式(2)所示1-三氟甲基吲哚类化合物；

其中，R

在本发明的一种实施方式中，芳基包括取代或者未取代的苯环、萘环；取代可以是一至三取代；取代的基团选自卤素、C

在本发明的一种实施方式中，所述酰基为-COR

在本发明的一种实施方式中，所述酰胺基为-NHCOR

在本发明的一种实施方式中，所述杂环为含有1-3个杂原子的三至六元环。杂原子包括N、O、S。

在本发明的一种实施方式中，所述酯基为-COOR

在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂包括乙腈(CH

在本发明的一种实施方式中，所述催化剂为中碘化亚铜、氯化亚铜、二氯化钌、氟化铜、二(三苯基磷)氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑中任意一种或多种。优选碘化亚铜。

在本发明的一种实施方式中，所述配体为2,2’-联吡啶、4,4’-联吡啶、三苯基膦、邻菲罗啉中任意一种或多种。优选2,2’-联吡啶。

在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度为25℃-100℃。优选45-55℃。

在本发明的一种实施方式中，反应的时间为3-10h。具体可选5h。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳胺类化合物、三氟甲硫银、碘化钾、氟化银、催化剂和配体摩尔比为1:(1.0-2.0):(1.0-2.0):(3.0-6.0):(0.05-0.2):(0.05-0.2)。优选1:1.5:1.5:5:0.2:0.2。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳胺类化合物的反应浓度为0.05-5mmol/mL。具体优选0.5mmol/mL。

在本发明的一种实施方式中，2-炔基芳基异硫氰酸酯的结构具体为：

其中，R

在本发明的一种实施方式中，N-三氟甲基化/环化反应是在惰性氛围下进行的。比如：氮气氛围。

在本发明的一种实施方式中，一种新型绿色经济的合成方法的步骤如下：

以2-炔基芳胺类化合物、三氟甲硫银、碘化钾、氟化银为原料，加入催化剂和有机配体，在25℃-50℃下搅拌反应一段时间后得到多取代-1-三氟甲基吲哚化合物的粗产品，然后通过过滤、洗涤、减压蒸馏和柱层析色谱分离得到纯的多取代-1-三氟甲基吲哚化合物。

在本发明的一种实施方式中，分离提纯的方法是采用快速柱层析色谱法，得到终产物多取代-1-三氟甲基吲哚化合物。

在本发明的一种实施方式中，所述方法优选如下步骤进行：将2-炔基芳胺类化合物、三氟甲硫银、碘化钾、氟化银、催化剂、有机配体按照摩尔比为1:1.5:1.5:5:0.2:0.2加入到含有乙腈溶剂的反应容器中，在25℃-50℃下搅拌3-10小时，分离提纯，即得目标产物。

在本发明的一种实施方式中，本发明的反应机理如下：2-炔基芳胺类化合物与三氟甲硫银和碘化钾发生反应生2-炔基芳基异硫氰酸酯，随后，2-炔基芳基异硫氰酸酯与氟化银发生脱硫氟化形成ArN(CF

本发明方法制得的目标物——多取代-1-三氟甲基吲哚化合物可作为合成中间体，制得很多具有生物活性的药物分子，比如专利文献WO2012131031A1中报道的烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂等。

本发明还提供上述方法在医药、农药和功能材料制备领域中的应用。

本发明还提供一种烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的合成方法，所述烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的结构如下所示：

其中，R

在本发明的一种实施方式中，R

在本发明的一种实施方式中，所述烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体的合成方法包括如下步骤：

(1)是在有机溶剂中，2-炔基-4氰基芳胺类化合物、三氟甲硫银作为反应物，并添加碘化钾和三氟化银，在催化剂、配体催化下进行环化反应，合成得到1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物；

(2)所得1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物经过加氢还原，得到烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂重要中间体。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)涉及的条件同上述1-三氟甲基吲哚类化合物的合成方法。

在本发明的一种实施方式中，步骤(2)所述的加氢还原是将1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物溶解在MeOH·NH

在本发明的一种实施方式中，MeOH·NH

在本发明的一种实施方式中，Raney-Ni相对1-三氟甲基-5-氰基吲哚类化合物的添加量为0.2g/mmol。

有益效果：

本发明方法在氮气氛围中，以2-炔基芳胺、三氟甲硫银、碘化钾、氟化银为反应物，在催化剂和配体作用下，一锅反应实现1-三氟甲基吲哚骨架的构建，得到目标化合物。

本发明方法以氟化银为氟源，底物适用性广，原料简单易得，经济成本较低；此外，本发明方法实现目标产物的合成仅需要反应3-10小时就可以较好的收率获得目标产物，方法快速高效。

本发明合成方法将易得的2-炔基芳胺在较简单的条件下转化为相应的1-三氟甲基吲哚化合物，一步实现多取代-1-三氟甲基吲哚衍生物的合成，目标化合物在医药、农药和功能材料等领域均具有广泛应用。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式。

本发明实施例的合成路线图，如图1所示：

以邻炔基苯胺、三氟甲硫银、碘化钾、氟化银为原料，以碘化亚铜为催化剂，以2,2’-联吡啶为配体，以乙腈为反应溶剂，在25℃-50℃下反应3-10小时，即可得到目标化合物。其反应表达式为图1。

实施例1：2-苯基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将对2-苯乙炔基苯胺(97mg,0.5mmol)、三氟甲硫银(157mg,0.75mmol)、碘化钾(125mg,0.75mmol)、氟化银(317mg,2.5mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、2,2’-联吡啶(16mg,0.1mmol)和乙腈(5mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在50℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物93mg，氟谱产率88％(收率为71％)。

1

实施例2：2-对氰基苯基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将对2-氰基苯乙炔基苯胺(109mg,0.5mmol)、三氟甲硫银(157mg,0.75mmol)、碘化钾(125mg,0.75mmol)、氟化银(317mg,2.5mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、2,2’-联吡啶(16mg,0.1mmol)和乙腈(5mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在50℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物109mg，氟谱产率83％(收率为76％)。

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实施例3：2-联苯基-1-三氟甲基吲哚的合成

在氮气保护下，分别将2-联苯乙炔基苯胺(125mg，0.5mmol)、三氟甲硫银(157mg,0.75mmol)、碘化钾(125mg,0.75mmol)、氟化银(317mg,2.5mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、2,2’-联吡啶(16mg,0.1mmol)和乙腈(5mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在50℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物68mg，氟谱产率49％(收率为40％)。

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实施例4：1-三氟甲基2-甲基-5-氰基-吲哚的合成

在氮气保护下，分别将2-丙炔基-4-氰基苯胺(0.5mmol)、三氟甲硫银(157mg,0.75mmol)、碘化钾(125mg,0.75mmol)、氟化银(317mg,2.5mmol)、碘化亚铜(19mg,0.1mmol)、2,2’-联吡啶(16mg,0.1mmol)和乙腈(5mL)加至装有搅拌子的25ml反应管中，在50℃下反应8小时。反应结束后，冷却至室温，加硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，真空浓缩除去溶剂，再通过柱层析色谱分离提纯目标物，得到产物38mg，氟谱产率40％(收率为34.2％)。

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将2-丙炔基-4-氰基苯胺替换为其他取代情况，制得更多相应的多取代-1-三氟甲基吲哚的类目标物。

实施例5：不同催化剂对2-苯基-1-三氟甲基吲哚合成的影响

参照实施例1，不加配体的条件下，将催化剂由碘化亚铜分别替换为氯化亚铜、二氯化钌、氟化铜、二(三苯基磷)氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑，此外增加一组不加任何催化剂的实验，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。具体的产率结果见表1。

表1不同催化剂对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚的影响

结果发现：不加催化剂和采用氯化亚铜、醋酸铜、氯化铜、二氯化钌、氟化铜、二(三苯基磷)氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑替换实施例1中的碘化亚铜作为催化，获得的产物产率都比实施例1差。

实施例6：不同配体对2-苯基-1-三氟甲基吲哚合成的影响

参照实施例1，将催化剂由2,2’-联吡啶分别替换为4,4’-联吡啶、三苯基膦、邻菲罗啉，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。具体的产率结果见表2。

表2不同配体对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚的影响

结果发现：采用4,4’-联吡啶、三苯基膦、邻菲罗啉换实施例1中的2,2’-联吡啶作为配体，获得的产物产率都比实施例1差。

实施例7：不同溶剂对2-苯基-1-三氟甲基吲哚合成的影响

参照实施例1，将溶剂由乙腈分别替换为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。具体的收率结果见表3。

表3不同溶剂对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚的影响

结果发现：采用四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水、1,2-二氯苯替换实施例1中的乙腈作为溶剂，获得的产物产率都比实施例1差。

实施例8不同反应温度合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚

参照实施例1，将反应温度由50℃分别替换为30℃、70℃、90℃，其他条件不变，合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚。

具体的收率结果见表3。

表3不同反应温度对合成2-苯基-1-三氟甲基吲哚

结果发现：采用30℃、70℃、90℃替换实施例2中的50℃，获得的产物产率与实施例1相比相差不大，温度达到90℃，产率下降的较多。

对比例1

参照实施例1，不添加碘化钾，其他不变。

结果发现：不添加碘化钾，产率下降为零。

对比例2

参照实施例1，不添加氟化银，其他不变。

结果发现：不添加氟化银，产率下降为零。

实施例9一种烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂的重要中间体的合成

烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂(PAMs)的一种重要中间体

将1-三氟甲基-2-甲基-5-氰基-吲哚(0.5mmol)在MeOH·NH

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进一步地，

更进一步地，烟碱乙酰胆碱受体正变构调节剂(PAMs)可参照WO2012131031A1中化合物83-85制备得到。