一种水溶性可控抗菌物质及合成工艺

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一类水溶性可控抗菌物质R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物及合成工艺。根据不同的应用领域，可以通过调节聚合工艺控制聚合度来制备水溶性R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物和非水溶性R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物，两种低聚物都具有良好的抗菌性。

背景技术

抗菌剂(anti-bacterial agents)指能够在一定时间内，使某些微生物(细菌、真菌、酵母菌、藻类及病毒等)的生长或繁殖保持在一定水平以下的物质。抗菌剂广泛应用于纺织品、塑料、洗涤用品、医护用品等领域。

纺织品抗菌卫生整理是用抗菌剂处理织物(包括天然纤维、化学纤维及其混纺织物),以使其获得抗菌、防霉、防臭等功能，其目的不仅是为了防止织物被微生物污染、损伤和穿着舒适,更重要的是为了降低交叉感染,防止传播疾病,保证人体的安全健康。纺织品抗菌剂的发展前期主要是追求抗菌效果，抗菌剂主要成分是有机汞、有机锡、有机铜、有机锌以及一些含硫化合物,这些药物用量少,效果显著，但存在安全风险。20世纪后半期,由于发现部分有机金属化合物对人体的细胞和组织有毒害作用，会引起皮肤斑疹和炎症等疾病，抗菌剂的安全性遂引起了学术界和产业界的关注。美国环保局(EAP)和食品医药局(FDA)开始实施抗菌剂的安全性检验。日本于1973年制定了关于家庭用品中有害物质的规定,并实施医药品安全性检验,停止使用有机汞等有害物质。1973年,美国道康宁公司(DowCorning Company)宣布成功开发高效安全型有机硅季铵盐型抗菌剂,商品名为DC-5700。1975年,该抗菌剂得到美国环境保护局和食品医药局的批准,开始投放市场。

抗菌塑料的加工方法一般是将抗菌粉体或抗菌母料与树脂混炼,再加工成型为各种制品。应用于塑料的抗菌剂除应具有高效、广谱、持续性等特点,且无毒、无异味,对环境无影响外，还应当与各种塑料具有良好的配合性,不与塑料中各种助剂发生化学反应,不因光和热变色。目前，美国、日本、英国等国已大量使用抗菌性PP、PE、PVC、ABS、PS等生产冰箱、洗衣机、饮水机、洗碗机、卫生洁具、水管、玩具、电脑键盘、各类遥控器、食品器皿和医用卫生材料等,日本洗衣机70％～80％的洗涤桶用抗菌性PP制造。国内海尔集团也已成功上市带有抗菌功能的空调、波轮洗衣机、冷柜、冰箱、电话等,采用的抗菌剂是复合型无机抗菌剂。

聚丙烯管材得到了广泛应用,但存在一个致命的缺陷,即管材易滋生真菌。由于聚丙烯是一种有机高分子材料,容易被微生物侵蚀,在使用一段间后表面就会产生一层滑腻物，实际上是滋生了真菌,且管道一旦安装便难以清理。华东理工大学的郑安呐等采用分子组装抗菌化新技术,将经过优选的有机抗菌功能团组装到聚丙烯基体树脂的分子链上,得到抗菌母粒。由于抗菌功能团是以化学键接到树脂上的,克服了普通有机抗菌剂不耐热、与PP基体相容性差、不耐浸泡洗涤的缺点。研究发现,抗菌母粒在体系中可起到成核剂的作用,提高了结晶温度,加快了材料的结晶速率,在一定程度上改善了材料的力学性能，当抗菌官能团组装量在0.5％以上时,材料即具有优良的抗菌作用,对革兰氏阴性、阳性菌以及真菌、霉菌均有很强的抑制效果,且耐久性优良,其抗菌性能优于进口无机银系抗菌母粒,具有优秀的使用安全性。

目前市场上使用的抗菌剂一般分为无机抗菌剂，有机抗菌剂和天然抗菌剂。

无机抗菌剂

利用银、铜、锌等金属的抗菌能力，通过物理吸附离子交换等方法，将银、铜、锌等金属(或其离子)固定在氟石、硅胶等多孔材料的表面制成抗菌剂，然后将其加入到相应的制品中即获得具有抗菌能力的材料。水银、镉、铅等金属也具有抗菌能力，但对人体有害；铜、镍、铅等离子带有颜色，将影响产品的美观，锌有一定的抗菌性，但其抗菌强度仅为银离子的1/1000。因此，银离子抗菌剂在无机抗菌剂中占有主导地位。银离子类抗菌剂呈白色细粉末状，耐热温度可达1300℃以上。银离子类抗菌剂的载体有玻璃、磷酸锆、沸石、陶瓷、活性炭等。有时为了提高协同作用，再添加一些铜离子、锌离子。其中生物碳负载银子制成的长效生物碳抗菌材料克服了其他如(玻璃、磷酸锆、沸石、陶瓷、活性炭)这些载体的不稳定和分布不均的特性。

此外还有氧化锌、氧化铜、磷酸二氢铵、碳酸锂等无机抗菌剂。

有机抗菌剂

有机抗菌剂的主要品种有香草醛或乙基香草醛类化合物，常用于聚乙烯类食品包装膜中，起抗菌作用。另外还有酰基苯胺类、咪唑类、噻唑类、异噻唑酮衍生物、季铵盐类、双呱类、酚类等。有机抗菌剂的安全性尚在研究中。季铵盐和生物碳通过物理和化学的作用制备的季铵化生物碳抗菌剂即长效抗菌生物碳材料克服了一般的有机抗菌剂耐热性差些，容易水解，有效期短的问题。

天然抗菌剂

天然抗菌剂主要来自天然植物的提取，如甲壳素、芥末、蓖麻油、山葵等，使用简便，但抗菌作用有限，耐热性较差，杀菌率低，不能广谱长效使用且数量很少。

随着人们生活水平的不断提高,对纺织品及各种家用塑料的卫生要求也越来越高,对抗菌产品的天然、环保标准的不断提高对提升我国卫生保健水平和降低公共环境交叉感染具有重要的实用价值。因此,研究天然、安全、高效的生物基材料抗菌剂势在必行。

目前生物基材料低聚合度的聚3-羟基丁酸酯具有抗菌性，但是其水溶性与非水溶性并不可调控。发展溶解性可控的聚3-羟基丁酸酯低聚体，有助于扩大其使用领域。食品、医药、化妆品等领域，需要水溶解性好、方便使用及水中物质分散均匀的抗菌剂，水溶性的低聚体能较好的满足使用需求。涂料、纤维、塑料、建材等领域需要耐水冲洗的抗菌剂，这样才能保证较长效的抗菌效果，非水溶性的低聚体能满足这方面的需求。

发明内容

基于对天然环保抗菌剂的发展需求，本发明的第一个目的是提供了一种水溶性可控抗菌物质R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物，pH值近中性，具有如下结构通式：

式中：X为2-8的自然数，即聚合度DP为2-8。

DP值为2-3的R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物为水溶性物质；

DP值4-8的R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物为非水溶性物质，可溶于多种有机溶剂(如乙醇、正丁醇、二甲亚砜、丙酮、乙醚)。

本发明的第二个目的是提供水溶性可控抗菌物质R-(-)-3-羟基丁酸乙酯低聚物的水溶性可控合成工艺，采用酶法或化学法:

(1)酶法

在三口反应容器中，分别加入3-羟基丁酸乙酯和酶，并伴有机械搅拌、温度计及蒸馏装置，缓慢搅拌以防止破坏酶负载小球，惰性气体环境下以0.5-3℃/min逐渐升温至一定温度后，反应一段时间后得到3-HB乙酯低聚物；

若反应温度为60～80℃，反应时间为4～8h，得到聚合度DP＝2-3的水溶性3-HB乙酯低聚物。

若反应温度为75～100，反应时间为9～20h，得到聚合度DP＝4-8的非水溶性3-HB乙酯低聚物。

作为优选，惰性气体为氮气。

作为优选，酶为脂肪酶Novozyme435。

作为优选，搅拌速度为50-100rpm。

作为优选，3-羟基丁酸乙酯与酶的质量比为100:1～2；

(2)化学法

在三口反应容器中，分别加入3-羟基丁酸乙酯和催化剂，并伴有机械搅拌、温度计及蒸馏装置，缓慢搅拌，惰性气体环境下以0.5-3℃/min逐渐升温至至一定温度后，反应一段时间后得到3-HB乙酯低聚物；

若反应温度为140～170℃，反应时间为1～3h，得到聚合度DP＝2-3的水溶性3-HB乙酯低聚物。

若反应温度为180～210℃，反应时间为1～3h，得到聚合度DP＝4-8的非水溶性3-HB乙酯低聚物。

所述的催化剂为醋酸锌或钛酸四丁酯；

作为优选，3-羟基丁酸乙酯与催化剂的质量比为100:0.1～0.2；

作为优选，搅拌速度为50-300rpm。

本发明合成工艺是以R-(-)-3-羟基丁酸单体为原始底物，采用常规化学手段进行酯化制备3-HB乙酯、再以3HB-乙酯为底物通过酶法或化学法定向合成，在有效抗菌物质成分的含量上更具可控性。

3-羟基丁酸乙酯的制备采用常用的有机酸酯化方法，即在硫酸催化下3-羟基丁酸与过量的乙醇酯化而得乳酸乙酯，常压蒸馏回收过量的乙醇，再减压蒸馏出成品。典型的制备工艺：将0.1mol的3-羟基丁酸、0.3-1mol的乙醇、0.1-1mL浓硫酸回流装置的烧瓶中。回流反应10-20h，反应液冷却后加入无水醋酸钠中和硫酸，先常压蒸馏过量的乙醇，然后再进行减压蒸馏。收集55～65℃/2000-3000Pa的馏分，得产物3-羟基丁酸乙酯。收率90-96％。

本发明无需复杂的合成工艺，适用于工业化生产和大规模使用。

附图说明

图1为实施例1-4水溶性3-HB乙酯低聚物质谱分析结果。

图2为实施例1-5非水溶性3-HB乙酯低聚物质谱分析结果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案及效果作进一步的描述，但本发明并不局限于实施例所展示物质、配比和方法，任何基于这些实施例的所展示的材料组合和方法的一般技术人员可轻易联想到的变化，都属于本发明保护范围。

实施例1-1至1-5采用酶催化聚合制备3-HB乙酯低聚物：

实施例1-1

在三口烧瓶中，分别加入10g 3-羟基丁酸乙酯和0.1gNovozyme435脂肪酶(即为3-羟基丁酸乙酯质量的1％)，并伴有机械搅拌，温度计及蒸馏装置，缓慢搅拌，速度约80rpm，防止破坏脂肪酶负载小球，并伴有微量的氮气环境下以0.5-3℃/min升温至80℃反应4h，停止反应，过滤除去脂肪酶，得到3-HB乙酯低聚物，用质谱法检测其聚合度，抗菌实验参考《GB/T 20944.3-2008纺织品抗菌性能的评价第3部分：振荡法》，菌种为Escherichia coliATCC25922。

实施例1-2至1-5在实施例1-1的基础上改变酶的加入量、温度、反应时间，来调节反应产物的聚合度及溶解性，其他条件与实施例1-1相同。

表1实施例1-1至1-5实验条件以及产物参数

图1为实施例1-4水溶性3-HB乙酯低聚物质谱分析结果。

图2为实施例1-5非水溶性3-HB乙酯低聚物质谱分析结果。

实施例2-1至2-3采用化学聚合常用酯交换催化剂来催化反应制备3-HB乙酯低聚物：

实施例2-1

在三口烧瓶中，分别加入10g 3-羟基丁酸乙酯和0.01g醋酸锌(即为3-羟基丁酸乙酯质量的0.1％)，并伴有机械搅拌，温度计及蒸馏装置，搅拌速度缓慢约150转，并伴有微量的氮气环境下以0.5-3℃/min升温至150℃反应1h，停止反应，得到3-HB低聚物，用质谱的方法检测其聚合度，抗菌实验参考《GB/T 20944.3-2008纺织品抗菌性能的评价第3部分：振荡法》，菌种为Escherichia coli ATCC 25922。

实施例2-2和2-3在实施例2-1基础上更改催化剂种类和反应温度，其他条件与实施例1-1相同。

表2实施例2-1至2-3实验条件以及产物参数