一种醇沉前浓缩液的放行控制方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种醇沉前浓缩液的放行控制方法。

背景技术

20世纪50年代全国剂型改革高潮中出现了片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂和合剂等一批中药现代剂型。为满足这些剂型对中药体系更高的精制要求，水提醇沉工艺开始广泛用于中药生产。醇沉工艺具有操作简单，放大容易，溶剂安全等诸多优点，能有效除去糖类、盐类和蛋白质等强极性分子，有利于减少服药剂量。醇沉往往是中药提取后的首个精制工艺，甚至是唯一精制工艺，其工艺品质优劣对后续制剂难易和最终药品质量影响显著。中药注射剂对药品质量控制要求很高，在生产中常采用多次醇沉以充分除杂；有时采用碱性醇沉除去鞣质，进一步提升中药注射剂安全性。

目前工业中实施醇沉工艺的难点之一在于控制醇沉中的包裹损失现象。由于浓缩液和乙醇密度差大，浓缩液粘度又高，浓缩液和乙醇充分混合难度大。醇沉中产生的大量沉淀容易包裹部分浓缩液形成包裹现象。包裹现象一方面造成活性成分的损失，另一方面使得醇沉产液组成的批次间一致性下降。所以很有必要在醇沉中控制包裹现象处于较低的水平。

常用减少包裹现象的方法包括：降低乙醇加入速度，加快搅拌速度，延长搅拌时间，延长醇沉后静置时间等。但由于法规、设备和生产效率等多方面限制，上述参数往往难以灵活调整，所以中药企业更倾向于固定某一组工艺参数处理不同批次浓缩液。因此，必须考虑提升浓缩液质量控制水平以控制醇沉包裹现象。

目前中药生产中一般都会控制醇沉前浓缩液的密度范围。但浓缩液密度主要受其中固形物含量高低影响，难以反映出不同批次浓缩液中固体组成的差异，因此仅控制密度范围是不够的。浓缩液粘度除了受其中固形物含量高低影响，还受到其中高分子物质含量的影响，而高分子物质正是醇沉需要沉淀除去的大类成分之一。因此与密度结合后就能体现出浓缩液中固体成分组成的特点。发明人在实验中也发现相同密度的浓缩液，粘度越高越容易出现包裹现象。因此，有必要将粘度和密度相结合用于控制醇沉前浓缩液品质。

发明内容

本发明提供了一种醇沉前浓缩液的放行控制方法，该方法需要首先确定浓缩液密度、粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f，然后设定醇沉混合情况的阈值为E

具体通过以下步骤实现：

第一步，确定浓缩液密度、浓缩液粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f；

第二步，设定醇沉混合情况的阈值为E

第三步，检测新批次浓缩液的密度值为ρ

第四步，根据新批次浓缩液密度值ρ

第五步，测定新批次浓缩液的粘度值为V

第六步，比较V

第一步所述的浓缩液密度，是指将浓缩液温度控制在15-80摄氏度之间的某个温度T

第一步所述的浓缩液粘度，是指将浓缩液温度控制在15-80摄氏度之间的某个温度T

第二步所述的醇沉混合情况，是用醇沉过程中与乙醇溶液充分混合的浓缩液质量比(WMR)表示，所述WMR计算公式为：

其中：m

第四步所述的定量关系f的数学形式为:

Y＝a

其中Y为WMR值经过平方根反正弦变换所得的值，

第四步所述的醇沉混合情况的阈值为E

第四步所述的新批次浓缩液的密度值为ρ

第四步所述的新批次浓缩液的粘度值V

准确的定量关系f是本方法能顺利实施的关键。f的形式为多项式方程，其中的一次项代表了浓缩液密度和粘度对醇沉混合情况优劣存在着线性影响；二次项代表了浓缩液密度和粘度对醇沉混合情况优劣存在着非线性影响；交叉项代表了浓缩液密度和粘度对醇沉混合情况优劣存在着交互影响。考虑到描述混合情况的WMR值是一个率数据，采用平方根反正弦变换后其分布接近正态分布，会更适合用多项式方程来描述。浓缩液粘度随着水含量减少会呈现指数级增加，因为f的形式总体上仍接近线性方程，所以在建模时采用了粘度数值采用了其对数。

本发明的另一个目的是提供所述方法在中药材醇沉前浓缩液对醇沉效果的质量控制中应用。

中药生产的一个关键难点在于用批次间质量有明显差异的中药材生产质量一致的中成药。本方法引入粘度作为浓缩液的另一个控制指标，给出了其定量控制的限度，与密度相结合后能体现出不同批次药材所得浓缩液中固形物组成上的差别，有利于依靠醇沉工艺提升后续中间体及成品的质量一致性。本方法判断不能放行的浓缩液，可以考虑在法规允许范围内增加水含量，或者混批调配以降低粘度。粘度降低后可以继续用本方法判断是否适合用于醇沉生产，如果已经适合，则可以考虑放行。相比常规浓缩液质控方法，本方法要求检测浓缩液粘度，考虑到在线粘度计价格可以控制在一千元以下，离线粘度计价格更低，所以应用本方法也不会显著增加生产成本。

本发明将浓缩液粘度和密度与醇沉混合效果相关联，在密度控制的基础上给出粘度的定量控制限度，能体现出不同批次药材所得浓缩液对醇沉效果的影响，有利于依靠醇沉工艺提升后续中间体及成品的质量一致性。本方法成本较低，工业实施方便，有推广应用于中药工业的良好前景。

附图说明

图1为本发明实施步骤的示意图。

具体实施方式

本发明结合附图和实施例作进一步的说明。

实施例1

参见图1，以党参浓缩液为研究对象，在45℃下测定浓缩液密度，在25℃和45％固形物含量下测定浓缩液粘度。开展膜分散醇沉后，测定WMR值，建模后确定浓缩液密度、粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f为Y＝-381.97+612.81ρ+1.45V′-1.20ρV′-244.69ρ

实施例2

参见图1，以党参浓缩液为研究对象，在45℃下测定浓缩液密度，在25℃和45％固形物含量下测定浓缩液粘度。开展膜分散醇沉后，测定WMR值，建模后确定浓缩液密度、粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f为Y＝-381.97+612.81ρ+1.45V′-1.20ρV′-244.69ρ

实施例3

参见图1，以黄芪浓缩液为研究对象，在15℃下测定浓缩液密度，稀释至固形物含量为10％后在15℃下测定浓缩液粘度。开展搅拌醇沉后，测定WMR值，建模后确定浓缩液密度、粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f为Y＝-206.09+327.39ρ+0.7813V′-0.6252ρV′-129.38ρ

实施例4

参见图1，以黄芪浓缩液为研究对象，在80℃下测定浓缩液密度；浓缩到70％固形物含量后，在80℃下测定浓缩液粘度。开展搅拌醇沉后，测定WMR值，建模后确定浓缩液密度、粘度与醇沉混合情况之间定量关系为f为Y＝-223.6+359.7ρ+0.8873V′-0.7128ρV′-144.01ρ