腺苷受体拮抗剂及其用途
文献发布时间：2023-06-19 09:30:39
本申请要求2018年3月5日提交的第62/638,737号美国临时申请和2018年6月21日提交的第62/688,088号美国临时申请的权益，所述临时申请中的每一个均通过引用并入本文。
技术领域
本文描述了化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于A
背景技术
腺苷——一种内源性核苷——普遍存在于活细胞的内部和外部。它起着多种生理作用以维持细胞、组织和器官的稳态。腺苷可以通过与被称为A
一些A
发明内容
在一方面，本文描述了由式(A)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
R
R
或者R
或者R
R
每个R
R
或者R
R
R
或者R
每个R
每个R
R
R
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(II)的结构：
其中：
Y选自-CH
Z为O或S；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(IIa)的结构：
其中：
Y选自-CH
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本文描述了由式(B)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
R
R
或者R
或者R
R
每个R
R
R
或者R
R
每个R
每个R
R
R
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6。
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本文还描述了一种药物制剂，其包含本文公开的任一种化合物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于通过口服给药、静脉内给药或皮下给药而施用于哺乳动物。
在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、分散体、溶液或乳液的形式。
在一方面，本文描述了调节哺乳动物中的A
在另一方面，本文描述了一种治疗哺乳动物的疾病或病症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病选自心血管疾病、纤维化、神经系统障碍、I型超敏反应病症、慢性和急性肝病、肺病、肾病、糖尿病、肥胖症和癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症为癌症。
在一些实施方案中，所述受试者是人。
任何上述方面是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物。
任何上述方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续给药时间表施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药时间表施用。
本文涉及以上针对各个变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
本文公开了与A
8-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)-3-乙基-1-丙基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(化合物1)是一种A
在一些情况下，前药可以被酯酶水解(例如，在胃肠道和/或血液中)，并在水溶液中转化为化合物1。在一些情况下，酸不稳定的前药可以在酸性环境中(例如，在胃中)转化为化合物1。在一些情况下，在酸性环境中稳定和/或对酯酶水解稳定的前药可能不是化合物1的良好前药候选物。
在一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗癌症。例如，在内皮细胞上，腺苷可以与A
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗纤维化。通常摄入的腺苷受体拮抗剂——咖啡因——可以阻断肝纤维化的发展，这种作用可以解释以下流行病学发现，即喝咖啡可以以剂量依赖的方式减少因肝病死亡的可能性。A
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗糖尿病和/或肥胖症。对胰岛素不敏感可加剧糖尿病和/或肥胖症。腺苷与A
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗神经系统障碍，如痴呆和阿尔茨海默病。作用于A
在另一方面，本文公开的化合物、组合物和/或制剂可用来治疗I型超敏反应病症，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、花粉症和特应性湿疹。肥大细胞与A
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。现在描述一些方法和材料，但是与本文描述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料可以在本文的制剂或单位剂量的实践或检验中使用。除非另外提及，否则本文所采用或涉及的技术是标准方法。这些材料、方法和实例仅是说明性的，而并非限制性的。
本文所用的章节标题仅用于组织编排的目的，而不应解释为限制所描述的主题。
一个或多个本发明实施方案的详细内容在本文的附图、权利要求书和说明书中进行了阐述。本文公开和涉及的发明实施方案的其他特征、目的和优点可以与其他任何实施方案组合，除非明确排除。
例如“含有”、“包括”等开放式术语意指包含，而不是限制性的。
除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种”、“一个”和“该”在本文使用时包括复数指示物。
除非另有说明，否则本文中的一些实施方案涉及数值范围。当提供数值范围时，除非另有说明，否则该范围可包括该范围的端点。除非另有说明，否则数值范围可包括其中的所有值和子范围，如同明确写出。
涉及参考数值的术语“约”可包括从该值加上或减去10％的数值范围。例如，“约10”的量包括9至11的量，包括9、10和11的参考数值。涉及参考数值的术语“约”还可包括从该值加上或减去10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的数值范围。
术语“前药”是指当施用于受试者时，例如经前药的代谢加工，变成药物的活性形式(例如，化合物I)的任何化合物。
前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物则不能。进一步或备选地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物1的前药包括但不限于将氮原子并入氨基甲酸烷基酯、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯、酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚、N-酰氧基烷氧羰基、N-酰氧基烷基、二氢吡啶吡啶鎓盐体系(氧化还原体系)、(磷酰氧基)甲基氨基甲酸酯、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯等中的化合物。
在一些实施方案中，化合物1的前药通过N-酰氧基烷基化、N-羟基烷基化、N-(磷酰氧基)烷基化、N-酰氧基烷基化、N-羟基烷基化、N-(磷酰氧基)烷基化、N-酰化(酰胺和氨基甲酸酯)、N-(氧代二氧杂环戊烯基)甲基化等形成。
术语“药学上可接受的”组分是适用于人和/或动物而没有不适当的不利副作用(如毒性、刺激和变态反应)、与合理的受益/风险比相称的组分。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解和/或改善，疾病进展的减慢，或生物系统的其他任何期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是如本文公开的化合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的减少所需要的。在任何单独的情况下，适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究等技术来确定。
术语“治疗”或“处理”包括将至少一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要此种施用的哺乳动物受试者，特别是人类受试者，并且包括(i)阻止疾病如癌症的临床症状的发展，(ii)引起疾病如癌症的临床症状的消退，和/或(ii)用于预防疾病如癌症的其他症状的发作的预防性处理。
术语“受试者”是指已经是或将成为治疗、观察或实验的对象的哺乳动物。
术语“哺乳动物”旨在具有其标准含义，并且包括例如人、狗、猫、羊和牛。本文所述的方法可用于人的治疗和兽医应用两者。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。
术语“衍生物”可以与术语“类似物”互换使用。如果化合物1的1、2、3、4或5个原子被另一个原子或官能团(例如，氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基)所替换以形成本公开的化合物，则化合物1可以是衍生物或类似物。
术语“溶剂化物”可以包括但不限于保留化合物的一种或多种活性和/或性质并且符合需要的溶剂化物。溶剂化物的实例包括但不限于与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其组合相组合的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selectionand Use.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH2002.S.M.Berge,L.D.Bighley,D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl和C.G.Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。相比于非离子型物质，药用盐一般在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。此外，因为其溶解度通常为pH的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
术语“盐”可以包括但不限于保留游离酸和碱的一种或多种活性和性质并且符合需要的盐。盐的说明性实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在分离或纯化合物的过程中与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
除非另有指明，否则无论何时在本文公开或示出的结构中存在立构中心，该立构中心在每种情况下可以是R或S。
如果需要的话，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体等方法获得单独的立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映体并回收光学纯的对映体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其他实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物被同位素(例如用放射性同位素)标记或通过其他方式标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如，
术语“氨基”是指包含具有孤电子对的碱性氮原子的官能团。例如，氨基可以包括基团NH
如本文所用的，C
“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C
术语“低级烷基”可指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的单价支链或无支链饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。
在一些实施方案中，当烷基不饱和时，该烷基是烯基或炔基。
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH
“烷氧基”基团是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成氟原子的烷基。在一方面，氟烷基是C
“氟烷氧基”基团是指(氟烷基)O-基团，其中氟烷基如本文所定义。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫(-S-、-S(O)-、-S(O)
如本文所用的，术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳族环。典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚满基、茚基等。在一些实施方案中，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C
术语“杂芳基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C
术语“芳基烷基”是指被芳基取代的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基等。
术语“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
术语“环烷基”是指其中构成环的每个原子(即骨架原子)均为碳原子的单环或多环脂肪族的非芳族基团。在一些实施方案中，环烷基是单环、二环(螺环、稠环或桥环)或多环的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即(C
在一些实施方案中，环烷基是部分不饱和的(“环烯基”，包括但不限于环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等)。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一方面，杂环烷基是C
术语“酰基”可指-C(O)R′，其中R′为氢、烷基、取代的烷基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基。
术语“取代的”可指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替换的基团。
术语“取代的”或“任选取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团所取代，所述一个或多个另外的基团单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH
前药
在一方面，本文描述了由式(A)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
R
R
或者R
或者R
R
每个R
R
或者R
R
R
或者R
每个R
每个R
R
R
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6；
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，m为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(III)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(I)的结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(II)的结构：
其中：
Y选自-CH
Z为O或S；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(IIa)的结构：
其中：
Y选自-CH
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(A)化合物包括表1中描述的化合物。
表1
在另一方面，本文描述了由式(B)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
R
R
或者R
或者R
R
每个R
R
R
或者R
R
每个R
每个R
R
R
m为1、2、3、4、5或6；
n为1、2、3、4、5或6。
p为1、2、3、4、5或6；
其中取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，m为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，m为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，n为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，n为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n为1、2、3或4。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，p为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，p为1、2、3或4。在一些实施方案中，p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2、3、4、5或6。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构之一：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，R
在一些实施方案中，取代的意指所提及的基团被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独地且独立地选自卤素、-CN、-NH
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，式(B)化合物包括表2中呈现的化合物。
表2
在一方面，本公开提供了由式(I)代表的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
其中：
R
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(II)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
其中：
Y选自O、S、取代或未取代的-CH
Z为O或S；且
R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
其中：
Y选自O、S、取代或未取代的-CH
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一方面，本公开提供了式(III)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，所述化合物选自
其中：
R
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(IV)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
其中：
R
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(V)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，所述化合物选自
其中：
R
X选自O、S、取代或未取代的-CH
Z为O或S；且
R
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(VI)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
R
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，所述化合物选自：
其中：
R
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(VII)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X选自O、S、取代或未取代的-CH
Z为-SO
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，R
在一方面，本公开提供了式(VIII)化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X选自S、取代或未取代的-CH
R
在一个实施方案中，R
在一个实施方案中，所述化合物由下式代表：
在一个实施方案中，R
本文公开了式(1)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
X为H、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一些情况下，R
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中X为H、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，所述前药是化合物
在一个实例中，所述前药是化合物
在一些情况下，本文公开了式(3)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(4)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(5)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
Z为O或S；且
R’为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(6)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(7)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(8)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(9)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(10)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(11)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(12)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在另一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(13)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(14)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(15)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(16)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(17)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
Z为O或S；且
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(18)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(19)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(20)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基；且
n为1-5中的任一个。
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(21)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(22)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
X为O、S、取代或未取代的-CH
Z为-SO
R’为氢、氨基、卤代、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的酰基。
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(23)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(24)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文公开了式(25)的化合物：
或其任何药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：
R
在一个实例中，本文公开了化合物：
在一些情况下，本文还公开了选自下组的化合物：
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。使用一种或多种有利于将活性化合物加工成药学上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述药物组合物的概述见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。
掺有本文所述化合物的药物组合物可采取药学上可接受的任何物理形式。用于口服给药的药物组合物是特别优选的。例如，这类药物组合物包括但不限于片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
可以遵循制药科学中使用的已知配制方法来制备药物组合物。设想到所有通常类型的组合物，包括但不限于片剂、可咀嚼片剂、胶囊和溶液。
可以通过将本文所述化合物与合适的稀释剂混合并在胶囊中填充适量的该混合物来制备胶囊。片剂可以通过直接压片、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备。它们的制剂通常掺有稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂，以及本文所述化合物作为活性治疗剂。片剂制剂中的润滑剂可以帮助防止片剂和冲头粘附在模具中。片剂崩解剂是湿润时会溶胀从而分解片剂并释放化合物的物质。肠溶制剂通常用来保护活性成分免受胃中强酸性内容物的损害，并延缓在胃肠道中的崩解和吸收。通过用在酸性环境中不可溶而在碱性环境中可溶的聚合物膜包被固体剂型来产生这样的制剂。片剂通常用糖作为调味剂和密封剂来涂覆。
实施例
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。
化合物A可以按照以下方案合成。
步骤1.将O-(氯甲基)S-乙基硫甲酸酯、碘化钠和18-冠-6溶解在甲苯中，并加热至约100℃持续约5小时，产生S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯。步骤2.在室温下，将正丁酸和四丁基硫酸氢铵、碳酸钠添加到氯代(氯甲氧基)甲烷在二氯甲烷/水中的溶液中，并搅拌过夜，得到固体(((乙基硫基)羰基)氧基)甲基丁酸酯。步骤3.在约-30℃下，将磺酰氯逐滴添加至(((乙基硫基)羰基)氧基)甲基丁酸酯的溶液中。使反应混合物升温至室温，并搅拌约2小时，产生((氯羰基)氧基)甲基丁酸酯的溶液。步骤4.在室温下，将((氯羰基)氧基)甲基丁酸酯添加到化合物1和氢化钠在DMF中的溶液中，并搅拌约3小时，产生化合物A。
化合物B可以按照以下方案合成。
步骤1.将O-(氯甲基)S-乙基硫甲酸酯、碘化钠和18-冠-6溶解在甲苯中，并加热至100℃持续5小时，形成S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯。步骤2.使S-乙基O-(碘甲基)硫甲酸酯和二苄基磷酸氢酯反应，形成O-(((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基)S-乙基硫甲酸酯。步骤3.在-30℃下，将将磺酰氯添加至O-(((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基)S-乙基硫甲酸酯的溶液中，使之升温至室温，并搅拌2小时，得到((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基氯甲酸酯。步骤4.在室温下，向((双(苄氧基)磷酰基)氧基)甲基氯甲酸酯和化合物1的DMF溶液中加入氢化钠。将该溶液搅拌3小时。在室温下，在H
化合物C按照以下步骤合成。
在氮气氛下，向化合物28(50.0g，1650mmol，1.0eq)和亚硫酰氯(63.0mL，849.9mmol，0.5151eq)的溶液中加入溴化锌(4.58g，19.99mmol，0.01212eq)。将所得混合物在80℃下搅拌24h。通过
在密封管中，向化合物29(10.0g，87.72mmol，3.0eq)的己烷(50mL)溶液中加入丁酸钠(3.2g，29.24mmol，1.0eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16h。通过
将化合物30(1.1g，6.63mmol，1.2eq)、化合物1(2.5g，5.52mmol，1.0eq)、碳酸铯(2.7g，8.28mmol，1.5eq)和碘化钾(1.1g，6.63mmol，1.2eq)在1-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)中的混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物。获得呈白色固体的所需化合物C，648mg，产率为20％。
LC-MS:577.25[M+1]
化合物D可以按照以下方案合成。
步骤1.将氯代(氯甲氧基)甲烷和二苄基磷酸氢酯在溶液中搅拌，得到二苄基((氯甲氧基)甲基)磷酸酯。步骤2.在室温下将氢化钠添加到二苄基((氯甲氧基)甲基)磷酸酯和化合物1的DMF溶液中。将反应搅拌约3小时。添加在DMSO中的Pd/C，并在室温下于H
化合物E按照以下步骤合成。
向化合物1(400mg，0.897mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加K
LCMS:[M+1]＝547.45；
化合物E按照以下步骤合成。
在15℃下，向化合物1(100g，224mmol，1.00eq)在无水四氢呋喃(5.00L)中的溶液中加入NaH(26.9g，672mmol，60％纯度，3.00eq)。将反应在15-20℃下搅拌1h。在15-20℃下逐滴添加化合物1A(57.8g，448mmol，2.00eq)。将反应在20℃下搅拌2h。LCMS和TLC显示剩余约13％的化合物1，并且检测到约80％的所需化合物9。合并十二个反应以供后处理。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余物(1.2kg)。将残余物吸收在甲基叔丁基醚(6.00L)中，并将混合物在15℃下搅拌3h，然后将混合物过滤并将滤饼干燥，得到呈白色固体的化合物9(950g，1.76mol，65.6％产率)。
LCMS:(Product Rt＝1.498min,M+1＝539.1)
在N
化合物F按照以下步骤合成。
向化合物2(1g，7.46mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中加入ZnCl
向化合物1(808mg，1.81mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加K
LCMS:[M+1]＝603.45；
化合物G按照以下步骤合成。
将化合物5(2g，10.20mmol，1.0eq)、化合物3(947mg，16.33mmol，1.6eq)和吡啶(81mg，1.02mmol，0.1eq)在乙醚(20mL)中的混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物减压浓缩，得到粗化合物6，其直接用于下一步。
向来自前一步的粗化合物6在DCM(20mL)中的混合物中依次加入吡啶(1.6g，20.40mmol，2.0eq)和化合物6a(1.07g，10.71mmol，1.05eq)的DCM(10mL)溶液。让混合物升温至室温，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用1N HCl稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na
向化合物1(1.06g，2.38mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入KI(395mg，0.238mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入K
LCMS:[M+1]＝631.55；
化合物H按照以下步骤合成。
向来自前一步的粗化合物6(1.5g，9.62mmol，1.0eq)在DCM(20mL)中的混合物中依次加入吡啶(1.52g，19.23mmol，2.0eq)和化合物8a(606mg，10.10mmol，1.05eq)的DCM(5mL)溶液。让混合物升温至室温，并在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。将混合物用1N HCl稀释并用DCM萃取。有机层经无水Na
向化合物1(1.36g，2.92mmol，1.0eq)的DMF(20mL)溶液中加入KI(48mg，0.292mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入K
LCMS:[M+1]＝592.50；
化合物I按照以下步骤合成。
将化合物11(2.17g，34.97mmol，1.0eq)和三乙胺(3.54g，34.97mmol，1.0eq)在乙醚(10mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴加入化合物12(5.0g，34.97mmol，1.0eq)的乙醚(60mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，升温至室温并搅拌16h。通过
向化合物13(5.0g，29.76mmol，1.0eq)的乙腈(50mL)溶液中加入碘化钠(22.3g，148.8mmol，5.0eq)。将混合物在室温下搅拌7h。通过
将丁酸(21.0g，238.5mmol，2.0eq)的二氯甲烷(200mL/100mL)溶液冷却至0℃，并加入四丁基硫酸氢铵(81.0g，238.5mmol，2.0eq)和碳酸氢钠(40.1g，476.9mmol，4.0eq)的溶液。让所得溶液升温至室温，并在室温下搅拌1h。然后在该温度下加入化合物14的溶液(32.0g，119.2mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-1％乙酸乙酯)纯化。获得呈黄色油状物的所需化合物15，17.0g，产率为62％。
LCMS:221.25[M+1]。
在-25℃下向化合物15(0.5g，2.27mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(0.60g，4.52mmol)，并在相同温度下搅拌反应1.5h。除去溶剂，得到化合物16(0.52g)。化合物16的纯度足以用于进一步的应用。
向化合物1(0.5g，1.12mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K
LC-MS:561.3(M+1)。
以与实施例9类似的方式，按照以下步骤合成化合物J。
将化合物9(0.3g，0.55mmol)和18(0.08g，0.71mmol)的混合物在DMF中于80℃下加热1h。LCMS显示完全转化为化合物J。据认为该反应形成中间体化合物19，其进一步与化合物18反应以形成化合物1的钠盐。化合物1的钠盐进一步与中间体化合物19反应以形成化合物J。真空除去溶剂，通过用10-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化残余物，得到化合物J(140mg，43％)。
LC-MS:587.3(M+1)。
以与实施例10类似的方式，按照以下步骤合成化合物K。
将环己基甲酸(2.6g，29.85mmol，2.0eq)的二氯甲烷(30mL/15mL)溶液冷却至0℃，并加入四丁基硫酸氢铵(10.1g，29.85mmol，2.0eq)和碳酸氢钠(5.0g，59.70mmol，4.0eq)的溶液。使所得溶液升温至室温并搅拌1h。然后加入化合物14的溶液(4.0g，14.93mmol，1.0eq)，并将混合物搅拌16h。通过TLC监测反应混合物的进度。反应完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-1％乙酸乙酯)纯化。获得呈无色油状物的所需化合物20，2.98g，产率为74％。
LC-MS:283.05[M+23]
在-25℃下向化合物20(0.5g，2.27mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(0.60g，4.52mmol)，并在相同温度下搅拌反应1.5h。除去溶剂，得到化合物21(0.52g)。化合物21的纯度足以用于进一步的应用。
向化合物1(0.5g，1.12mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加K
LC-MS:601.3(M+1)。
化合物L按照以下步骤合成。
在0℃下，向酸23(150mg，1.34mmol)、四丁基硫酸氢铵(45.4mg，0.1eq)和NaHCO
将化合物24(117mg，1.5eq)与化合物1(215mg，0.49mmol)、K
LCMS:[M+H]
化合物M按照以下步骤合成。
在室温下向化合物25(548mg，3.56mmol)在无水Et
将化合物27(704mg，2eq)与化合物1(680mg，1.52mmol)、K
LCMS:[M+H]
化合物N按照以下步骤合成。
将环己烷甲酸(1.31g，10.23mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并在室温下向其中逐滴加入NaOMe(2.34mg，10.23mmol，25％wt)。将反应搅拌1h。真空除去溶剂，并将固体真空干燥，得到呈白色固体的环己烷甲酸钠(1.46g，95％产率)。
将化合物29(0.5M的己烷溶液，3.1eq)和环己烷甲酸钠(1.0eq)装入密封的反应管中，并在80℃下加热16h。将反应冷却并真空干燥。残余物用急骤色谱柱在0-20％EtOAc/己烷中纯化。获得28.5mg(24％产率)呈无色油状物的化合物31。
将化合物31(1.2-2.5eq)和化合物1(1.0eq)溶解于无水NMP(0.4M)中，在室温下在N
LCMS(M+1)
化合物O按照以下步骤合成。
在0℃下，向化合物1(400mg，0.89mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(60％，286mg，7.14mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸乙酯(386mg，3.57mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈白色固体的所需化合物O，354mg，产率为76％。
LC-MS:519.25[M+1]
化合物P按照以下步骤合成。
在0℃下，向化合物1(500mg，1.12mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入60％氢化钠(357mg，8.93mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入氯甲酸丁酯(610mg，4.47mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈白色固体的所需化合物P，340mg，产率为55％。
LC-MS:547.30[M+1]
化合物Q按照以下步骤合成。
将双(三氯甲基)碳酸酯(5.0g，16.65mmol，0.5eq)、碳酸钠(3.5g，33.29mmol，1.0eq)和二甲基甲酰胺(0.1mL)在甲苯(50mL)中的混合物冷却至0℃，并在氮气氛下搅拌0.5h。然后逐滴加入化合物32的溶液(4.0g，33.29mmol，1.0eq)。将混合物在0℃下再搅拌4小时，通过
在0℃下，向化合物1(615mg，1.37mmol，1.0eq)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入60％氢化钠(440mg，10.99mmol，8.0eq)。使混合物升温至室温并搅拌1h。然后将混合物冷却至0℃，并逐滴加入化合物33(1.0g，5.49mmol，4.0eq)。将所得混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC监测反应混合物的进度。完成后，将混合物用冰冷的水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化。获得呈无色油状物的所需化合物Q，45mg，产率为4％。
LC-MS:593.50[M+1]
化合物R按照以下步骤合成。
将密闭管中的低聚甲醛(231mg，7.69mmol，2.0eq)和化合物34(500mg，3.85mmol，1.0eq)在氯三甲基硅烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h，通过TLC监测。完成后，将混合物减压浓缩，得到粗化合物35(550mg，80％)，其直接用于下一步。
向化合物1(554mg，1.24mmol，1.0eq)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入碘化钾(102mg，0.62mmol，0.5eq)。搅拌15min后，加入碳酸铯(1.0g，3.09mmol，2.5eq)和化合物35(550mg，3.09mmol，2.5eq)。将混合物在室温下搅拌3h，通过TLC监测。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的化合物R(120mg，16％)。
LC-MS:589.35[M+1]
化合物S按照以下步骤合成。
在0℃下，向化合物6中添加吡啶(4.8g，61.22mmol，2.0eq)和化合物36(5.3g，32.14mmol，1.05eq)的二氯甲烷(50mL)溶液。让混合物升温至室温并搅拌4h。通过
向化合物1(394mg，0.880mmol，1.0eq)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碘化钾(15mg，0.088mmol，0.1eq)。搅拌15min后，加入碳酸钾(364mg，2.64mmol，3.0eq)和化合物37(1.0g，3.52mmol，4.0eq)。将混合物在60℃下搅拌16h并通过TLC监测。将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物。获得呈无色油状物的所需化合物S，53mg，产率为8％。
LC-MS:695.55[M+1]
化合物T按照以下步骤合成。
在室温下向3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]丙酸(化合物38)(947mg，4.92mmol)在无水DCM(24mL)中的溶液中加入草酰氯(0.85mL，2eq)，随后加入3滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌5hr，并浓缩。将粗品溶解于无水DCM(16mL)中，加入无水ZnCl
将化合物40(974mg，1.5eq)与化合物1(1.08g，2.42mmol)、Cs
LCMS:[M+H]
化合物U按照以下步骤合成：
向1,3,5-三氧杂环己烷(2g，22.2mmol)和化合物41(44.4mmol)在CHCl
向化合物42(1.3g，5.60mmol)和KOH(0.72g，11.2mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中加入CSA。将反应回流1h。除去溶剂。向残余物中加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。分离水层，用HCl酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取，经MgSO
向化合物43(0.8g，4.54mmol)的ACN(15mL)溶液中添加Cu
在室温下向化合物1(0.3g，0.67mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入NaH(0.05g，2.01mmol)，并将反应搅拌30min。30min后，将反应混合物冷却至0℃。添加化合物氯甲酸氯甲酯(0.15g，1.34mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。添加另外的NaH(0.05g，2.01mmol)和氯甲酸氯甲酯(0.15g，1.34mmol)，并将反应再搅拌1h。用NH
在0℃下向化合物9(0.04g，0.09mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物45(0.024g，1.18mmol)，并将反应再搅拌4h。除去溶剂，使用HPLC[0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)]纯化残余物，得到化合物U。
LC-MS:590.85(M+1)。
化合物V按照以下步骤合成：
向化合物9(0.05g，0.09mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中加入化合物48(0.024，1.18mmol)，并将反应搅拌2h。LCMS与化合物1一起显示所需质量。用NH
LC-MS:573.95(M+1)。
化合物AA按照以下步骤合成：
将化合物9(0.065g，0.12mmol)和化合物47(0.054g，0.36mmol)的混合物在DMF中于60℃下加热1h。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物AA。
LC-MS:602(M+1)。
化合物BB按照以下步骤合成：
将化合物9(0.15g，0.27mmol)和化合物49(0.25g，1.39mmol)的混合物在室温下搅拌45min，并在DMF中于60℃下加热30min。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物BB。
LC-MS:588.8(M+1)。
化合物CC按照以下步骤合成：
将氢氧化钠水溶液加入化合物50的溶液中，得到化合物51。在0℃下向水中的化合物51(0.2g，1.36mmol)中逐滴加入AgNO
将化合物9(0.05g，0.09mmol)和52(0.03g，0.18mmol)的混合物在DMF中于室温下搅拌2h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物CC。
LC-MS:582.85(M+1)。
化合物DD按照以下步骤合成：
将化合物9(0.05g，0.09mmol)和53(0.03g，0.18mmol)在DMF中的混合物于室温下搅拌2h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物DD。
LC-MS:581.9(M+1)。
化合物EE按照以下步骤合成：
将化合物9(0.15g，0.28mmol)和54(0.12g，0.84mmol)的混合物在DMF中于60℃下加热1h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物EE。
LC-MS:581.8(M+1)。
化合物FF按照以下步骤合成：
将化合物9(0.2g，0.37mmol)和55(0.11g，0.74mmol)在DMF中的混合物于40℃下加热12h。LCMS显示所需质量。除去溶剂，先使用急骤柱色谱法，然后通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物FF。
LC-MS:584.9(M+1)。
化合物GG按照以下步骤合成：
将化合物9(0.2g，0.37mmol)和56(0.11g，0.74mmol)在DMF中的混合物于60℃下加热1h。LCMS显示完全转化。除去溶剂，通过用0-100％ACN(0.1％TFA)和水(0.1％TFA)洗脱，使用制备型HPLC纯化化合物，得到化合物GG。
LC-MS:584.9(M+1)。
在Sprague Dawley大鼠中进行了药代动力学研究。使用5mg/kg的单次口服剂量通过管饲向三只大鼠的组经口施用示例性化合物。每个口服剂量均制成在含0.5％甲基纤维素的水中的悬浮液。在给药后0、15、30min，然后在1、2、4、8和24hr，从每只大鼠连续获得血样。
所施用的化合物和相应代谢物(化合物1)在大鼠血浆中的浓度通过HPLC串联质谱(LC/MS/MS)法测定。通过ISTD在MeOH/乙腈(1:1，v/v)中沉淀50μL血浆。将200μL的5ng/mL特非那定和丁螺环酮添加到MeOH/乙腈(1:1，v/v)中，并充分混合。将5μL MeOH添加到所有样品中，涡旋1min，并以4000rpm离心15min。将上清液用水(含0.1％FA)稀释3倍，并进样以供LC/MS/MS分析。
使用多反应监测(MRM)模式，通过质谱法对化合物进行定量，其中监测每种示例性化合物特有的转变，对于化合物1为447.34>405.20。化合物1的测定定量限为10ng/mL。
药代动力学分析
使用商业程序WinNonLin Professional，版本8.0(Pharsight,Mountain View,Calif)确定非房室药代动力学参数。计算平均值和药代动力学参数时，将低于检测水平的血浆浓度假定为零。
对于口服给药，确定t1/2(hr)、tmax(hr)、Cmax(ng/mL)、AUClast(hr*ng/mL)、AUCInf(hr*ng/mL)、AUC Extr(％)、MRTInf(hr)、Cmax比(Parent/Pro)、AUClast比(Parent/Pro)。
表3描述了代表性的式(A)化合物的示例性AUC
表3
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL且大于10,000hr*ng/mL。
表4描述了代表性的式(B)化合物的示例性AUC
表4
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL且大于10,000hr*ng/mL。
表5描述了化合物1的示例性AUC
表5.
α＝AUC大于或等于90,000hr*ng/mL；β＝AUC小于90,000hr*ng/mL且大于或等于30,000hr*ng/mL；γ＝AUC小于30,000hr*ng/mL。
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中，得到0.1-20mg/mL溶液。
通过将20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将1-500mg本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
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