一种复合脂质体及其制备方法和应用

文献发布时间：2023-06-19 10:11:51

技术领域

本发明涉及医药领域，具体是一种复合脂质体及其制备方法和应用。

背景技术

癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，是全球第二大死亡原因。尽管在全球范围内进行了广泛的研究以抗击这种可怕和致命的疾病，但仍然存在着很多的挑战。

其中，乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，也是与癌症相关的死亡的主要原因。此外，妇女患乳腺癌的风险在增加，因此，八分之一的妇女染上了这种疾病。多西他赛（Docetaxel，DTX）也叫多烯紫杉醇，是一种源自欧洲紫杉针的人工半合成紫杉化合物，是治疗乳腺癌的一线药物，对晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌有较好的疗效。但是，由于DTX的水溶性差，乳腺癌细胞中的多药耐药性（MDR）和不良反应，其临床应用受到限制。

目前，为了减少多药耐药性和不良反应，通常可以采用联合疗法，与单一疗法相比，越来越多地被用作主要癌症治疗方案的联合疗法可以避免不良反应和耐药性。但是，不同活性药物之间的各种药代动力学特征和膜转运特性，复杂的剂量和时间表优化可能会阻止联合疗法获得所需的治疗效果，这是联合药物疗法面临的挑战。此外，自由形式的高效药物的共同给药会带来严重的意想不到的副作用。这些障碍可以通过纳米药物载体的应用来克服，特别是在联合药物输送中。因此，设计一种基于多西他赛的复合脂质体，来逆转多西他赛的多药耐药性现象，从而提高多西他赛的疗效，成为目前亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复合脂质体，以解决上述背景技术中提出的现有技术中多西他赛在单独用于治疗癌症时存在多药耐药性现象的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种复合脂质体，包括以下的原料：姜黄素（Curcumin，CUR）、多西他赛、胆固醇、大豆磷脂；其中，所述复合脂质体是采用乙醇注入法制备得到。

在本发明实施例中，通过运用现代化技术，采用乙醇注入法以姜黄素、多西他赛、胆固醇、大豆磷脂为原料，制备了所述复合脂质体，即姜黄素-多西他赛-脂质体，在用于治疗乳腺癌中，可以提高多西他赛的抗癌效果，同时可以逆转多西他赛的多药耐药性现象，解决了多西他赛在单独用于治疗癌症时存在多药耐药性现象的问题。

需要说明的是，姜黄素是从姜黄的根茎中提取的生物活性成分，已被FDA（Foodand Drug Administration，食品药品监督管理局）视为安全食品添加剂，还被广泛用于预防和治疗多种癌症，包括乳腺癌，结直肠癌癌症，胃癌，肝癌，食道癌，肺癌，脑癌和白血病的临床前研究。CUR还是多药抗性蛋白的抑制剂，可能有助于逆转癌症化疗中的多药抗性。本发明通过CUR与DTX并用可提高两种药物的抗癌效力。通过将CUR和DTX一起包装在脂质体中，一方面，脂质体可以帮助DTX到达肿瘤部位，另一方面，CUR可以逆转DTX的MDR现象，从而提高DTX的疗效。

作为本发明进一步的方案：所述复合脂质体包括以下按照重量份的原料：姜黄素1-5份、多西他赛2-8份、胆固醇20-40份、大豆磷脂100-150份。

本发明实施例的另一目的在于提供一种所述复合脂质体的制备方法，具体包括以下步骤：

按照比例称取姜黄素、多西他赛、胆固醇与大豆磷脂并共同溶于乙醇中形成有机相，然后进行均质混合均匀，得到有机溶液，再将有机溶液快速注入搅拌的水中，然后在50-60℃下搅拌2-4h以形成均相乳液，得到所述复合脂质体。

本发明实施例的另一目的在于提供一种采用上述的复合脂质体的制备方法制备得到的复合脂质体。

本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的复合脂质体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明提供的复合脂质体可以逆转多西他赛的多药耐药性现象，通过采用乙醇注入法以姜黄素、多西他赛、胆固醇、大豆磷脂为原料，制备了所述复合脂质体，在用于治疗乳腺癌中，可以提高多西他赛的抗癌效果，同时可以逆转多西他赛的多药耐药性现象，解决了多西他赛在单独用于治疗癌症时存在多药耐药性现象的问题。而且，本发明实施例提供的制备方法简单，制备的复合脂质体通过包封改变了姜黄素和多西他赛的体外释放速率，可用于制备体内持续释放制剂，不会在体内循环期间释放药物，因此大多数嵌入的药物都可以直接传递到肿瘤部位，可以用于治疗乳腺癌，具有广阔是市场前景。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护苑围。

本发明实施例提供的一种复合脂质体，包括以下的原料：姜黄素、多西他赛、胆固醇、大豆磷脂；其中，所述复合脂质体是采用乙醇注入法制备得到。

在本发明实施例中，通过运用现代化技术，采用乙醇注入法以姜黄素、多西他赛、胆固醇、大豆磷脂为原料，制备了所述复合脂质体，在用于治疗乳腺癌中，可以提高多西他赛的抗癌效果，同时可以逆转多西他赛的多药耐药性现象，解决了多西他赛在单独用于治疗癌症时存在多药耐药性现象的问题。所述复合脂质体的表征结果表明，DTX在CUR-DTX-L中的平均粒径、多分散指数、zeta电位、包封率分别为208.53±6.82nm、0.055±0.001、-23.1±2.1mv和98.32±2.37%。

作为本发明的另一优选实施例，所述复合脂质体包括以下按照重量份的原料：姜黄素1-5份、多西他赛2-8份、胆固醇20-40份、大豆磷脂100-150份。

作为本发明的另一优选实施例，所述复合脂质体包括以下按照重量份的原料：姜黄素1-3份、多西他赛3-5份、胆固醇28-32份、大豆磷脂110-130份。以上原料均可以采用市售产品，这里并不作赘述。

作为本发明的另一优选实施例，所述复合脂质体包括以下按照重量份的原料：姜黄素2份、多西他赛4份、胆固醇30份、大豆磷脂120份。

本发明实施例还提供一种所述复合脂质体的制备方法，具体包括以下步骤：

作为本发明的另一优选实施例，所述复合脂质体的制备方法还包括将有机溶液置于50-60℃的环境中进行保存的步骤，优选的，可以是在水浴中进行保存，所述水浴的温度是55℃，即将有机溶液置于55℃水浴中保存。

作为本发明的另一优选实施例，在所述复合脂质体的制备方法中，所述乙醇的用量是所述姜黄素重量的800-2800倍。

优选的，当所述复合脂质体的原料包括：姜黄素2mg、多西他赛4mg、胆固醇30mg、大豆磷脂120mg时，所述乙醇的用量是3mL。

作为本发明的另一优选实施例，在所述复合脂质体的制备方法中，所述水的用量是所述姜黄素重量的800-30000倍。

优选的，当所述复合脂质体的原料包括：姜黄素2mg、多西他赛4mg、胆固醇30mg、大豆磷脂120mg时，所述水的用量是20mL。

作为本发明的另一优选实施例，所述水可以是选自纯净水、蒸馏水、去离子水或双蒸馏水中的任意一种，这里并不作限定，可以根据需要进行选择。

优选的，所述水是双蒸馏水，所述双蒸馏水就是用纯净水二次蒸馏得到的产品。具体的，当所述复合脂质体的原料包括：姜黄素2mg、多西他赛4mg、胆固醇30mg、大豆磷脂120mg时，所述水采用双蒸馏水，用量是20mL。

作为本发明的另一优选实施例，在所述复合脂质体的制备方法中，所述搅拌的转速是600-1000rpm。

优选的，本发明实施例采用乙醇注入法制备了所述复合脂质体，通过单因素试验对工艺进行优化，确定了最佳工艺条件，对应的所述复合脂质体的制备方法具体包括以下步骤：

按照比例称取姜黄素2mg、多西他赛4mg、胆固醇30mg、大豆磷脂120mg，并共同溶于3mL乙醇中形成有机相，然后进行均质混合均匀，得到有机溶液，将有机溶液置于55℃水浴中保存，使用时再将有机溶液快速注入搅拌（800 rpm）的水（20mL双蒸馏水）中，然后在55℃下用磁力搅拌器（型号DF-1 Electric Stirred，金坛市，中国）搅拌3h以形成均相乳液，得到所述复合脂质体。

本发明实施例还提供一种采用上述的复合脂质体的制备方法制备得到的复合脂质体。

本发明实施例还提供一种上述的复合脂质体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

作为本发明的另一优选实施例，所述复合脂质体可以用于预防和治疗多种癌症，包括乳腺癌，结直肠癌癌症，胃癌，肝癌，食道癌，肺癌，脑癌和白血病等。

以下通过列举具体实施例对本发明的复合脂质体的技术效果做进一步的说明。

实施例1

一种复合脂质体的制备方法，具体包括以下步骤：

称取姜黄素2mg、多西他赛4mg、胆固醇30mg、大豆磷脂120mg，并共同溶于3mL乙醇中形成有机相，然后进行均质混合均匀，得到有机溶液，将有机溶液置于55℃水浴中保存，使用时再将有机溶液快速注入搅拌（800 rpm）的水（20mL双蒸馏水）中，然后在55℃下用磁力搅拌器（型号DF-1 Electric Stirred，金坛市，中国）搅拌3h以形成均相乳液，得到所述复合脂质体，即姜黄素-多西他赛-脂质体（记作CUR-DTX-L）。

实施例2

一种复合脂质体，包括以下的原料：姜黄素1mg、多西他赛2mg、胆固醇20mg、大豆磷脂100mg。