壬二酸凝胶剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及壬二酸凝胶剂及其制备方法和应用，属于皮肤外用药物技术领域。

背景技术

壬二酸，又名杜鹃花酸，外观为白色至微黄色单斜棱晶、针状结晶或粉末。具有抗菌的作用，可以直接抑制和杀灭皮肤表面和毛囊内的细菌；竞争性抑制产生二氢睾酮的酶过程，减少二氢睾酮因素诱发的皮肤油脂过多；抑制活性氧自由基的产生和作用，有利于抗炎。常用于痤疮、玫瑰痤疮，色素沉着紊乱等的治疗。对皮肤有较好的渗透性，可增加皮肤的吸收功能。但受高温易分解，因此，在使用时不宜高温加入。易溶于热水、酒精及部分多元醇，微溶于冷水、醚和苯。

目前，对于壬二酸产品，常做成膏剂，目的是为增加其溶解性和渗透性。比如，申请号为201610786026.2的发明专利公开了一种痤疮膏及其制备方法，由早用膏剂和晚用膏剂组成，其中的晚用膏剂包括第二原料和乳膏基质，第二原料由以下物质组成：10％壬二酸，0.1％阿达帕林，1％克林霉素，1％水杨酸，1.5％油脂性氮酮和0.2％尼泊尔金甲酯。又如，申请号为201210230433.7的发明专利公开了一种治疗痤疮的药膏，按质量百分比由氧化苦参碱3％，维生素E1％，壬二酸2％，薄荷脑0.5％，2901 5％，硼酸3％，氮酮2％与乳膏基质83.5％质量百分比混合制成膏剂。

但是，这些膏剂均是通过油性的原料来溶解壬二酸，同时加入助渗透剂(一般为油性原料)促进它在皮肤中的渗透，这样就使得产品只能是含油的膏霜或者乳液。壬二酸的用量大则油性原料用量则多，渗透性强助渗剂量也越大，副作用也越大。因此，膏霜型的壬二酸相对油感厚重，透气性差，副作用较大。

申请号为CN2018108258077的中国发明专利公开了一种壬二酸凝胶剂，采用1,3-丙二醇和水混合作为溶剂，将壬二酸做成凝胶剂，可以改变膏霜的油腻感，不会增加皮肤上的负担和堵塞毛孔，从而避免因油性物质过度引入而产生相应的副作用，但是，该凝胶剂中的壬二酸的含量仅能达到18％左右，且该凝胶剂的透皮吸收效果也有待进一步提高。

发明内容

为了克服以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种吸收较好的壬二酸凝胶剂。

本发明壬二酸凝胶剂，其凝胶剂组分包含壬二酸和药学上可接受的凝胶剂辅料，以及不可避免的杂质；其中，所述药学上可接受的凝胶剂辅料包含卡必醇。

在本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的凝胶剂辅料还包括抗氧化剂、防腐剂、促透剂、保湿剂、稳定剂、去角质剂、pH调节剂、抗菌剂和抗炎剂中的至少一种。

在本发明的一个实施方式中，所述抗氧化剂为甘草黄酮、积雪草苷、超氧化物歧化酶、抗坏血酸和熊果苷中至少一种；所述防腐剂为乙二醇、戊二醇、苯氧乙醇、甘油、山梨醇、尼泊金酯和伞花烃-5-醇中至少一种；所述促透剂为多元醇和氮酮中至少一种；所述保湿剂为透明质酸钠和多糖中至少一种，所述多糖包括葡聚糖；所述稳定剂为卡波姆、泊洛沙姆、羟乙基纤维素和丙烯酰二甲基牛磺酸铵中至少一种；所述pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸氢二钠、三乙醇胺和精氨酸中至少一种；所述去角质剂为a-羟基酸和β-羟基酸中至少一种；所述抗菌剂为季铵盐-73、水杨酸、异戊二醇、滇重楼提取物、锌盐、月桂酸、月桂酸乙酯、中链脂肪酸、视网醛和山竹提取物中至少一种；所述抗炎剂为烟酰胺、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、锌盐、没红药醇和植物提取物中至少一种，所述植物提取物提取自马齿苋、茶树油、燕麦、芦荟、金盏花、积雪草、甘草、大马士革玫瑰、西洋甘菊和山竹中至少一种。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸与卡必醇的重量比为1:1～10。在本发明的一个具体实施方式中，壬二酸与卡必醇的重量比为1:2～10。

在本发明的一个实施方式中，凝胶剂中的壬二酸的含量为10～30wt％。在一个具体的实施方式中，壬二酸的含量为15～25wt％。在一个更具体的实施方式中，壬二酸的含量为18～25wt％。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸10～30份；1,3-丙二醇0～30份；水1～20份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 2～5份；卡必醇30～80份。

在本发明的一个具体实施方式中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸10～25份；1,3-丙二醇0～30份；水5～16份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3～3.5份；卡必醇40～70份。

在本发明的一个具体实施例中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸20份；1,3-丙二醇10份；水7份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3份；卡必醇60份。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸10～30份；1,3-丙二醇0～30份；水1～20份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 2～5份；卡必醇30～80份。

在本发明的一个具体实施方式中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸10～25份；1,3-丙二醇0～30份；水5～16份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3～3.5份；卡必醇40～70份。

在本发明的一个具体实施例中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸20份；1,3-丙二醇10份；水7份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3份；卡必醇60份。

本发明还提供一种壬二酸凝胶剂的制备方法。

本发明壬二酸凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将聚丙烯酸酯交联聚合物-6均匀分散于卡必醇中后，再与水混合均匀，得到溶液A；

b、将壬二酸均匀分散于卡必醇和1,3-丙二醇中，加热至透明，得到溶液B；

c、将溶液A、溶液B混合，搅拌混匀，然后冷却至室温，得到壬二酸凝胶剂。

步骤b中，优选加热后的温度低于65℃。

本发明还提供本发明所述的壬二酸凝胶剂用于制备治疗抗炎、痤疮或色素沉着紊乱的药物、化妆品或护肤品中的用途。

本发明的壬二酸凝胶剂，以壬二酸为有效成分，能够用于治疗抗炎、痤疮或色素沉着紊乱。其使用时，可直接涂抹在皮肤上。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明首次发现将卡必醇用于壬二酸凝胶剂中，可以促进壬二酸在皮肤中的透皮吸收，且能够提高产品中壬二酸的浓度，改善产品的肤感，从而提高疗效。本发明的壬二酸凝胶剂，吸收好，疗效佳，可用于制备治疗抗炎、痤疮或色素沉着紊乱的药物中。

具体实施方式

本发明壬二酸凝胶剂，其凝胶剂组分包含壬二酸和药学上可接受的凝胶剂辅料，以及不可避免的杂质；其中，所述药学上可接受的凝胶剂辅料包含卡必醇。

卡必醇，又名二甘醇单乙醚、二乙二醇乙醚，为无色、吸水性稳定的液体，常用作硝酸纤维素、树脂、喷漆、染料等的溶剂，是高沸点溶剂。研究发现，卡必醇不仅可以溶解壬二酸，使其能够制备成凝胶剂，还能促进壬二酸的透皮吸收，将其用在壬二酸凝胶剂中，能够促进皮肤吸收壬二酸，从而提高凝胶剂的疗效。

此外，在现有CN2018108258077的凝胶剂体系中，用水和1,3丙二醇为溶剂，受壬二酸在1,3丙二醇中溶解度的影响，该凝胶剂中壬二酸的含量最多可以达到18％，如果再增多，将面临着出现结晶、产品不稳定等缺陷。而发明人发现，在凝胶剂体系中添加卡必醇，以卡必醇为溶剂，壬二酸的溶解度提高，在将其制备成凝胶剂时，能够提高产品中的壬二酸含量，从而提高产品的有效成分浓度。

在本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的凝胶剂辅料还包括抗氧化剂、防腐剂、促透剂、保湿剂、稳定剂、去角质剂、pH调节剂、抗菌剂和抗炎剂中的至少一种。这些凝胶剂辅料的添加量可以为本领域常规用量。

在本发明的一个实施方式中，所述抗氧化剂为甘草黄酮、积雪草苷、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、抗坏血酸和熊果苷中至少一种；所述防腐剂为乙二醇、戊二醇、苯氧乙醇、甘油、山梨醇、尼泊金酯和伞花烃-5-醇中至少一种；所述促透剂为多元醇和氮酮中至少一种；所述保湿剂为透明质酸钠和多糖中至少一种，所述多糖包括葡聚糖；所述稳定剂为卡波姆、泊洛沙姆、羟乙基纤维素和丙烯酰二甲基牛磺酸铵中至少一种；所述pH调节剂为氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸氢二钠、三乙醇胺和精氨酸中至少一种；所述去角质剂为a-羟基酸和β-羟基酸中至少一种；所述抗菌剂为季铵盐-73、水杨酸、异戊二醇、滇重楼提取物、锌盐、月桂酸、月桂酸乙酯、中链脂肪酸、视网醛和山竹提取物中至少一种；所述抗炎剂为烟酰胺、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、锌盐、没红药醇和植物提取物中至少一种，所述植物提取物提取自马齿苋、茶树油、燕麦、芦荟、金盏花、积雪草、甘草、大马士革玫瑰、西洋甘菊和山竹中至少一种。

本发明所述中链脂肪酸是一类由碳、氢、氧三种元素构成的化合物，为碳链中含碳原子数在8～10个的脂肪酸。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸与卡必醇的重量比为1:1～10。研究发现，壬二酸在卡必醇中的溶解度随着温度的升高而加大。而在生产凝胶剂时，为了加大壬二酸的含量，一般会升温，但是，当温度超过65℃时，产品会出现颜色加深的状况，因此，为了保证产品较好的性状，一般生产时会将体系温度维持在60℃。在此温度下，壬二酸在卡必醇中的溶解度为52.71g。因此，壬二酸与卡必醇的重量比优选在1:2以下。如果壬二酸与卡必醇的重量比太小，即卡必醇用量太多，将会造成凝胶剂中壬二酸含量太低，甚至达不到有效浓度，因此，优选的，壬二酸与卡必醇的重量比为1:2～10。

壬二酸凝胶剂中的壬二酸含量可根据需要进行调整。在本发明的一个实施方式中，凝胶剂中的壬二酸的含量为10～30wt％。在一个具体的实施方式中，壬二酸的含量为15～25wt％。在一个更具体的实施方式中，壬二酸的含量为18～25wt％。在具体的实施例中，壬二酸的含量可以为10％、12％、15％、16％、18％、20％、21％、23％、25％等。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸10～30份；1,3-丙二醇0～30份；水1～20份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 2～5份；卡必醇30～80份。

在本发明的一个具体实施方式中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸10～25份；1,3-丙二醇0～30份；水5～16份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3～3.5份；卡必醇40～70份。

在本发明的一个具体实施例中，壬二酸凝胶剂包含以下重量份的组分：壬二酸20份；1,3-丙二醇10份；水7份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3份；卡必醇60份。

聚丙烯酸酯交联聚合物-6，简写为ZEN，为法国赛比克公司生产，商品名为SepiMAXZEN。ZEN是一种具有优良耐电解能力的缔合聚合物。可以最大程度的抵御电解质给配方带来的破坏，同时，还具有很好的悬浮稳定能力，可以生产具有滋润优雅触感，赋予天鹅绒质感的透明水凝胶产品。

在本发明的一个实施方式中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸10～30份；1,3-丙二醇0～30份；水1～20份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 2～5份；卡必醇30～80份。

在本发明的一个具体实施方式中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸10～25份；1,3-丙二醇0～30份；水5～16份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3～3.5份；卡必醇40～70份。

在本发明的一个具体实施例中，壬二酸凝胶剂由以下重量份的组分组成：壬二酸20份；1,3-丙二醇10份；水7份；聚丙烯酸酯交联聚合物-6 3份；卡必醇60份。

本发明壬二酸凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：

a、将聚丙烯酸酯交联聚合物-6均匀分散于卡必醇中后，再与水混合均匀，得到溶液A；

b、将壬二酸均匀分散于卡必醇和1,3-丙二醇中，加热至透明，得到溶液B；

c、将溶液A、溶液B混合，搅拌混匀，然后冷却至室温，得到壬二酸凝胶剂。

其中，步骤a和步骤b之间没有时间顺序，可以先进行步骤a再进行步骤b，也可以先进行步骤b再进行步骤a，也可以步骤a和步骤b同时进行。仅需在最后将溶液A和溶液B混合搅匀即可。

步骤b中，加热的温度以壬二酸溶解至透明为准。实验研究表明壬二酸在室温时不溶于水、油及多元醇，在产品制备时需将温度提升至55℃，而超过65℃时，产品会出现颜色加深的状况，因此，步骤b中，优选加热后的温度低于65℃。

在本发明的一个实施方式中，步骤b的温度为60℃。在此温度下，壬二酸在卡必醇中溶解度为52.71g，高于1,3丙二醇的溶解度(40.33g)，可有效提升产品中的壬二酸含量。

本发明的壬二酸凝胶剂，以壬二酸为有效成分，能够用于治疗抗炎、痤疮或色素沉着紊乱。其使用时，可直接涂抹在皮肤上。

下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例中所用原料为：

ZEN：购自法国赛比克；

壬二酸：购自上海凛恩科技发展有限公司；

卡必醇：购自上海麦克林生化科技有限公司；

1,3-丙二醇：玉米来源，购自美国杜邦公司；

水：自制去离子水。

实施例1

壬二酸凝胶剂，配方为：

A液：ZEN 3％；卡必醇10％；水7％。

B液：壬二酸20％；1,3丙二醇10％；卡必醇50％。

按如下步骤进行制备：

a、将ZEN均匀分散于卡必醇中后再与水混合均匀，得到溶液A；

b、将壬二酸均匀分散于卡必醇和1,3-丙二醇中，加热至透明，得到溶液B；

c、将溶液A、溶液B混合，搅拌混匀，然后冷却至室温，得到壬二酸凝胶剂。

实施例2

壬二酸凝胶剂，配方为：

A液：ZEN 2％；卡必醇10％；水13％。

B液：壬二酸15％；1,3丙二醇10％；卡必醇50％。

按如下步骤进行制备：

a、将ZEN均匀分散于卡必醇中后再与水混合均匀，得到溶液A；

b、将壬二酸均匀分散于卡必醇和1,3-丙二醇中，加热至透明，得到溶液B；

c、将溶液A、溶液B混合，搅拌混匀，然后冷却至室温，得到壬二酸凝胶剂。

试验例1透皮吸收实验

1、实验药物：

1号产品：实施例2产品，其配方为：壬二酸15％，ZEN 2％，卡必醇60％，1,3-丙二醇10％，水13％。

2号产品：专利CN2018108258077中的产品，其配方为：壬二酸15％，ZEN 2％，1,3-丙二醇70％，水13％。

3号产品：壬二酸霜剂对照品：AZECLEAR Cream,HK-59866，批号R595，澳洲肤润康药业有限公司，其中的壬二酸含量为20％；

基质液：无色透明凝胶，不含壬二酸，仅由卡必醇、ZEN、1,3-丙二醇和水组成。

2、实验动物

昆明种(KM)小鼠，SPF级，体重20～24g；由四川省中医药科学院实验动物中心提供，动物合格证编号：SCXK(川)2018-19。

3、主要仪器

电子天平：JA1003A，d＝1mg，e＝10d，上海精天电子仪器有限公司。电子天平：LD3100-1，d＝0.1g,e＝1g,沈阳龙腾电子有限公司。MagNA LYSer匀浆机41440103，Made inGermany；全波长多功能酶标仪：VARIOSKAN FLASH，Thermo Scientific,USA.

4、实验环境

四川省中医药科学院药理毒理研究所SPF屏障系统。室内温度20～22℃，相对湿度40％～70％，12小时明暗交替照明。使用许可证号为SYXK(川)2018-19。自由饮水。标准饲料由四川省中医药科学院实验动物中心提供。

5、实验方法

取KM种小鼠48只，雌雄各半，分为4组，每组12只，即1号产品组，2号产品组，3号产品组及基质液组，试验前一天用电动理发器和脱毛膏去除小鼠腹部毛发，将受试样品溶液涂抹于脱毛部位，每部位涂0.5g/kg，涂抹范围约3.0×3.0cm

6、实验结果

实验结果见表1。

表1小鼠皮肤中壬二酸的含量

注：a：与3号产品比较显著性P<0.01，b：与2号产品比较显著性P<0.05。

从表1可见，小鼠皮肤涂抹几种壬二酸产品后，凝胶剂产品(即1号产品和2号产品)中壬二酸含量明显高于壬二酸霜剂对照组(即3号产品)，具有统计学差异；同时1号产品皮肤中壬二酸含量明显高于2号产品皮肤中含量。由此可见，相同剂量涂抹小鼠皮肤，凝胶产品在皮肤中壬二酸含量更高，且本发明产品中的壬二酸含量更为显著增高。

实施例3

按照实施例1所述的方法制备得到壬二酸凝胶剂，其中，各原料的总用量见表2，制备得到的凝胶剂性状也见表2。

表2

实施例4

改变壬二酸凝胶剂的配方，其中，各原料的用量见表3，制备得到的凝胶剂性状也见表3。

表3

对比例1

按照专利CN2018108258077中的产品配方配制凝胶剂，其具体配方为：壬二酸20％，ZEN3％，1,3-丙二醇70％，水7％。

按如下步骤制备：

a、将ZEN均匀分散于1,3-丙二醇中后再与水混合均匀，得到溶液A；

b、将壬二酸均匀分散于1,3-丙二醇中，加热至75℃，搅拌至透明，得到溶液B；

c、将溶液A和溶液B，60℃搅拌混匀，然后冷却至室温。

发现，采用该配方，冷却后，壬二酸晶体会逐渐析出，有明显颗粒感，凝胶流动性逐步变差，2周后成为固态。