治疗急性失代偿性心力衰竭的方法和系统

相关申请

本申请要求于2018年5月18日提交的美国临时专利申请62/673,298的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明的领域是心力衰竭，特别是急性失代偿性心力衰竭(ADHF)的治疗。本发明涉及管理患者的流体水平以广泛地治疗心力衰竭，特别是治疗ADHF。

发明背景

急性失代偿性心力衰竭(ADHF)是心力衰竭的征象(sign)和症状的突然恶化。ADHF的症状通常包括呼吸困难，腿或脚肿胀，和疲劳。ADHF是急性呼吸窘迫的常见原因，并且可能是重要的原因。患有ADHF的患者通常会住院。ADHF的特征是患者的流体体积(volume)超负荷。

减少患者中的流体体积通常是治疗ADHF的目标。应该以快速，安全，和有效的方式减少流体体积，以减少患者中的流体水平(解除充血(decongestion))。ADFH的治疗通常是用利尿剂降低患者的流体水平以使患者排尿。利尿剂可通过静脉(IV)管线引入。如果利尿剂的治疗不成功，则可使用超滤(ultra-filtration)来降低流体水平以治疗ADFH。

与降低流体水平以治疗ADFH相似，心力衰竭患者中的流体清除被用于使患者解除充血(decongest)。流体水平被降低以优选地使患者中血管内和血管外流体的水平均回归到正常水平。但是，对于心力衰竭患者，要达到正常水平通常实际上是不可能的。因此，经常进行治疗以将这些水平降低至患者实际可能的最低水平。这些实际可能的最低水平可将流体移除至患者中血管内流体的剩余量等于或接近允许重要器官的充分灌注(perfusion)所需的最低量的水平。这些实际可能的最低水平的情况下患者可能仍具有显著的血管外流体/总体液超负荷。

利尿剂是在患有急性失代偿性(ADHF)和慢性心力衰竭(HF)这两者的患者中去除流体的有效方法。所用的利尿剂的类型，量，和时机的选择取决于HF或ADHF的阶段或表现。

利尿剂施用对个体的尿产生的短期效果是无法完全预测的。响应于利尿剂的剂量，患者可能产生远少于预期的尿，可能延长住院时间或导致门诊病人住院。另一患者可响应于利尿剂的剂量而产生过量的尿，会引起对患者的高血压和重要器官损伤的担忧。

响应于一定剂量的利尿剂的可能的明显不同的反应和治疗结果给需要基于患者的临床征象和症状为个体患者确定正确的利尿剂剂量的医师带来了不确定性。医师可开出保守的(低)利尿剂剂量并随后缓慢增加剂量以实现想要的排尿。该保守途径可延长治疗时间，并可能使患者无法产生足够量的尿。该保守途径的缺点在于，因利尿剂的缓慢应用而导致患者的症状可能被延长并且潜在的临床状态可能恶化。

发明概要

发明人构思，测试并在本文公开了ADHF和HF的新型治疗方法，其中利尿剂与流体管理设备(如

在一个实施例中，本发明在包括以下的一个或多个治疗方案中体现：

(a)初始治疗可包括利尿剂的最高指导推荐剂量。可开出最高剂量以预防利尿不足，并在比仅用利尿剂的治疗方案所需的时间更短的时间内实现临床上可观的体积去除的量。使用高利尿剂剂量会引起排尿，这实现了血流动力学状况(血管内和血管外流体)的减少和治疗上想要的临床反应(症状缓解)。

(b)在数小时(如四(4)小时)内监测患者对高利尿剂剂量的反应并确定患者是否：(1)通过产生足够的排尿对利尿剂反应良好，(2)产生一些尿但量不足够，以及(3)产生少量的尿，因此需要进行不同的治疗。

(c)对高利尿剂剂量反应良好的患者可在不借助流体管理设备的情况下进行治疗。产生一些尿但量不足够的患者可使用流体管理设备结合高剂量的利尿剂进行治疗。当与利尿剂结合使用时，流体管理系统可通过将液体注入(至少暂时地)患者的脉管系统以促使肾产生尿来促进排尿。一旦肾被促使，即使所注入的流体的量减少，它们也可持续以较高的速率产生尿。仅产生少量尿的患者可改用其他治疗，如使用收缩性(inotropic)药物，持续性肾脏替代疗法(CRRT)，或超滤(UF)。

在一个实施例中，治疗患有急性失代偿性心力衰竭(ADHF)，心力衰竭，或另一流体超负荷病症的患者的患者流体管理系统，包括向患者施用利尿剂以增加患者的排尿的装置；监测施用利尿剂后患者的排尿的速率或量的装置；将补液液体注入患者以诱导排尿的增加的装置；和子系统，基于实际的排尿的速率或量来调节被注入患者的补液液体的速率或量以实现患者中的目标流体流失。所述子系统包括计算机控制系统，适于评估患者的排尿的速率或量，和控制注入补液液体的装置以注入所述补液液体的速率或量，以诱导排尿的增加，并且调节补液液体的速率或量以实现患者中的目标流体流失。

在所述患者流体管理系统中，所述计算机控制系统可进一步适于响应于排尿超过阈值尿速率或量而减少所注入的补液液体的速率或量，和/或进一步适于响应于低于最小阈值尿速率或量而减少或停止补液液体的注入。

在一个实施例中，治疗患有ADHF，心力衰竭，或另一流体超负荷病症的患者的患者流体管理系统，包括向患者施用利尿剂以增加患者的排尿的装置；监测施用利尿剂后患者的排尿的速率或量的装置；将补液液体注入患者的装置；监测排尿时确定患者的中心静脉压的装置；和基于CVP调节被注入患者的补液液体的速率或量的子系统。

在所述患者流体管理系统中，所述确定CVP的装置可对所述CVP进行估算。所述子系统可适于在CVP处于CVP范围之外时调节补液液体的注入的速率并在所述CVP处于所述范围之内时维持所述速率。所述子系统适于在所述CVP低于所述范围时增加注入的速率并在所述CVP高于所述范围时降低输液的速率。所述子系统可适于响应于排尿低于最小阈值尿速率或量而减少或停止液体的注入。

在一个实施例中，流体管理系统包括尿收集设备以从患者收集尿；泵以将补液液体泵送入患者；测量系统以测量所收集的尿和被泵送入患者的补液液体；计算机控制系统以接收关于所收集的尿的信息，并发出指令以控制将补液液体泵送入患者的速率。所述速率由所述计算机控制系统确定以实现患者中的目标流体减少。

所述测量系统可包括至少一个重量秤。所述计算机控制系统可被配置为计算患者中的流体减少。患者中的流体减少可被计算为进入患者的补液液体的量和来自患者的尿的量的差值。所述计算机控制系统可被配置为接收关于由另一源递送至患者的流体的信息。关于由另一源递送至患者的流体的信息可被用于计算患者中的流体减少。所述计算机控制系统可被配置为将补液液体泵送入患者的速率控制为初始水平然后减少。所述计算机控制系统可被配置为在确定到患者正在产生超过阈值尿速率或量的尿后减少补液液体被泵送入患者的速率。所述计算机控制系统可被配置为在确定到患者没有产生足够的尿后停止将补液液体泵送入患者。所述计算机控制系统可被配置为生成警告以表明患者没有产生足够的尿。所述计算机控制系统可被配置为确定中心静脉压(CVP)。所述CVP的确定值可被估算。所述计算机控制系统可被配置为在所述CVP处于CVP范围之外时调节补液液体被泵送入患者的速率并在CVP处于所述范围之内时维持所述速率。补液液体被泵送入患者的速率在所述CVP低于所述范围时补液增加并在CVP高于所述范围时降低。

在一个实施例中，治疗患有ADHF，心力衰竭，或另一流体超负荷病症的患者的方法，包括监测施用利尿剂后患者的排尿的速率或量；监测排尿时确定患者的CVP；和基于所述CVP将补液液体注入患者。

在一个实施例中，治疗患有ADHF，心力衰竭，或另一流体超负荷病症的患者的方法，包括向患者施用利尿剂以增加患者的排尿；监测施用利尿剂后患者的排尿的速率或量；将补液液体注入患者以诱导排尿的增加；和调节被注入患者的补液液体的速率或量以实现患者中的目标流体流失。

所述方法可包括响应于排尿超过阈值尿速率或量而减少所注入的液体的速率或量；响应于排尿低于最小阈值尿速率或量而减少或停止液体的输液；和/或对患有ADHF的患者进行诊断。

在一个实施例中，治疗患有ADHF，心力衰竭，或另一流体超负荷病症的患者的方法，包括向患者施用利尿剂以增加患者的排尿；监测施用利尿剂后患者的排尿的速率或量；监测排尿时确定患者的CVP；和基于所述CVP将补液液体注入患者。

所述方法可包括通过估算确定CVP；在CVP处于CVP范围之外时调节补液液体的注入的速率并在CVP处于所述范围之内时维持所述速率；如果CVP低于所述范围则增加注入的速率，如果CVP高于所述范围则降低注入的速率；响应于排尿低于最小阈值尿速率或量而减少或停止液体的注入；和/或对患有ADHF的患者进行诊断。

附图简述

以下附图对本发明及其用途进行说明：

图1是被配置为监测排尿并控制将流体注射入患者的患者补液系统的一个实施例的示意图。

图2是示出了在如心脏手术的事件之前，期间，和之后使用流体管理系统实现的想要的尿流速的时间线的图形表示。

图3和4示出了描绘由控制器处理的步骤的一个示例以及用于基于患者的排尿的量确定和调节注入速率的逻辑的流程图。

图5和6是示出了示例性治疗方案的流程图。

具体实施方式

图1示出了患者流体管理系统10，包括尿收集系统12和补液流体注入系统14，两者均被连接至患者P。该患者患有ADFH，可能会住院并通过静脉(IV)管线接受利尿剂15。利尿剂15可被添加至注射补液流体的管线，或者可被添加至经由另一IV管线连接至患者的另一充有盐水溶液的袋中。

所述补液流体注入系统14，也被称为流体管理系统，包括注入控制器16，其包括注入泵18(例如，蠕动泵)，通过管(管线)24连接至补液流体22(例如，盐水)的流体源20(例如，盐水袋)。静脉(I.V.)针26被插入患者P的静脉(vein)中，并且经由管24被连接至注入泵18。来自源20的流体22通过管24和I.V.针26直接进入患者P的血管(例如，外周静脉)。流入患者的一种或多种流体22的量或速率可通过泵送速率或注入泵18的转数进行确定。

所述尿收集系统12包括导管28(如Foley导管)，被放置于患者P的膀胱。管30将导管28连接至尿收集设备(如袋32)。被收集在袋32中的尿34通过重量秤36或与注入控制器16连通的其他尿流测量设备被称重或以其他方式进行测量。重量秤38还可对补液流体22进行称重。

尿34的量或速率由注入控制器16实时监测。类似地，流体源20中的补液流体22的量可由重量秤38监测或测量。重量秤36，38可为单个重量秤，其测量患者的排尿和对患者的流体输入的组合变化。排尿和流体输入的组合变化表明患者的净流体流失或增加。

注入控制器16监测补液流体22的重量，通过泵18泵送的补液流体22的量，或以其他方式实时地监测流入患者P中的补液流体22的量或速率。

流体管理系统10可为RenalGuard

注入控制器16中的计算机控制系统40接收输入，该输入涉及想要的负流体平衡，和/或排尿的一个或多个量或一个或多个速率，和/或想要的排尿和补液流体的量的差值的一个或多个量或一个或多个速率。负流体平衡是指向患者中注射在质量或流速方面小于排尿34的量的补液流体22。流体平衡可被反复确定，如每三十分钟，每小时，或每几个小时。在治疗期间，被注射入患者的补液流体的量可在初始大于排尿的量，以尝试在开始时具有高排尿流(flow)。在治疗后期，如在排尿流达到了预定的高阈值速率后，可降低补液流体的注入的速率。降低补液流体的速率后，预期高排尿流会继续。

计算机控制系统40可包括一个或多个处理器和非暂时性存储器，被配置为存储程序指令，患者流体管理系统10的设置，和收集自计算机控制系统40或通过计算机控制系统40计算的数据。该数据可包括排尿体积或排尿速率，被注入患者的流体的量和注入速率，利尿剂的注射的量和速率，流体注入期间在不同的时间的患者重量，和使用患者流体管理系统10治疗患者的时间。计算机控制系统40可包括具有用户输入设备44(例如键盘)和用户输出设备46(如计算机显示器)的控制台42。

输入设备44可被用于输入治疗环节的某些参数，如想要的流体平衡水平，想要的排尿水平，以及输入平衡水平或排尿水平的计划的持续时间。另一个输入可以是治疗环节中患者通过除流体源20之外的途径所接收的流体的量。例如，输入设备44可被配置为接收表明用于将利尿剂15注射入患者的充有盐水的袋中包括的流体的量的输入。

图2是示出在治疗环节时期的示例性尿流速率50和补液流体52的速率的时间线的图形表示。在初始时期54，将利尿剂注射入患者，并可能没有补液流体的注入。在该初始时期，尿流速率低，因此决定将补液流体22注入患者。最初以高速率56注入补液流体22。响应于利尿剂和补液流体的注入，排尿速率应以相对较快的速率58增加。一旦排尿速率达到可接受的高速率62，流体监测系统可将补液流体的速率降低60至更低的速率或降低至零。预期在降低补液流体的速率后，高排尿将保持高水平。排尿的高速率应继续，患者的身体产生净流体流失。

图3示出了接收利尿剂且流体水平得到监测的患有ADHF的患者的治疗环节的示例性流程图。在步骤100中，患者被诊断为患有ADHF或其他流体超负荷病症。用利尿剂治疗患者，如通过IV管线。可用利尿剂治疗患者，并且在一定时间段(如24小时)内不将其连接至流体监测系统。在此期间，患者的排尿降低了流体水平，从而缓解了ADHF的一些症状。在将患者连接至流体控制系统之前使用利尿剂进行的治疗是可选的。

在步骤102中，患者被连接至流体监测系统，如

在步骤106中，流体控制系统监测患者的排尿。在整个治疗环节中对排尿进行监测。排尿的监测可包括测量经时排尿量，以确定排尿的速率和净流体流失的速率。净流体流失基于排尿和被注入患者的流体的量之间的差值来确定。在治疗环节过程中，计算机控制系统40可反复并自动地计算排尿速率。了解排尿速率后，计算机控制系统可确定待注入的补液流体的速率，以及提高还是降低补液流体的速率。

在步骤108中，计算机控制系统40确定排尿速率是否过低。可在治疗环节期间反复进行该确定，如每15分钟，每30分钟，每小时，或每几个小时。可基于当前排尿速率或量与排尿速率或量的下限(lower)阈值速率的比较来确定排尿速率过低。下限阈值速率可以是患者的肾产生足够尿的最小排尿速率。低于该最小排尿速率的排尿速率表明，即使给予利尿剂和注入补液流体，患者也无法产生足够的尿。

在步骤110中，流体管理系统响应于步骤108中的排尿过低的确定而自动停止补液流体的注入。在步骤112中，流体管理系统生成警报，如噪声或显示图像或字母数字，表明患者没有产生足够的尿和/或补液流体的注入已停止。医师可通过在不使用其他疗法(如超滤)的情况下治疗患者来应对警报，以治疗流体超负荷病症。

如果尿流高于步骤108中应用的阈值，则在步骤114中，流体管理系统控制补液流体被泵送入患者的速率。计算机控制系统40可执行用于泵送补液流体的程序，其旨在使患者产生高速率的尿。例如，该程序可指令高速率的补液流体(如图2所示，在补液流体注入的初始阶段)，并在排尿速率达到想要的阈值速率62之后逐渐或快速地降低补液流体的速率。泵送速率可被设定为标称速率，如10ml/hr，以促使高的尿流速率，并在尿流速率达到阈值速率62之后从该速率降低。另外，补液流体的泵送速率可基于排尿的速率或量自动地被调节。例如，如果排尿速率下降至低于阈值高尿速率62，则泵送速率可自动地增加。

可自动地确定补液流体的泵送速率以实现想要的负总体流体速率的净速率。例如，如果被注入的补液流体和排尿的净速率处于或接近想要的100ml/小时的净负流体减少速率，则补液流体的泵送速率可保持恒定。如果净负速率低于下限阈值速率(但高于步骤108中的速率)，则可以降低补液流体的速率。下限阈值速率可以是想要的净负流体减少速率的90％，80％，75％，或其他百分比。类似地，如果净负速率高于上限(upper)阈值速率(这表明过高的尿速率)，则可增加补液流体的泵送速率。

在步骤116中，流体管理系统通过停止补液流体的注入来结束治疗环节。可基于医师的手动输入，基于由流体管理系统自动地确定的时间段的结束，或基于实现了由流体管理系统自动地确定的想要的净负流体平衡量来结束治疗环节。

图4是流程图，示出了步骤114中控制补液流体的注入的替代技术。图4示出了测量或估算中心静脉压(CVP)。CVP是血管内流体体积的指标，可被用于确定治疗环节期间补液流体注入和排尿的净负流速的设置。可监测或测量患者的一个或多个参数以提供CVP的估算值或测量值。

在步骤200中，用利尿剂治疗被诊断为患有ADHF或其他流体超负荷病症的患者，并将其连接至流体管理系统10以接收补液流体。在步骤202中，计算机控制系统40被设置为建立初始负流体平衡速率，例如负100ml/小时。该负速率可由流体管理系统基于被注入患者的补液流体与患者产生的尿的重量或速率的比较来测量。负速率可以是所产生的尿的速率或量与所注入的补液流体的速率或量之间的差值。流体管理系统确定当前的排尿量或速率并调节补液流体的泵送速率以达到想要的负速率。

在步骤204中，流体管理系统可周期性地(如在治疗环节期间每15分钟)确定CVP。在步骤206中，可使用连接至压力传感器的中央静脉导管来测量CVP，或者可以根据其他参数(如心率和血压，排尿，尿中的化学物质)并利用身体成分监测仪(BCM)来估算CVP。

使用在步骤206中确定的CVP值，流体管理系统在步骤208中确定CVP是否在预定范围内。该范围可以在上限和下限(lower)CVP值之间。如果CVP在该范围内，则流体管理系统可自动地继续将净负速率维持在与先前在步骤210中设置的速率相同的速率。净负速率可以在初始设置为负(-)100ml/小时或系统设置的另一速率。

在步骤212中，如果CVP低于该范围，则流体管理系统在步骤214中降低净负速率。降低净负速率可导致流体管理系统自动地增加补液流体的泵送速率，使得泵送速率更接近排尿速率。在步骤216中，如果CVP高于所述范围，则流体管理系统在步骤218中增加净负速率，如通过降低补液流体的泵送速率，使得泵送速率与排尿速率相差更远。214和218中净负速率的变化可以是例如50ml/小时的阶跃变化(step change)。

在步骤220中，流体管理系统记录表明CVP以及净负速率是否是维持的，增加的，或降低的数据。此外，该流体管理系统返回至步骤204，并等待一定的时间段，如15分钟，之后在步骤206中再次检查CVP。步骤204至220在每个周期执行，直到治疗环节结束或直到流体管理系统在步骤108中确定到排尿速率过低。

图5是具有示例性治疗方案的流程图。通过IV管线将患者连接至流体管理系统以提供用于注入的流体，并连接至Foley导管以捕获尿。给予患者的利尿剂剂量可以是相对较大的剂量，如指南中建议的最高剂量水平，或旨在产生患者可安全耐受的最高的排尿速率的剂量水平。在步骤302中，医师确定净体积去除速率的目标。

净体积速率是流体注入速率和排尿速率之差。净体积速率的目标可被输入流体管理系统中，该流体管理系统可控制注入流体的泵送速率以实现想要的目标。

在步骤304中，通过给予患者一定剂量的利尿剂以开始治疗，并可包括以由流体管理系统的控制器确定的速率向患者注入(例如，滴注)流体。利尿剂剂量可相对较高。在步骤306中，控制器定期地(如每10分钟)基于在一定时间段内的排尿的重量或其他尿流体流测量值来确定排尿速率。在步骤308中，控制器确定尿流速率是否保持恒定，如在一个或多个10分钟周期，水平基本上(如超过20％)在实现净体积去除速率的目标所需的速率之上。所述控制器根据注入流体速率和排尿速率之差来确定尿流速是否足够。

如果尿流速率始终基本上高于足以满足净体积去除速率的目标的速率，则在步骤310中目标可被自动地或手动地增加。如果排尿速率不基本上高于实现目标所需的速率，则在步骤312中，控制器确定尿流速率是否至少大于实现净体积去除速率(或一些其他最小净流体流失率)所需的速率。如果尿流速率大于实现想要的净体积去除速率所需的值，则不更改设置。另外，记录测量值(步骤314)，并且在步骤306中，控制器等待以再次检查尿流速率。

如果尿流速率小于实现想要的净流体流失率所需的速率(步骤312)，则在步骤316中，控制器可自动地向医师发出提示建议(prompt)以增加利尿剂剂量和/或增加泵送速率，以增加注入液体流向患者的速率。在步骤318中，控制器记录测量值(步骤314)并每10分钟再次检查尿流速率，并重复步骤(306至316)，直到完成治疗环节(如在24小时内)。

图6是与图5所示的示例性治疗方案相似的流程图，除附加步骤以外。与图5中的步骤相似的图6中的步骤标有相同的附图标记。

在步骤320中，由控制器，另一设备，或健康护理提供者自动地检查患者的参数，如临床和生理参数。如果尿流速率小于想要的净流体流失速率，则进行此检查。确定参数是在参数的可接受的范围之内还是之外。如果超出一个或多个可接受的范围，则需要增加患者的血管内体积。因此，在步骤322中确定是增加注入流体的量还是等待患者的血浆补充率(PRR)以增加血管内体积。患者的参数可以是表明患者的CVP水平的那些参数。

如果患者的参数在一个或多个可接受的范围内，则控制器可在步骤316中增加给予患者的利尿剂剂量。通过检查患者参数是否在可接受的范围内，控制器可首先确定患者中的血管内体积是否处于足够的流体水平以提供足够的肾灌注并向其他身体器官提供所需的流体。

患者的所测量或估所算的参数可被用于在患者进行治疗的过程中修改治疗方案，并减少达到想要的流体体积的净去除所需的时长。

例如，在治疗开始时，有患者可能已在血管内空间具有可观量的(substantialamount)过量体积，以及能够在时间框架(frame)内移动至血管内空间的血管外空间中的过量体积，这将防止可能会导致不想要的临床和生理后果的过度的血管内体积消耗。考虑到此种可观量的过量体积，该方案在治疗过程的早期(如在最初的四个小时期间)可具有高的想要的净体积去除速率，而在治疗的后期部分则可具有较低的想要的净体积去除速率。因此，可在治疗环节开始时设置一个相对高的想要的净体积去除速率，在患者中的流体水平达到总流体去除目标的环节的过程中，该速率斜坡式下降(如线性地)。在环节要结束时，净体积去除速率可被降低至使血管内体积保持在临床和/或生理上可接受的水平的速率。

此外，患者可具有过量的尿量或过高的尿速率。如果确定尿量或速率过高，则可通过暂时停止或减慢流体注入或减少利尿剂剂量来减慢排尿速率。例如，如果排尿速率高于排尿的上限阈值，则控制器可以逐渐减慢注入速率。

在对患有ADHF的9名住院治疗的患者的试验中，所有患者均通过使用利尿剂和上述流体治疗的组合而经历了更大量的流体减少，其中基于排尿量注射了补液流体。初始每个患者均用利尿剂(呋喃苯胺酸(furosemide))治疗24小时。接受该初始治疗后，立即将每位患者连接至流体管理系统，并继续接受利尿剂24小时。每个患者在出院时都报告了呼吸困难的显著改善。无论使用或不使用流体管理系统，都没有与利尿有关的不良事件。下表A中显示了使用和不使用流体管理系统的利尿效果的总结：

表1

*p＜0.01

虽然利尿剂的总剂量在使用或不使用流体管理系统时没有显著不同，但使用流体管理系统带来了显著改善的治疗效果，包括两倍半(2.5)的尿量的增加。患者出院时显著地重量从85±29kg降至79±23kg。与基线相比，试验30天后所估算的肾小球滤过率(eGFR)的平均变化显示，平均增加8％[+42％至-22％的范围]，其中3例(33％)患者的增加超过25％，增加了该疗法产生长期影响的潜力。eGFR是肾健康的指标。

尽管在一些附图中而不是在其他附图中示出了本发明的具体特征，但这仅是出于方便，因为根据本发明的每个特征可与任何或所有其他特征结合。例如，存在确定患者排尿的其他方式和量化施用至患者的补液流体的量的其他方式。还有其他方式可以更多地检查施用至患者的补液流体的量。同样，本文所使用的词语“包括”，“包含”，“具有”，和“含有”将被广义地和全面地解释，并且不限于任何物理关联。而且，在本申请中公开的任何实施例都不应被视为唯一可能的实施例。本领域技术人员将想到其他实施例并且在以下权利要求之内。