SUMO-激活酶抑制剂和抗CD20抗体的施用

发明领域

本公开涉及治疗癌症和自身免疫性疾病的方法。特别地，本公开提供了通过将小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂与一种或多种抗CD20抗体结合施用来治疗各种癌症和自身免疫性疾病的方法。

发明背景

2012年，据估计全世界诊断出1400万例癌症以及约820万人死亡。全球癌症负担正在以惊人的速度增长；仅在2030年，仅由于人口的增长和老龄化，预计将发生约2130万例新的癌症病例和1310万例癌症死亡。在美国，癌症是第二大常见死因，仅次于心脏病，占死亡人数的近1/4。国家癌症研究所估计，2014年约有1450万有癌症史的美国人活着。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍然有癌症的证据并且可能正在接受治疗。尽管医学进步提高了癌症生存率，但仍持续需要新的更有效的治疗。

癌症治疗主要依靠手术、放疗和/或细胞毒性化疗的组合。然而，在过去十年中，靶向癌症疗法开启了肿瘤学领域的新纪元。靶向癌症疗法是设计用于干扰肿瘤生长和进展所必需的特定分子的药物，可包括小分子和较大的化学实体诸如单克隆抗体(mAb)。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是美国和欧洲最常见的癌症之一，每年分别诊断出70,000例和93,000例新病例。Siegel R.L.等人，CA Cancer J.Clin.68(1):7-30(2018)；FerlayJ.等人，Eur.J.Cancer 103:356-87(2018)。NHL是一组具有不同临床特征的异质性恶性肿瘤，其可通过一系列不同的治疗方式进行最佳管理。NHL的谱包括更多的惰性变型，诸如滤泡性和边缘区淋巴瘤，至更具侵袭性的亚型，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。尽管全身性化疗是大多数NHL变型的主要治疗手段，但抗肿瘤定向单克隆抗体在该疾病的治疗中具有重要作用。Oflazoglu E.等人，MAbs 2(1):14-9(2010)。靶向B细胞抗原CD20的单克隆抗体(诸如利妥昔单抗)现已成为许多B细胞NHL的标准治疗方案的一部分。Keating GM,Drugs70(11):1445-76(2010)。然而，一旦NHL对标准化疗和基于抗体的疗法变成难治性的，总体预后差，长期生存有限。因此，需要新的有效疗法来解决这一高度未满足的医疗需求。

惰性NHL(iNHL)占所有NHL亚型的40％，滤泡性淋巴瘤的发生频率最高。HarrisN.L.等人，Ann.Oncol.10(12):1419-32(1999)。iNHL呈现广泛的疾病特征谱。患者通常经历慢性复发和缓解的病程，并暴露于几种相继的治疗方案，最终因疾病进展导致死亡。一般而言，治疗保留给出现明显症状或风险充分高到值得早期治疗的患者。Gribben J.G.,Blood109(11):4617-26(2007)。

对于最初有反应(完全或部分反应(PR)，进展时间为至少6个月)然后在单剂利妥昔单抗后经历复发的iNHL患者，经常给予利用单独的或与化疗组合的利妥昔单抗的再治疗。Gribben J.G.,Blood 109(11):4617-26(2007)；Kahl B.S.等人，J.Clin.Oncol.32(28):3096-102(2014)；NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCNGuidelines):B-Cell Lymphomas(2019年第3版),National Comprehensive CancerNetwork，2019年5月6日。对单独的或与化疗组合的利妥昔单抗变成难治性的患者对有效治疗的选择有限。

侵袭性非霍奇金淋巴瘤(aNHL)约占所有NHL的30％至40％(TN-HsLC项目，Blood89(11):3909-18(1997))，而DLBCL是最常见的组织学亚型。Beham-Schmid C.,Aggressivelymphoma 2016:revision of the WHO classification,Memo 10(4):248-54(2017)。组合化疗加利妥昔单抗的添加是新诊断的DLBCL患者的标准护理。然而，约40％的DLBCL患者在初次免疫化疗后复发。Vaidya R.等人，Ann.Oncol.25(11):2124-33(2014)。对于符合条件的患者，挽救性化疗方案之后进行自体干细胞移植是护理标准。然而，由于年龄和其它医学共病(co-morbidity)，许多患者不适合移植。尽管包括组合化疗在内的各种挽救方案可用于复发性/难治性疾病，但目前不存在标准挽救方案，对于早期复发或对抗CD20治疗方案无反应的NHL患者，仍存在未满足的需求。

小遍在蛋白样修饰物(SUMO)激活酶(SAE)抑制剂是可用于靶向疗法的小分子的实例。SUMO是遍在蛋白样蛋白(Ubl)家族的成员，其以类似于Ub缀合的方式与细胞蛋白质共价缀合(Kerscher，O.等人，Annu Rev Cell Dev Biol.22:159-80(2006))。哺乳动物细胞表达三种主要亚型：SUMO1、SUMO2和SUMO3。SUMO2和SUMO3共有约95％的氨基酸序列同源性，但与SUMO1的序列同源性为约45％(Kamitani,T.等人，J Biol Chem.273(18):11349-53(1998))。SUMO蛋白质可与蛋白质的单个赖氨酸残基缀合(单SUMO化(monosumoylation))或与已与形成SUMO链的蛋白质缀合的第二SUMO蛋白质缀合(多SUMO化(polysumoylatiori))。只有SUMO2/3可以形成此类链，因为它们具有内部共有SUMO修饰位点(Tatham，M.H.等人，JBiol Chem.276(38):35368-74(2001))。在肾脏、淋巴结和脾细胞中还发现了另一种同种型SUMO4，但尚不清楚SUMO4是否能与细胞蛋白质缀合。

SAE以ATP依赖性方式激活SUMO1、SUMO2和SUMO3(参见，例如，美国专利申请公布第2010/0160177A1号(图1B)和美国专利第9,434,765 B2号(图2))。SAE是由SAE1(SUMO激活酶亚基1)和SAE2(UBA2)组成的异源二聚体。SAE与其他E1激活酶一样，使用ATP对SUMO的C-末端甘氨酸残基进行腺苷酸化。在第二步骤中，然后在SUMO的C-末端甘氨酸与SAE2中的半胱氨酸残基之间形成硫酯中间体。接下来，将SUMO从E1转移至SUMO缀合酶(E2)UBC9的半胱氨酸残基。与含有许多E2酶的Ub途径不同，Ubc9是目前唯一已知的SUMO的缀合酶，与SUMO1、SUMO2和SUMO3蛋白一起发挥作用。然后，通过与靶蛋白上赖氨酸侧链的ε氨基形成异肽键，SUMO蛋白直接与靶蛋白缀合或与E3连接酶相结合来与靶蛋白缀合。已鉴定了几种SUMO E3连接酶，包括PIAS(激活的信号转导子和转录激活子蛋白的蛋白抑制剂)蛋白和Ran结合蛋白2(RanBP2)和polycomb 2(Pc2)(Johnson,E.S.和Gupta,A.A,Cell.106(6):735-44(2001)；Pichler,A.等人，Cell.108(1):109-20(2002)；Kagey,M.H.等人，Cell.113(1):127-37(2003))。一旦附着于细胞靶标，SUMO就会调节底物蛋白的功能、亚细胞定位、复合物形成和/或稳定性(Muller,S.等人，Nat Rev Mol Cell Biol.2(3):202-10(2001))。通过称为SENP的脱SUMO化酶的作用，SUMO-缀合是可逆的(Hay,R.T.,Trends Cell Biol.17(8):370-6(2007))，然后SUMO蛋白可参与额外的缀合循环。

SAE启动的SUMO-缀合在调节多种细胞过程中发挥重要作用，所述细胞过程包括细胞周期调控、转录调控、细胞蛋白质靶向、基因组完整性的维持、染色体分离和蛋白质稳定性(Hay,R.T.,Mol Cell.18(1):1-12(2005)；Gill,G.,Genes Dev.18(17):2046-59(2004))。例如，SUMO-缀合通过将RanGAP1靶向核孔复合体而导致其的亚细胞定位发生变化(Mahajan,R.等人，Cell.88(1):97-1070(1997))。SUMO化可抵消遍在蛋白化，随后阻断IκB的降解，从而对NF-κB激活产生负调控作用(Desterro，J.M.等人，Mol Cell.2(2):233-9(1998))。据报道，SUMO化在转录中起重要作用，表现出阻遏和刺激作用。许多受调控的转录节点在癌症中发挥重要作用。例如，SUMO化刺激转录因子诸如p53和HSF2的转录活性(Rodriguez,M.S.等人，EMBO J.18(22):6455-61(1999)；Goodson,M.L.等人，J BiolChem.276(21):18513-8(2001))。相反，SUMO-缀合抑制转录因子诸如LEF(Sachdev,S.等人，Genes Dev.15(23):3088-103(2001))和c-Myb(Bies,J.等人，J Biol Chem.277(11):8999-9009(2002))的转录活性。还已显示SUMO化调节I型干扰素的产生(Crowl,J.T.和Stetson,D.B.PNAS 115(26):6798-6803(2018)；Decque,A.等人，Nature Immunology 17(2):140-149(2016))。因此，SUMO-缀合控制对癌细胞存活至关重要的基因表达和生长控制途径。

在多种癌症类型：(Moschos,S.J.等人，Hum Pathol.41(9):1286-980(2010))(包括多发性骨髓瘤(Driscoll,J.J.等人，Blood.115(14):2827-34(2010))和乳腺癌(Chen,S.F.等人，Chin J Cancer.30(9):638-44(2011)))中注意到SAE途径组分的表达改变。另外，临床前研究表明，Myc驱动的癌症可对SAE抑制尤其敏感(Kessler,J.D.等人，Science.335(6066):348-53(2012)；Hoellein,A.等人，Blood.124(13):2081-90(2014))。由于SUMO-缀合调节有助于肿瘤细胞生长和存活的基本细胞功能，因此靶向SAE可代表治疗增殖性病症(诸如癌症)的方法。(He,X.等人，Nature Chemical Biology.13:1164-1171(2017))。因此，一些癌症可以是SAE介导的病症。

SAE抑制剂也可用于治疗肿瘤学以外的其它疾病和疾患。例如，SUMO修饰在神经变性疾病中起重要作用的蛋白(Steffan,J.S.等人，Science.304(5667):100-4(2004)；Dorval,V.和Fraser,P.E,J Biol Chem.281(15):9919-24(2006)；Ballatore,C.等人，NatRev Neurosci.8(9):663-72(2007))。据报道，SUMO化在致病性病毒感染、炎症和心脏功能方面也发挥着重要作用(Lee,H.R.等人，J Virol.78(12):6527-42(2004)；Liu,B.和Shuai,K.,Mol Cell.35(6):731-2(2009)；Wang,J.和Schwartz,R.J.,CircRes.107(1):19-29(2010))。

除了小分子以外，靶向疗法还可包括单克隆抗体。例如，在许多已知的单克隆抗体靶向疗法中，有针对CD20的单克隆抗体(例如，用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗/

为延长患者的寿命同时维持高生活质量，期望有在癌症治疗中提供有益效果的治疗剂的新组合。与每种单独的剂相比，新的组合可提供更大的益处。特别地，组合治疗方案可有助于患有疾病状况(包括增殖性病症、自身免疫性疾病、炎性疾病、纤维变性疾病和肾病)的患者，并且可潜在地甚至降低复发率或克服有时在这些患者中见到的对特定抗癌剂的抗性。在癌症可能对目前可用的治疗方案具有抗性或难治性的情况下这尤其如此。

因此，需要新的癌症治疗方案，包括组合疗法。

发明内容

一方面，本公开涉及治疗病症的方法，其中所述病症为癌症或自身免疫性疾病，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用SAE抑制剂和抗CD20抗体的组合。

一方面，本公开涉及治疗病症的方法，其中所述病症是癌症或自身免疫性疾病，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合。化合物I-263a在本文中也称为TAK-981。

在一些实施方案中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

在一些实施方案中，抗CD20抗体选自由以下组成的组：HI47 IgG3抗体、2C6 IgG1抗体、2F2 IgG1抗体和2H7 IgG1抗体。

在一些实施方案中，抗CD20抗体选自由以下组成的组：乌妥昔单抗(ublituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、AME-133v、奥卡拉单抗(ocaratuzumab)、PRO131921、托西莫单抗(tositumomab)、替伊莫单抗(ibritumomab-tiuxetan)、hA20、BLX-301、Reditux、PRO70769和利妥昔单抗。

在一些实施方案中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。

在一些实施方案中，抗-CD20抗体为奥滨尤妥珠单抗。

在一些实施方案中，口服施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，静脉内施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，皮下施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，通过静脉内输注施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，静脉内施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，通过静脉内输注施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，通过皮下注射施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，皮下施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，病症为癌症。

在一些实施方案中，病症为CD20阳性癌症。

在一些实施方案中，病症为血液恶性肿瘤。

在一些实施方案中，病症为淋巴瘤或白血病。

在一些实施方案中，病症为慢性淋巴细胞白血病或非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，病症为CD20阳性慢性淋巴细胞白血病或CD20阳性非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，病症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者患有复发性或难治性非霍金斯淋巴瘤。在一些实施方案中，病症为滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或伯基特淋巴瘤。

在一些实施方案中，病症为类风湿性关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)、显微镜下多血管炎(MPA)、寻常天疱疮(PV)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或拉斯穆森脑炎(RE)。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每两周施用一次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次或每日施用一次。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每周施用两次。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每施用周一次。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用。

在一些实施方案中，将抗CD20抗体每两周施用一次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次或每日施用一次。

在一些实施方案中，将抗CD20抗体每两周施用一次。

在一些实施方案中，将抗CD20抗体每周施用一次。

在一些实施方案中，将抗CD20抗体每四周施用一次。

在一些实施方案中，将抗CD20抗体每八周施用一次。

在一些实施方案中，在治疗周期的第1天施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体每八周同时施用一次、每四周同时施用一次、每两周同时施用一次、每周同时施用一次、每周同时施用两次、每周同时施用三次或每日同时施用一次。

在一些实施方案中，将氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天同时施用。

在一些实施方案中，氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐每两周施用一次、每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每日施用一次或在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天施用；并且将抗CD20抗体每八周单独施用一次、每四周单独施用一次、每两周单独施用一次、每周单独施用一次、每周单独施用两次、每周单独施用三次或每日单独施用一次。

一方面，本发明涉及药盒，其包括用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫性疾病的药剂。所述药盒包括含有SAE抑制剂的药剂，以及施用SAE抑制剂和一种或多种抗CD20抗体的说明书；或者所述药盒包括含有一种或多种抗CD20抗体的药剂，以及用于施用所述一种或多种抗CD20抗体和SAE抑制剂的说明书。所述药盒可包括含有SAE抑制剂的药剂和含有一种或多种抗CD20抗体的药剂，以及用于施用SAE抑制剂和一种或多种抗CD20抗体的说明书。药盒还可包括一种或多种其它治疗剂。

一方面，本公开涉及用于治疗需要这种治疗的受试者的癌症或自身免疫性疾病的药剂。所述药剂包含SAE抑制剂和一种或多种抗CD20抗体。所述药剂还可包含一种或多种其它治疗剂。

附图说明

图1a显示在OCI-Ly10异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图1b显示了在OCI-Ly10异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗和治疗后时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图2a显示了在OCI-Ly10异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图2b显示了在OCI-Ly10异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗和治疗后时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图3显示了在WSU-DLCLS异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图4a显示了在TMD8异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图4b显示了在TMD8异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗和治疗后时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图5a显示了在PHTX-166L原代异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图5b显示了在PHTX-166L原代异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗和治疗后时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图6a显示了在PHTX-166L原代异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

图6b显示了在PHTX-166L原代异种移植物模型中在向小鼠施用化合物I-263a和利妥昔单抗后，治疗和治疗后时期期间肿瘤体积作为时间的函数的曲线图。

具体实施方式

定义和缩写

为了有助于理解本公开，下面定义了多个缩写、术语和短语。

AUC 血浆浓度对时间曲线下面积

BSA 身体表面积

CR 完全反应

MTD 最大耐受剂量

SUMO 小遍在蛋白样修饰物

SAE SUMO-激活酶

PR 部分反应

BIW 每周二次

QW 每周一次

Q2W 每两周一次

QD 每日一次

QDx3 每周三次

Q 每一个

NSCLC 非小细胞肺癌

SCLC 小细胞肺癌

NHL 非霍奇金淋巴瘤

aNHL 侵袭性非霍奇金淋巴瘤

iNHL 惰性非霍奇金淋巴瘤

DLBCL 弥漫性大B细胞淋巴瘤

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。本文提及的所有专利和出版物均通过引用整体并入本文。

如本文中所用，术语“癌症”是指以不受控制或失调的细胞增殖、细胞分化降低、侵入周围组织的不适当能力和/或在异位部位建立新生长的能力为特征的细胞病症。术语“癌症”包括实体瘤和非实体瘤，诸如血液肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”还涵盖原发性和转移性癌症。

如本文中所用，术语“自身免疫性疾病”指由对正常身体部分的异常免疫反应引起的病症。术语“自身免疫性疾病”涵盖包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)的病症。

除非另有说明，否则术语“CD20”(也称为B淋巴细胞CD20抗原、MS4A1、B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16)是指任何天然CD20。术语“CD20”涵盖“全长的”、未加工的CD20以及由细胞内加工产生的任何形式的CD20。该术语还涵盖CD20的天然存在的变体，例如剪接变体、等位基因变体和同种型。

术语“抗体”意指免疫球蛋白分子，其通过免疫球蛋白分子可变区内的至少一个抗原识别部位识别并特异性结合靶标，诸如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或上述物质的组合。如本文中所用，术语“抗体”涵盖完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、抗体片段(诸如Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段)、单链Fv(scFv)突变体、多特异性抗体诸如由至少两个完整抗体产生的双特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白、和包含抗原识别部位的任何其它修饰的免疫球蛋白分子，只要所述抗体表现出所需的生物活性。基于其重链恒定区(分别称为α、δ、ε、γ和μ)的身份，抗体可以是五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM中的任何一类，或为其亚类(同种型)(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。不同类别的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚基结构和三维构型。抗体可以是裸抗体，也可以与诸如毒素、放射性同位素等其它分子缀合。

“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体为抑制或降低其结合的抗原(例如CD20)的生物活性的抗体。在某一实施方案中，阻断抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。理想地，生物活性降低10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。

术语“抗CD20抗体”或“结合CD20的抗体”是指能够以足够的亲和力结合CD20，使得该抗体可用作靶向CD20的诊断剂和/或治疗剂的抗体。抗CD20抗体与不相关的非CD20蛋白的结合程度小于抗体与CD20结合的约10％(如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的)。在某些实施方案中，与CD20结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。

抗CD20抗体可被组织成两个类别：I型和II型抗CD20抗体。参见Cragg,M.S.等人，Blood 103,2738-2743(2004)；Cragg,M.S.等人，Blood 101,1045-1052(2003)。I型抗CD20抗体的实例包括，例如，利妥昔单抗、HI47 IgG3(ECACC，杂交瘤)、2C6 IgG1(如在WO 2005/103081中公开的)、2F2 IgG1(如在WO 2004/035607和WO 2005/103081中公开的)和2H7IgG1(如在WO 2004/056312中公开的)。II型抗CD20抗体的实例包括例如人源化B-Ly1抗体IgG1(如WO 2005/044859中公开的嵌合人源化IgG1抗体)、11B8 IgG1(如WO 2004/035607中公开的)和AT80 IgG1。

“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的同质抗体群体。这与多克隆抗体形成对比，所述多克隆抗体通常包括针对不同抗原决定簇的不同抗体。术语“单克隆抗体”涵盖完整的和全长的单克隆抗体以及抗体片段(如Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白和包含抗原识别部位的任何其它经修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指以任何多种方式(包括但不限于杂交瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物)制备的此类抗体。

术语“嵌合抗体”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两种或更多种物种的抗体。通常，轻链和重链的可变区都对应于具有所需的特异性、亲和力和能力的来源于一个哺乳动物物种(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体的可变区，同时恒定区与来源于另一物种(通常是人)的抗体中的序列同源，以避免在该物种中引发免疫反应。

如本文中所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用(依次地或同时地)时引起所需的生物学或医学反应，例如破坏靶癌细胞或减缓或阻止患者中癌症的进展的化合物或一种或多种化合物的组合的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或患者和所治疗的疾病状况，例如患者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，其可由本领域技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应，例如减少血小板粘附和/或细胞迁移的剂量。例如，在一些实施方案中，如本文中所用，“治疗有效量”是指当单独或组合施用时具有有益作用的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐的量，以及抗CD20抗体的量。在一些实施方案中，组合效应是累加性的。在一些实施方案中，组合效应是协同的。另外，本领域技术人员将认识到，在组合治疗的情况下，可以以“亚治疗量(sub-therapeutic amount)”(即，少于单独的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐或抗CD20抗体的治疗有效量)使用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐的量和/或抗CD20抗体的量。

在任何形式或组合物中，一个或多个施用剂量或治疗有效(总的)量可以表示为一种或多种治疗性物质的一个或多个量每患者(如基于(i)BSA，例如，如mg/m

术语“约”指大约、在……的范围内、大致或左右。当术语“约”与数字或数值范围结合使用时，其意味着所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围的变化范围可在例如所述数字或数值范围的1％与15％之间。通常，术语“约”在本文中用于修饰高于或低于所述值±10％的方差的数值。

如本文中所用，“患者”通常意指已被诊断患有疾病、病症或疾患(诸如癌症)、表现所述疾病、病症或疾患的症状或否则被认为患有所述疾病、病症或疾患的哺乳动物(例如，人)。

如本文中所用，“体表面积”(BSA)是使用标准列线图(standard nomogram)算的，例如，

术语“组合施用(combination administration)”、“组合施用的(administeredin combination)”和“施用组合(administering a combination)”是指向患者施用不止一种药物活性成分(包括，但不限于如本文所公开的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体)。组合施用可以指同时施用，或者可以指依次施用如本文所公开的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体。

术语“同时的”和“同时地”是指同时或在间隔不超过2小时的两个时间点向患者施用本文所公开的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体。以单一剂型或以单独剂型同时施用氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐和抗CD20抗体。

术语“依次的”和“依次地”是指在间隔超过2小时例如约3小时、4小时、5小时、8小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或更长时间的两个不同时间点向患者施用本文所公开的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其药学上可接受的盐以及抗CD20抗体。

术语“间歇期”是指在以间歇方案向患者施用一种或多种特定药物活性成分之后的时期。间歇期是指其中至少一天未施用特定药物活性成分的休息期。

术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生的效应大于每种单独剂的效应总和。该术语不仅涵盖待治疗病症的症状的减轻，还涵盖副作用特征的改善、耐受性的改善、患者依从性的改善、疗效的改善或任何其它临床结果的改善。

如本文中所用，除非另有说明，否则说明性术语“包括”、“诸如”、“例如”等(及其变化形式，例如，“包括(includes)”和“包括(including)”、“实例(examples)”)旨在是非限制性的。也就是说，除非另有明确说明，否则此类术语旨在表示“但不限于”，例如，“包括(including)”是指包括但不限于。

除非另有说明，否则本文描述的结构意指包括仅在一种或多种同位素富集的原子存在的情况下不同的化学实体。例如，除用氘或氚替换氢原子，或用富含

除非指出了立体化学构型，否则本文描述的结构意在包括该结构的所有立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，除非另有说明，否则本发明化学实体的单一立体化学异构体以及对映异构体、外消旋和非对映异构体混合物均在本发明的范围内。当表示化合物的立体化学构型时，该化合物的非对映异构体或对映异构体过量为至少99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。

SAE抑制剂

本公开提供了用于患有癌症或自身免疫性疾病的患者的组合治疗。组合治疗尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种SAE抑制剂。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：

氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯在本文中也称为化合物I-263a。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯或化合物I-263a。

如本文所公开的SAE抑制剂描述于例如US 2016/0009744和US 9,695,154中。它们可通过本领域技术人员已知的方法和/或根据US 2016/0009744和US 9,695,154中描述的方法制备，所述US 2016/0009744和US 9,695,154据此通过引用整体并入。在本公开的组合和方法中，有用的SAE抑制剂(诸如化合物I-263a)的作用机制的核心是产生1型IFN和通过激活天然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞诱导先天免疫反应。生化测定表明，化合物I-263a是可通过与SUMO形成共价加合物来强效地抑制酶活性的SUMO激活酶的基于机制的抑制剂。观察到强于对另外的密切相关的遍在蛋白激活酶遍在蛋白激活酶、Nedd8激活酶和自噬相关7酶的选择性的对SUMO激活酶的强选择性。已在培养的小鼠和人肿瘤细胞系中证明了化合物I-263a对SUMO激活酶和SUMO化的选择性和强效抑制，并在一小组7种小鼠血液肿瘤细胞系和实体肿瘤细胞系中测定了化合物I-263a的抗增殖活性。

在一些实施方案中，SAE抑制剂为氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)或其晶体形式。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药用盐为如美国公布的申请第US 2016/0009744号中所述的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-([4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶体形式1。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药用盐为如美国公布的申请第US 2016/0009744号中所述的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-([4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶体形式2。

在一些实施方案中，SAE抑制剂或其药用盐为如美国公布的申请第US 2016/009744号中所述的氨基磺酸[(1R,2S,4R)-4-{[5-({4-[(1R)-7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基]-5-甲基-2-噻吩基}羰基)嘧啶-4-基]氨基}-2-羟基环戊基]甲酯(化合物I-263a)的晶体形式3。

抗CD20抗体

本公开提供组合治疗，其尤其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)。

CD20为主要在人和小鼠的前B细胞和成熟外周B细胞中表达的疏水性跨膜磷蛋白。在人中，CD20也在大多数成熟B细胞恶性肿瘤中强烈且均匀地表达，所述成熟B细胞恶性肿瘤包括，例如，大多数非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)和B型慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)。CD20抗原不在造血干细胞或浆细胞上表达。

在一些实施方案中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体或II型抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体为I型抗CD20抗体。

在一些实施方案中，抗CD20抗体选自由以下组成的组：HI47 IgG3抗体、2C6 IgG1抗体、2F2 IgG1抗体、2H7 IgG1抗体和利妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。

利妥昔单抗为针对CD20抗原的基因工程嵌合鼠/人单克隆抗体。在一些实施方案中，利妥昔单抗为在美国专利第5,736,137号中称为“C2B8”的抗体。在一些实施方案中，利妥昔单抗抗体的氨基酸序列和通过在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达来生产该抗体的示例性方法公开于美国专利第5,736,137号中。利妥昔单抗最初于1997年被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，利妥昔单抗可作为

其它抗CD20抗体包括，例如，乌妥昔单抗(TG-1101)、奥法木单抗(HuMax；Intracel)、奥瑞珠单抗(Roche)、维妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗(GA101)、AME-133v(AppliedMolecular Evolution)、奥卡拉单抗(Mentrik Biotech)、PRO131921、托西莫单抗、替伊莫单抗、hA20(Immunomedics,Inc.)、BLX-301(Biolex Therapeutics)、Reditux(Dr.Reddy'sLaboratories)和PRO70769(WO2004/056312中描述的)。

在一些实施方案中，本文所述的方法(和药盒)中使用的抗CD20抗体为利妥昔单抗或与利妥昔单抗结合相同表位的抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一些实施方案中，抗CD20抗体为奥瑞珠单抗。

治疗癌症或自身免疫性疾病的方法

在一些实施方案中，本公开涉及通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂或其药学上可接受的盐与一种或多种抗CD20抗体的组合而治疗患者的病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，本公开涉及通过向需要所述治疗的患者施用SAE抑制剂与抗CD20抗体的组合来治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂与抗CD20抗体的组合用于治疗患者的病症的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者的病症的包含SAE抑制剂的组合物，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，其中所述患者还用抗CD20抗体治疗。在一些方面，本公开涉及用于治疗患者的病症的包含SAE抑制剂的组合物，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，其中将SAE抑制剂与抗CD20抗体组合。在一些实施方案中，可将SAE抑制剂可与抗CD20抗体同时或依次施用。

在一些实施方案中，本公开涉及治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的SAE抑制剂与抗CD20抗体的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及通过向患者施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合来治疗病症的方法，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

另一方面，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合用于治疗病症的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，如本文所述的治疗为癌症或自身免疫性疾病的病症的方法可包括SAE抑制剂、抗CD20抗体和一种或多种其它治疗剂的组合。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可以是化疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、基于氨甲喋呤蒽环类药物的化疗剂、泼尼松、甲基泼尼松龙、糖皮质激素类、替伊莫单抗、醋氨酚、抗组胺类及其组合。在另一个实施方案中，将抗CD20抗体与人透明质酸酶共施用。

在一些实施方案中，所述病症为癌症。在一些实施方案中，所述病症为CD20阳性癌症。

在一些实施方案中，癌症为实体瘤。实体瘤的非限制性实例包括胰腺癌；膀胱癌，包括浸润性膀胱癌；结直肠癌；甲状腺癌；胃癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和不依赖于雄激素的前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌，包括例如肝细胞癌和肝内胆管癌；肺和支气管癌，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肺鳞癌、细支气管肺泡癌(brochioloalveolar carcinoma)(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌和原发性腹膜癌；宫颈癌；子宫癌，包括例如子宫体和子宫颈；子宫内膜癌；食管癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌、鼻咽癌、口腔癌和咽癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑癌，包括例如神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤、成人间变性星形细胞瘤和髓母细胞瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；骨癌；胃食管结合部癌和软组织肉瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是血液癌症。血液恶性肿瘤病的非限制性实例包括急性髓系白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速的CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤(HL)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合征(MDS)，包括难治性贫血(RA)、伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血(refractory anemia/refractory anemia with ringedsiderblasts)(RARS)、(伴有过量母细胞的难治性贫血(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；和骨髓增生综合征。在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，所述癌症是CD-20阳性慢性淋巴细胞白血病。

在一些实施方案中，所述癌症是非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症为CD-20阳性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是CD20阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性CD20阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是复发性或难治性CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症是复发性的。在一些实施方案中，复发的癌症是在一段时间(其中不能检测到癌症)之后已经复发的癌症。

在一些实施方案中，癌症是难治性的。在一些实施方案中，难治性癌症对癌症治疗无反应；其也被称为抗性癌症。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗具有抗性。在一些实施方案中，癌症对利妥昔单抗治疗无反应。在一些实施方案中，所症是抗利妥昔单抗复发性癌症。在一些实施方案中，患者对含利妥昔单抗的方案变得难治。在一些实施例中，肿瘤是不能切除的。在一些实施方案中，无法通过手术除去不能切除的肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症先前未被治疗。在一些实施方案中，癌症是局部晚期的。在一些实施方案中，“局部晚期的”是指稍微广泛但仍局限于一个区域的癌症。在一些情况下，“局部晚期的”可以指尚未扩散但已侵入附近器官或组织，使得难以单独通过手术切除其的小肿瘤。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，转移性癌症是指已经从其开始的身体部位(原发部位)扩散到身体其它部位的癌症。

在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，患者同时患有CD20阳性非霍奇金淋巴瘤和复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。

在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性侵袭性非霍奇金淋巴瘤，并且已在至少一个先前治疗方案中进展。

在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤，并且已在至少两种先前治疗方案下进展。在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤，并且对任何抗CD20单克隆抗体都是难治性的。在一些实施方案中，患者患有复发性或难治性CD20阳性惰性非霍奇金淋巴瘤，并已在至少两种先前治疗方案中进展，且对任何抗CD20单克隆抗体均为难治性的。

在一些实施方案中，所述病症为除癌症外的SAE介导的病症。

在一些实施方案中，所述病症为自身免疫性疾病。

在一些实施方案中，所述病症为类风湿性关节炎(RA)。

在一些实施方案中，所述病症为肉芽肿性多血管炎(GPA)(韦格纳氏肉芽肿病)、显微镜下多血管炎(MPA)、寻常天疱疮(PV)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或拉斯穆森脑炎(RE)。

药剂(Medicament)

在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗需要这种治疗的患者的病症的药剂，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。所述药剂包含SAE抑制剂和抗CD20抗体，可为单一剂型或单独剂型。

在一些实施方案中，本文所述的药剂可包括SAE抑制剂、抗CD20抗体和任选的一种或多种其它治疗剂的组合。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂在制备用于治疗病症的药物方面的用途，所述病症是癌症或自身免疫性疾病，其中将所述SAE抑制剂与抗CD20抗体一起施用，并且其中所述药剂是单一剂型或单独剂型。在一些实施方案中，将SAE抑制剂与抗CD20抗体和一种或多种其它治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，本公开涉及SAE抑制剂在制备用于治疗患者的病症的药剂方面的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，其中所述患者还用抗CD20抗体和任选的一种或多种其它治疗剂治疗。在一些实施方案中，可将SAE抑制剂与抗CD20抗体同时或依次施用。在一些方面，本公开涉及SAE抑制剂在制备用于治疗患者的病症的药剂方面的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，其中将所述SAE抑制剂与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂组合。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD20抗体存在于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD20抗体存在于单独的组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与一种或多种其它治疗药物存在于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂存在于同一组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂作为一种或多种其它治疗剂存在于单独的组合物中。在一些实施方案中，SAE抑制剂与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂存在于单独的组合物中。

另一方面，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体的组合在制备用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂在制备用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病。

另一方面，本公开涉及化合物I-263a或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病症的药剂中的用途，所述病症为癌症或自身免疫性疾病，其中将化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂一起施用。

在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可以是化疗剂。在一些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂可包括但不限于氟达拉滨、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、基于氨甲喋呤蒽环类药物的化疗剂、泼尼松、甲基泼尼松龙、糖皮质激素类、替伊莫单抗、醋氨酚、抗组胺类及其组合。在另一个实施方案中，将抗CD20抗体与人透明质酸酶共施用。

组合施用

可将化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂以单一剂型或单独剂型组合施用。在一些实施方案中，当作为单独剂型施用时，可在I-263a或其药学上可接受的盐施用之前、同时或之后施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，当以单独剂型施用时，可在抗CD20抗体之前施用一个或多个剂量的I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐之前施用抗CD20抗体。如本文中所用，化合物I-263a或其药学上可接受的盐、抗CD20抗体和任选的一种或多种其它治疗剂的“组合”施用不仅指同时或依次施用所述剂，还指如本领域技术人员所理解的在单个治疗周期期间施用所述剂。当将化合物I-263a或其药学上可接受的盐与抗CD20抗体和任选的一种或多种其它治疗剂组合施用时，施用治疗有效量的所述组合。

SAE抑制剂可通过本领域技术人员已知的任何方法施用。例如，在一些实施方案中，可将SAE抑制剂以SAE抑制剂和药学上可接受的载体(诸如本文所述的载体)的药物组合物的形式施用。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，所述药物组合物为适于口服施用的片剂或胶囊。在一些其它实施方案中，所述药物组合物为适于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，所述药物组合物适于静脉内施用。在一些实施方案中，所述药物组合物适于皮下施用。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种其它治疗剂。

抗CD20抗体可通过本领域技术人员已知的任何方法施用。在一些实施方案中，静脉内施用(IV)抗CD20抗体。在一些实施方案中，皮下施用(SC)抗CD20抗体。在一些实施方案中，口服施用抗CD20抗体。例如，可将抗CD20抗体以第二组合物(在一些实施方案中，为抗CD20抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，诸如本文所述的那些)的形式施用。在一些方面，所述药物组合物适于口服施用。在一些实施方案中，所述药物组合物为适于口服施用的片剂或胶囊。在一些其它实施方案中，所述药物组合物为适于口服施用的液体剂型。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种其它治疗剂。

本公开的方法的量或合适剂量取决于许多因素，包括待治疗的疾患的严重度的性质、特定抑制剂、施用途径和个体患者的年龄、体重、一般健康状况和反应。在一些实施方案中，合适的剂量水平是如通过肿瘤消退或疾病进展、无进展生存期或总生存期的其它标准量度测量的实现治疗反应的水平。在一些实施方案中，合适的剂量水平是实现这种治疗反应并且还使与治疗剂的施用相关的任何副作用降至最低的水平。合适的剂量水平可以是延长治疗反应和/或延长寿命的剂量水平。

应当理解，可在白天或夜晚的任何时间服用适当剂量的SAE抑制剂、抗CD20抗体以及任选的一种或多种其它治疗剂。在一些实施方案中，在早晨服用合适剂量的每种剂。在一些其它实施方案中，在晚上服用合适剂量的每种剂。在一些实施方案中，在早上和晚上服用合适剂量的每种剂。应当理解，可将合适剂量的每种剂与食物一起服用或不与食物一起服用。在一些实施方案中，随餐服用合适剂量的药物。在一些实施方案中，在空腹时服用合适剂量的剂。

在一些实施方案中，按每日方案施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每三天施用一次化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，按每周两次的方案施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，按每周三次的方案施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，按每周一次的方案施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，按每两周一次的方案施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，在7天周期内隔日施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐至少3次。在一些实施方案中，在7天周期的第1天和第4天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在7天周期的连续几天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐，随后间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续2天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐，然后连续5天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续3天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐，然后连续4天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续4天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐，然后连续3天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续5天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐，随后连续2天间歇。在一些实施方案中，在一个或多个7天的治疗周期之间有休息期。在一些实施方案中，在一个或多个7天的治疗周期之间将有7天的休息期。

本说明书设想了将药物施用一个或多个治疗周期，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个或更多个治疗周期。在一些实施方案中，治疗周期为约7天至约56天，或更长。在一些实施方案中，治疗周期为7天、14天、21天、28天、35天、42天、49天或56天。在一些实施方案中，治疗周期为21天或28天。在一些实施例中，在一个或多个治疗周期内或之间将有休息期。例如，在一些实施例中，在治疗周期结束时将有一段休息期。在一些实施方案中，在第二治疗周期与第三治疗周期之间有一段休息期，但在第一治疗周期与第二治疗周期之间没有休息期。在另一个实施方案中，在第一治疗周期与第二治疗周期之间可能有一段休息期，但在第二治疗周期与第三治疗周期之间没有休息期。给药方案包括例如在治疗方案期间施用SAE抑制剂一次，例如在21天周期的第1天，在治疗周期期间施用两次，例如在21天周期的第1天和第15天或在28天周期的第1天和第15天，在治疗周期期间施用三次，例如在21天周期的第1天、第8天和第15天或在28天周期的第1天、第8天和第15天，以及在治疗周期期间施用四次，例如在21天周期的第1天、第4天、第8天和第11天或在28天周期的第1天、第4天、第8天和第11天。其它剂量方案包括在本发明中。

在一些实施方案中，在21天周期内施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在21天周期内施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐至少两次。在一些实施方案中，在21天周期内的第1天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在21天周期内的第8天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在21天周期内的第1天和第8天施用化合物I-263a或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐的施用持续时间为1年或更短。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐的施用持续时间为1年或更长。

在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约200mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约100mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约50mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg至约10mg。在一些实施方案中，化合物I-263a或其药学上可接受的盐在每天施用时的施用量为约0.5mg至约5mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg至约3mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg至约5mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约10mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约5mg至约15mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg至约20mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg至约25mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约20mg与约30mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约25mg与约35mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约30mg与约40mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约35mg与约45mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约40mg与约50mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约55mg与约65mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约50mg与约100mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约90mg与约150mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量在约140mg与约200mg之间。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约2mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约4mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约8mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约12mg。所有给药量均指所施用的化合物I-263a的量，不包括任何药学上可接受的盐的重量量。

在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约1mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约3mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约6mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约10mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约15mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约25mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约40mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约60mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约90mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约120mg。在一些实施方案中，每个给药日施用的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的量为约160mg。

在一些实施方案中，按每日方案施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，每隔一天施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，每三天施用抗CD20抗体一次。在一些实施方案中，按每周两次的方案施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，按每周三次的方案施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，每周施用抗CD20抗体一次。在一些实施方案中，按每两周一次的方案施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，按每三周一次的方案施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，按每四周一次的方案施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，在7天周期内隔日施用抗CD20抗体至少3次。在一些实施方案中，在7天周期的第1天和第4天施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，在7天周期中连续几天施用抗CD20抗体，随后间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续2天施用抗CD20抗体，随后是连续5天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续3天施用抗CD20抗体，随后连续4天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续4天施用抗CD20抗体，随后连续3天间歇。在一些实施方案中，在至少一个7天周期连续5天施用抗CD20抗体，随后连续2天间歇。

在一些实施方案中，在21天周期内施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，在21天周期内的第1天施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，每周施用抗CD20抗体三剂。在一些实施方案中，每周施用抗CD20抗体三剂，然后在至少一个21天周期内在第1天施用抗CD20抗体。

在一些实施方案中，通过皮下注射施用抗CD20抗体。在一些实施方案中，通过静脉内输注施用抗CD20抗体，随后进行一次或多次后续皮下注射。在一些实施方案中，根据本文公开的施用方案和方法施用静脉内输注和一次或多次后续皮下注射。

在一些实施方案中，每个给药日施用的抗CD20抗体的量为约0.5mg/m

在一些实施方案中，每个给药日施用的抗CD20抗体的量为约375mg/m

在一些实施方案中，抗CD20抗体为利妥昔单抗或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每个给药日施用的利妥昔单抗或其药学上可接受的盐的量为约0.5mg/m

在一些实施方案中，每个给药日施用的利妥昔单抗或其药学上可接受的盐的量为约375mg/m

在一些实施方案中，利妥昔单抗的施用与其经卫生当局批准的处方信息，诸如由FDA或EMA发布的处方信息一致，所述信息通过引用整体并入本文。

药物组合物

本文所述方法和药盒中使用的SAE抑制剂和抗CD20抗体可被配制成适于施用的药物组合物。药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。如本文所用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于任何和所有的溶剂、分散介质或其它液体媒介物、分散或悬浮助剂、稀释剂、制粒和/或分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂或油、着色剂、甜味剂或调味剂、稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂或抗真菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、防冻剂和/或填充剂，只要适合所需的特定剂型。用于配制药物组合物的各种赋形剂和制备组合物的技术是本领域已知的(参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,MD),2006；通过引用整体并入)

本文所述的任何治疗剂可呈药物可接受的盐的形式。在一些实施方案中，此类盐衍生自无机酸或碱或者有机酸或碱。有关合适的盐的综述，参见，例如，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19和Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版，A.Gennaro(编辑),Lippincott Williams&Wilkins(2000)。

合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐

合适的碱加成盐的实例包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。

例如，Berge列出了下列FDA批准的商业销售的盐类：阴离子乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)((苯磺酸盐(benzenesulfonate))、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙(乙二胺四乙酸盐)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)(樟脑磺酸盐(camphorsulfonate))、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(乙二胺四乙酸盐)、乙二磺酸盐(1,2-乙烷二磺酸盐)、依托酸盐(月桂基硫酸盐)、乙磺酸盐(esylate)(乙磺酸盐(ethanesulfonate))、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)(葡庚糖酸盐(glucoheptonate))、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)(对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollamidophenylarsonate))、己基间苯二酚盐、海巴胺(hydrabamine)(N,N’-二(脱氢枞基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)(甲烷磺酸盐(methanesulfonate))、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐(methylsulfate)、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)(2-萘磺酸盐)、硝酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)(8-氯茶碱)和三乙基碘(triethiodide)；有机阳离子苄星青霉素(N,N'-二苄基乙二胺)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因；以及金属阳离子铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。

Berge另外列出了以下非FDA批准的商业销售(美国境外)的盐：阴离子己二酸酯、藻酸盐、氨基水杨酸盐、脱水亚甲基柠檬酸盐、槟榔碱、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、丁基溴化物、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢溴化物、二琥珀酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、氢氟化物、氢碘化物、亚甲基双(水杨酸盐)、萘二磺酸盐(1,5-萘二磺酸盐)、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙基巴比妥酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐(undecanoate)；有机阳离子苄胺(benethamine)(N-苄基苯乙基胺)、克立咪唑(1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基苯并咪唑)、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇(三(羟基甲基)氨基甲烷)；以及金属阳离子钡和铋。

药物组合物可包含药学上可接受的载体。如本文中所用，“药学上可接受的载体”是指与受者受试者(人)相容且适于将活性剂递送至靶部位而不终止剂的活性的材料。与载体相关的毒性或不良作用(如有)优选与活性剂预期用途的合理风险/效益比相当。

可用于这些组合物中的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐或碳酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙二醇-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂肪。

用于本公开的方法的药物组合物可通过本领域熟知的方法，诸如常规的制粒、混合、溶解、包封、冻干或乳化方法等制备。组合物可以以各种形式(包括颗粒、沉淀物或微粒、粉剂(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉剂)、无定形粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液)产生。制剂可含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、增溶剂、生物利用度调节剂及这些剂的组合。这些药物组合物被配制用于向人药物施用。此类组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或通过植入的储库施用。如本文中所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、腹膜内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物通过口服、静脉内或皮下施用。在一些实施方案中，组合物通过口服施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内施用。在一些实施方式中，静脉施用可以是静脉内输注或静脉内注射。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内注射施用。在一些实施方案中，组合物通过皮下注射施用。在一些实施方案中，组合物通过静脉内输注施用，然后通过皮下注射施用。在另一个实施方案中，将抗CD20抗体与人透明质酸酶皮下共施用。这些制剂可设计为短效、快速释放或长效制剂。此外，组合物可以以局部而非全身方式施用，诸如在肿瘤部位施用(例如，通过注射)。

药物制剂可以使用液体诸如油、水、醇及这些物质的组合制备成液体混悬液或溶液。可包括增溶剂诸如环糊精。可加入药学上合适的表面活性剂、助悬剂或乳化剂，用于口服或肠胃外施用。混悬液可包含油类，诸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬液制剂还可含有脂肪酸酯，诸如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬剂可包括醇类，诸如乙醇、异丙醇、鲸蜡醇、甘油和丙二醇；醚类，诸如聚(乙二醇)；石油烃诸如矿物油和矿脂；以及水。

这些药物组合物的无菌注射形式可以是含水或含油混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，天然药物可接受的油诸如橄榄油或蓖麻油也可用于制备注射剂，尤其以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于包括乳液和混悬液在内的药物可接受剂型的配制。其它常用的表面活性剂，诸如脱水山梨醇烷基酯，诸如Tweens或Spans，以及其它常用于制备药物可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。可将化合物配制用于通过注射诸如推注或连续输注来肠胃外施用。注射用单位剂型可存在于安瓿中或多剂量容器中。

这些药物组合物可以以任何口服可接受的剂型(包括胶囊、片剂、含水混悬液或溶液)口服施用。当口服使用需要含水混悬液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂混合。如果需要，也可添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。对于以胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会添加润滑剂，诸如硬脂酸镁。包衣可用于多种目的，例如掩盖味道、影响溶解或吸收的部位或延长药物作用。包衣可应用于片剂，或可应用于粒化颗粒以用于胶囊中。

或者，这些药物组合物可以以栓剂形式用于直肠施用。它们可通过将剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

这些药物组合物也可局部施用，尤其是当治疗靶标包括可通过局部施用容易到达的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病)时。对于这些区域或器官中的每一个，都很容易制备合适的局部制剂。

直肠栓剂制剂(见上文)或合适的灌肠剂制剂可能会影响下肠道的局部应用。也可使用局部透皮贴剂。对于局部应用，可将药物组合物配制在合适的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配成合适的洗剂或霜剂，其含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。

对于眼科使用，可将所述药物组合物配制成在等渗、pH调节无菌盐水中的微粒化混悬液，或优选配制成在等渗、pH调节无菌盐水中的溶液，可含有或不含防腐剂诸如苯扎氯铵。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制成软膏剂，例如凡士林。

药物组合物也可通过鼻气雾剂或吸入施用。此类组合物是根据药物制剂领域中公知的技术制备的，并且可被制备成在盐水中的溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂。

在一个实施方案中，式I-263a的化合物被配制成用于静脉内输注的溶液。在一些实施方案中，将式I-263a化合物配制在含有缓冲剂或PH调节剂以及环糊精(诸如β-环糊精)的溶液中。在一个实施方案中，所述溶液在水中包含磷酸和Captisol(磺丁基倍他环糊精钠)。

在一些实施方案中，式I-263a的化合物被配制成药品，其中所述药品在磷酸和Captisol(磺丁基倍他环糊精钠)的水溶液中包含中化合物I-263a。在一些实施方案中，药品包装有10mL体积的化合物I-263a无菌溶液。

药盒

在一些实施方案中，可制造本文所述的SAE抑制剂或抗CD20抗体以包含在药盒中。“药盒”是包含至少一种试剂或化疗剂的任何制品(例如，包装或容器)。用于本文方法的药盒可包含SAE抑制剂，诸如式I-263a的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药盒还可包含抗CD20抗体，和任选的一种或多种其它治疗剂。在一些实施方案中，药盒包含式I-263a的化合物或其药学上可接受的盐、抗CD20抗体和任选的一种或多种其它治疗剂。在一些实施方案中，药盒可包含一种或多种SAE抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药盒可包含一种或多种抗CD20抗体。

在一些实施方案中，本公开涉及包含用于在治疗需要这种治疗的患者的癌症或自身免疫性疾病的药剂的药盒。所述药盒包含含有SAE抑制剂的药剂，以及SAE抑制剂和抗CD20抗体的施用说明书；或者所述药盒包含含有抗CD20抗体的药剂和用于施用抗CD20抗体和SAE抑制剂的说明书。所述药盒可包含含有SAE抑制剂和抗CD20抗体的药剂，以及SAE抑制剂和抗CD20抗体的施用说明书，其中所述药剂呈单一剂型或单独剂型。在一些实施方案中，药盒任选地包含一种或多种其它治疗剂。

在一些实施方案中，包含SAE抑制剂和抗CD20抗体的药盒还可包含另一种组分或试剂。在一些实施方案中，药盒中的试剂可以是用于制备用于施用的SAE抑制剂的稀释剂。在一些实施方案中，药盒中的试剂可以是用于制备用于施用的抗CD20抗体的稀释剂。在一些实施方案中，药盒中的组分可以是用于混合SAE抑制剂与抗CD20抗体的组合的容器。

另一个方面，本公开涉及用于治疗癌症或自身免疫性疾病的药盒，其包含至少一种包含至少一个剂量的化合物I-263a或其药学上可接受的盐的药剂，和至少一种包含至少一个剂量的抗CD20抗体的药剂，所述用于治疗癌症的药盒还包含用于施用所述药物以治疗有此认识到的需要的患者的给药说明书。

为了更充分地理解本公开，阐述了以下实施例。这些实施例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本公开的范围。

实施例

H 小时

Min 分钟

HPLC 高效液相色谱

UPLC 超高效液相色谱

NMR 核磁共振

THF 四氢呋喃

WFI 注射用水

TGI 肿瘤生长抑制

Mg 毫克

mm

HPbCD 2-羟基丙基-β-环糊精

CMC 羧甲基纤维素

PO 口服

SC 皮下

SD 开始日

CD20+ CD20阳性

NHL 非霍奇金淋巴瘤

aNHL 侵袭性非霍奇金淋巴瘤

iNHL 惰瘤性非霍奇金淋巴瘤

r/r 复发性的或难治性的

BLRM 贝叶斯逻辑回归建模

MTD 最大耐受剂量

PAD 药理活性剂量

IV 静脉内

AE 不良事件

DLT 剂量限制性毒性

PK 药代动力学

CST 临床研究团队

TEAEs 紧急治疗不良事件

DL 剂量水平

C1D1 第1周期，第1天

IRR 输注相关反应

CRS 细胞因子释放综合征

ORR 整体反应速率

一般分析方法

除非另有说明，否则使用Varian 300MHz获得

如下面实施例中所用的化合物I-263a可按照PCT公布第WO 2016/004136号中实施例201所述的方法合成。

体内肿瘤疗效模型的一般实验条件

异种移植物模型

如下所述，研究1-6中的每一项均使用了以下异种移植物模型。

OCI-Ly 10研究1：OCI-Ly 10是人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系来源的异种移植物。在6周龄雌性SCID小鼠(Beijing HFK Bioscience Co.,Ltd.)的右肋腹中皮下接种4x10

OCI-Ly 10研究2：OCI-LY 10是人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系来源的异种移植物。在8周龄雌性SCID小鼠(Beijing HFK Bioscience Co.,Ltd.)的右肋腹中皮下接种4x106个OCI-LY 10细胞(细胞悬浮液)。当平均肿瘤体积达到约200mm

WSU-DLCL2研究3：WSU-DLCL2是人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系来源的异种移植物。在7周龄的雌性SCID小鼠(Charles River Laboratories)的右肋腹皮下接种(含4.0x106个细胞的细胞悬浮液)。当平均肿瘤体积达到约200mm

TMD8研究4：TMD8是人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系来源的异种移植物。在8周龄雌性SCID小鼠(Beijing HFK Bioscience Co.,Ltd)的右肋腹中皮下接种(具有4x106个细胞的细胞悬液)。当平均肿瘤体积达到约190mm

PHTX-166L研究5：PHTX-166L是人患者来源的B细胞淋巴瘤原发性异种移植物。通过套管针注射，将尺寸为约2mm x 2mm的小肿瘤块皮下植入右肋腹中。当平均肿瘤体积达到约160

PHTX-166L研究6：PHTX-166L是人患者来源的原发性B细胞淋巴瘤异种移植物。通过套管针注射，将尺寸为约2mm x 2mm的小肿瘤块植入右肋腹中。当平均肿瘤体积达到约160mm

如下所述，研究1-6中均使用了下列测试剂。

研究1：每周在20％HPβCD中配制2.5mg/mL或1.5mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据每个治疗日的确切动物体重，使用10mL/kg体重的给药体积进行静脉内施用。所接受的最终剂量分别为25mg/kg或15mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。在每次注射前以1.0mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括RocheDiagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据每个治疗日的确切体重，使用10mL/kg的给药体积(得到10mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.2mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续3周(第1天、第8天和第15天)。

研究2：每周在20％HPβCD中配制1.0mg/mL或0.5mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据每个治疗日的确切动物体重，使用10mL/kg体重的给药体积进行静脉内施用。所接受的最终剂量分别为10mg/kg或5mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。在每次注射前以0.5mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括RocheDiagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据每个治疗日的确切体重，使用10mL/kg的给药体积(得到5mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.2mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续3周(第1天、第8天和第15天)。

研究3：每周在20％HPβCD中配制0.48mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据平均体重(得到5mg/kg的剂量)进行静脉内施用。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。在每次注射前以0.48mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括RocheDiagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据平均体重(得到5mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.2mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续3周(第1天、第8天和第15天)。

研究4：每周在20％HPβCD中配制2.5mg/mL或1.5mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据每个治疗日的确切动物体重，使用10mL/kg体重的给药体积进行静脉内施用。所接受的最终剂量分别为25mg/kg或15mg/kg。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。在每次注射前以1.0mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括RocheDiagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据每个治疗日的确切体重，使用10mL/kg的给药体积(得到10mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.2mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续3周(第1天、第8天和第15天)。

研究5：每周在20％HPβCD中配制5.75mg/mL和2.88mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据平均体重(分别得到25mg/kg和12.5mg/mL的剂量)进行静脉内施用。化合物I-263a的给药体积为0.1mL。在每次注射前以2.1mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括Roche Diagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据平均体重(得到10mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.1mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续1周(第1天和第8天)。

研究6：每周在20％HPβCD中配制0.5mg/mL的化合物I-263a的原液，并根据平均体重(得到5.0mg/mL的剂量)进行静脉内施用。化合物I-263a的给药体积为0.2mL。在每次注射前以0.5mg/mL于0.9％生理盐水中配制利妥昔单抗(可从多家供应商处获得，包括RocheDiagnostics GmbH和Myoderm，Norriston，PA)，并根据平均体重(得到5.0mg/kg的剂量)进行静脉内施用。利妥昔单抗的给药体积为0.2mL。按QW方案IV施用化合物I-263a和利妥昔单抗，持续1周(第1天和第8天)。

每周使用游标卡尺测量肿瘤两次。使用标准程序V＝W

百分比TGI＝(MTV媒介物组-MTV治疗组)÷MTV媒介物组x100

表1a、表2a、表3a、表4a、表5a和表6a中显示了MTV和TGI值。在图1a和图1b、图2b、图3b、图4b、图5b和图6b中，将整个研究期间的平均肿瘤体积报告为时间的函数。

研究1-6的每个研究均采用了以下统计分析方法。

在log

其中Y

使用似然比检验评估给定的一对治疗组是否出现具有统计学意义的差异。将全模型的-2log似然性与不含任何治疗术语的模型(简化模型)进行比较，并使用卡方检验测试值的差异。将试验的自由度计算为全模型与简化模型的自由度之差。

从上述模型获取log肿瘤值的预测差异(Y

这假定AUC

对于协同效应分析，使用观察到的log肿瘤值的差异计算每只动物的AUC值。在将治疗组中的动物从研究中移除的情况下，将最后一次观察到的肿瘤值结转至所有后续时间点。对照组或媒介物组的AUC使用上述成对模型的预测值进行计算。我们如下定义协同效应的度量：

协同效应得分＝(平均(FracA)+平均(FracB)-平均(FracAB))*100 (6)

其中A

所述作用被分为四种不同的类别。如果协同效应得分小于0，则认为该作用是协同效应，如果协同效应得分与0在统计学上没有差异，则认为该作用累加性的。如果协同效应得分大于零，但组合用药的平均AUC低于两个单剂治疗中的最低平均AUC，则组合用药为亚累加性的。如果协同效应得分大于零，且组合用药的平均AUC大于至少一种单剂治疗的平均AUC，则组合用药为拮抗性的。

将按照上述一般方法所述建立的小鼠异种移植物模型用于评估化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合作用。每项研究的详情是如下面表1a、表2a、表3a、表4a、表5a和表6a中所示的。使用上述统计分析对结果进行了分析，治疗期组合用药的分类是如下面表1b、表2b、表3b、表4b、表5b和表6b中所示的。

图1a、图2a、图3、图4a、图5a和图6a中显示了治疗时期期间的肿瘤生长曲线。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线如图1b、图2b、图4b、图5b和图6b所示。除了表1b、2b表、表3b、表4b、表5b和表6b中所示的组合分类之外，治疗后时期的肿瘤生长曲线也是组合效应的指示，从而捕捉了肿瘤对药物治疗的反响的更宽的时间谱。

在OCI-Ly 10弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行了接种，在第0天(接种后14天)进行随机分配，所有组均在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用25mg/kg和15mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案IV施用10mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在本研究的21天的治疗期期间，化合物I-263a与利妥昔单抗的组合组产生累加效应。进行治疗后测量至第120天。在两个组合组中，所有小鼠均达到维持至第120天的其肿瘤的完全消退。一旦组的尺寸达到1000mm

研究1中的治疗组示于表1a中。治疗期的组合效应示于表1b中。治疗时期期间的肿瘤生长曲线示于图1a中。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线示于图1b中。

表1a：OCI-Ly10异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表1b:OCI-Ly10异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

在OCI-Ly 10弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后30天)进行随机分配，所有组均在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用10mg/kg和5mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案IV施用5mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在本研究的21天的治疗期期间，10mg/kg的化合物I-263a与5mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生协同效应。到第120天，7/8的小鼠的肿瘤完全消退。在研究的21天的治疗期期间，5mg/kg的化合物I-263a与5mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生累加效应。到第120天，6/8的小鼠的肿瘤完全消退。一旦组的尺寸达到1000mm

研究2中的治疗组示于表2a中。治疗时期的组合效应示于表2b中。治疗时期期间的肿瘤生长曲线示于图2a中。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线示于图2b中。

表2a：OCI-Ly 10异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表2b:OCI-Ly10异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

研究3:WSU-DLCL2异种移植物模型

在WSU-DLCL2弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行了接种，在第0天(接种后8天)进行随机分配，所有组均在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用5mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案IV施用5mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在研究的21天的治疗期期间，5mg/kg的化合物I-263a与5mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生累加效应。到第28天，组合组中1/8的小鼠的肿瘤完全消退。一旦组的尺寸达到1000mm

研究3中的治疗组示于表3a中。治疗期的组合效应示于表3b中。治疗期期间的肿瘤生长曲线示于图3中。

表3a：WSU-DLCL2异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表3b:WSU-DLCL2异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

在TMD8弥漫性大B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后10天)进行随机分配，所有组均在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用25mg/kg和15mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案以IV施用10mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在本研究的18天的治疗期期间，25mg/kg或15mg/kg的化合物I-263a与10mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生累加效应。到第120天，16/16接受任一剂量的I-263a加利妥昔单抗治疗的小鼠显示肿瘤完全消退。一旦组的尺寸达到1000mm

研究4中的治疗组示于表4a中。治疗期的组合效应示于表4b中。治疗期期间的肿瘤生长曲线示于图4a中。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线示于图4b中。

表4a：TMD8异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表4b:TMD8异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

在PHTX-166L患者来源的原发性B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后24天)进行随机分配，所有组在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用25mg/kg和12.5mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案IV施用10mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在本研究的11天的治疗期期间，25mg/kg的化合物I-263a与10mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生协同效应。12.5mg/kg的化合物I-263a与10mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生累加效应。连续监测小鼠直至治疗开始后第147天。当平均组肿瘤体积超过1000mm

研究5的治疗组示于表5a中。治疗时期的组合效应示于表5b中。治疗时期期间的肿瘤生长曲线示于图5a中。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线示于图5b中。

表5a：PHTX-166L异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表5b:PHTX-166L异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

在PHTX-166L患者来源的原发性B细胞淋巴瘤异种移植物模型中，对小鼠进行接种，在第0天(接种后12天)进行随机分配，所有组在第1天开始治疗。按照QW(每周一次)方案IV施用5.0mg/kg化合物I-263a进行测试。按照QW方案IV施用5.0mg/kg利妥昔单抗进行测试。在组合治疗组中，首先施用化合物I-263a，然后立即施用利妥昔单抗。一组作为媒介物治疗组(组1)，按QW方案接受用于I-263a的媒介物(20％HPβCD)的IV治疗。

在本研究的9天的治疗期期间，5.0mg/kg的化合物I-263a与5.0mg/kg的利妥昔单抗的组合组产生协同效应。连续监测小鼠直至治疗开始后第35天。当平均组肿瘤体积超过1000mm

研究6中的治疗组示于表6a中。治疗时期的组合效应示于表6b中。治疗时期期间的肿瘤生长曲线示于图6a中。治疗时期和治疗后时期的肿瘤生长曲线示于图6b中。

表6a：PHTX-166L异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的组合

表6b：PHTX-166L异种移植物模型中化合物I-263a和利妥昔单抗的体内组合的分类

实施例2：在复发性/难治性CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者的治疗中评估化合物I-263a与抗CD20抗体的组合的临床研究

将进行1b/2期临床研究，以在同时患有CD20阳性(CD20+)和复发性或难治性(r/r)非霍奇金淋巴瘤(NHL)的成人患者中评估组合疗法(其由静脉内输注利妥昔单抗和静脉内输注化合物I-263a的施用组成)。本研究将分2部分进行：1)1b期部分，由贝叶斯逻辑回归建模(BLRM)指导的剂量递增，对惰性和侵袭性CD20+和r/r NHL患者开放；和2)2期部分，根据Simon的两阶段优化设计进行的具有两个治疗组(惰性CD20+r/r NHL淋巴瘤和侵袭性CD20+r/r NHL，其中不允许包含套细胞淋巴瘤)。

1b期部分将是在NHL患者中进行的非随机剂量递增研究，旨在确定组合用药的最大耐受剂量(MTD)和/或药理活性剂量(PAD)及方案。PAD被定义为有药效作用的证据的剂量。一旦达到MTD，可回顾性定义PAD，其可低于MTD或与之一致。

2期部分为非随机开放标签研究，具有两个并行研究组。在此期间，将在患有侵袭性非霍奇金淋巴瘤(aNHL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者中按1b期结束时选择的剂量评估所述组合用药的抗肿瘤疗效。

化合物I-263a的起始剂量为静脉内施用的3mg。将在21天周期的第1天和第8天以1小时静脉内(IV)输注施用化合物I-263a。在21天周期中，对于iNHL和aNHL患者，均按每周一次的方案以375mg/m

化合物I-263a的剂量递增将以队列为基础，采用适应性设计，使用BLRM配合用药过量控制。将选择MTD(化合物I-263a与利妥昔单抗的组合的最高剂量，对于该最高剂量，在第1周期时符合剂量限制性毒性(DLT)定义的不良事件(AE)百分比<33％)。将确定PAD(定义为有药效作用的证据的剂量，所述药效作用包括小的遍在蛋白样修饰物[SUMO]-化合物I-263a加合物的存在、小的遍在蛋白样修饰物2/小的遍在蛋白样修饰物3缀合物的减少、血液中1型干扰素特征的诱导(例如，参与1型干扰素信号传导的细胞因子/趋化因子的增加))。将在考虑所有可用的安全性数据、药代动力学(PK)数据、药效学信息以及观察到任何早期抗肿瘤活性后，确定化合物I-263a/利妥昔单抗组合的推荐的2期剂量。

将根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版评估毒性。

剂量递增决定将由临床研究团队(CST)根据符合上述标准的DLT做出，所述DLT发生在每个患者治疗的前三周。在以后的周期中发生的符合DLT定义的紧急治疗不良事件(TEAE)将决定MTD作为推荐的2期剂量的适合性。

只有当下一个剂量水平(DL)队列中的患者完成了第1周期的评估并确定DL不超过MTD时，才允许进行同一患者(Intrapatient)的剂量递增。

在剂量递增期间，对于化合物I-263a与利妥昔单抗的组合的第一个输注第1周期的第1天(C1D1)，每名患者必须住院接受药物施用和观察(化合物I-263a输注结束后进行最少18小时)。在前3名患者达到DL或扩展先前确定的DL后，且只有当根据先前经验认为输注反应的风险较低时，才无需住院。如果在PAD或MTD下未观察到3级或更高级的输注相关反应(IRR)或细胞因子释放综合征(CRS)，或者如果来自正在进行的首先在人中的TAK-981-1002研究(Clinical Trial.gov标识号：NCT03648372)的安全性数据支持免除对第一剂量的化合物I-263a的住院要求，则CST将考虑这一点。

在所有DL的剂量递增期间，第一和第二患者之间的患者登记将错开1周。在每个DL下，如果队列中的第一患者已完成第8天的随访，且无临床上显著的急性毒性，则可同时对第二和第三患者给药。如果纳入DL的患者超过3人，或者如果指示降级，除非安全性发现指出，否则无需错开。

一旦研究的1b期剂量递增部分完成并确定了MTD和/或PAD，CST将开始研究的2期部分。如果在PAD或MTD下未观察到2级或更高级的输注反应或CRS，则将在2期研究中取消对首剂的住院要求。

本研究最多纳入约90名受试者。

1b期的主要终点可包括TEAE的总频率和每DL的TEAE的频率；每DL具有DLT的患者人数；具有≥3级TEAE的患者人数/百分比；具有1次或多次严重不良事件的患者人数/百分比；具有1次或多次TEAE从而导致剂量调整(延迟、中断或减少)和治疗中止的患者人数/百分比；具有临床意义的实验室检测值的患者人数/百分比；以及具有临床意义的生命体征测量值的患者人数和/或百分比。

2期试验的主要终点将包括：如由研究者根据淋巴瘤的Lugano分类确定的总体反应率(ORR)(完全反应+部分反应)。

本试验将按照良好临床规范(Good Clinical Practices)进行。