一种人造皮肤用材料的制备方法
文献发布时间:2023-06-19 10:14:56
技术领域
本发明涉及医疗辅助技术领域,尤其涉及一种人造皮肤用材料及其制备方法。
背景技术
皮肤是让我们保持体内的水分平衡,使人不受污物或细菌的侵袭的一道屏障。当大面积的皮肤受到严重的烧伤、烫伤或损害时,皮肤不能靠自己修复,通常将身体其他部位的表层皮肤移植到伤口上,但这种方法会引起新的伤疤,而且,如果是大面积的烧伤,其正常皮肤所剩无几,无法进行移植。采用尸源性或猪等异种动物皮肤作为伤口的临时覆盖物又会发生移植排斥反应。正是在这种形式下,人造皮肤油然而生,其在烧伤、烫伤等的治疗方面有广泛的医学应用前景,受到了业内研究者们的广泛关注和深入研究。
人造皮肤是利用工程学和细胞生物学的原理和方法,在体外人工研制的皮肤待用品,用来修复、替代缺损的皮肤组织。目前已研究应用过的人造皮肤主要有:(1)高分子塑料、合成多肽、人造纤维等合成材料制成的薄膜状,海绵状人造皮肤;(2)再生蛋白和动物组织羊膜,腹膜,胎膜等生物材料制成的人造皮肤;(3)全聚薄膜制成的薄片状人造皮肤。这些传统人造皮肤在植皮的过程中常会出现撕裂,或因粘附不牢,强度太差,或因抗原性太强,刺激性大,或因通透性能不好,易感染,或因阻碍自生体皮生长,疤痕累累,或因原料来源不易,成本太高,或因工艺繁琐,制造困难,贮存不易。
因此,开发一种强度和弹性好,通透性佳,能与创面紧密贴附,对创面无刺激,抗菌性能强,稳定性优异,使用安全方便的人造皮肤用材料符合市场市场需求,具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷,本发明旨在提供一种人造皮肤用材料,同时提供其制备方法。本发明通过以下方案实现:
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
优选地,所述胶黏剂层是由聚丙烯酸、聚氨酯、聚丙烯酰胺中的至少一种制成。
优选地,所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷加入高沸点溶剂中后,再向其中加二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶,在氮气或惰性气体氛围下冰水浴条件下搅拌1-2小时,再在160-180℃下搅拌反应18-22小时,后加入海藻酸,继续搅拌反应2-3小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物5-8次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中70-80℃下烘15-20小时,得到表层。
优选地,所述2,4-二羧基噻唑、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷、高沸点溶剂、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、海藻酸的质量比为1:1.58:(8-12):(0.4-0.6):(0.2-0.3):0.1。
优选地,所述高沸点溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
优选地,所述惰性气体选自氦气、氖气、氩气中的一种。
优选地,所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷、呋喃-2,5二羧酸、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶溶于二甲亚砜中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下90-100℃反应3-4小时,再升温至130-140℃反应3-5小时,后升温至230-250℃,在500Pa下进行缩聚反应18-22小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗3-5次,再置于真空干燥箱85-95℃下干燥18-22小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺中,再向其中加入胶原蛋白、表皮生长因子、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶,在60-80℃下搅拌反应12-15小时,后旋蒸除去溶剂,用30-40℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于50-60℃的真空干燥箱中干燥10-15小时,得到里层。
优选地,步骤Ⅰ中所述6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷、呋喃-2,5二羧酸、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、二甲亚砜的质量比为2.3:1:(0.4-0.6):0.3:(10-15)。
优选地,步骤Ⅱ中所述缩聚物、N,N-二甲基甲酰胺、胶原蛋白、表皮生长因子、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶的质量比为1:(10-15):(3-5):(0.1-0.3):(0.4-0.6):0.3。
优选地,所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于:
1)本发明提供的人造皮肤用材料的制备方法,工艺简单易操作,对设备依赖性不高,原料易得,成本低廉,适合规模化生产。
2)本发明提供的人造皮肤用材料,克服了传统人造皮肤常会出现撕裂,或因粘附不牢,强度太差,或因抗原性太强,刺激性大,或因通透性能不好,易感染,或因阻碍自生体皮生长,疤痕累累,或因原料来源不易,成本太高,或因工艺繁琐,制造困难,贮存不易的技术问题,具有强度和弹性好,通透性佳,能与创面紧密贴附,对创面无刺激,抗菌性能强,稳定性优异,使用安全方便的优点。
3)本发明提供的人造皮肤用材料,表层由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成,噻唑结构和海藻酸结构协同作用,使得材料具有优异的抑制细菌生长和良好的生物医学特性,各结构协同作用使得这种材料能同时保持较好的皮肤润泽度和弹性。
4)本发明提供的人造皮肤用材料,里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成,具有优异的生物相容性,通过化学反应,使得材料呈三维网络结构,提高了材料的力学性能,添加的表皮生长因子有利于促进新皮的生长,材料可生物降解性能好。
具体实施方式
为了使本技术领域人员更好地理解本发明的技术方案,并使本发明的上述特征、目的以及优点更加清晰易懂,下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明下述实施例中所述原料来自于上海泉昕进出口贸易有限公司。
实施例1
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
所述胶黏剂层是由聚丙烯酸制成。
所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑10g、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷15.8g加入二甲亚砜80g中后,再向其中加二环己基碳二亚胺4g、4-二甲氨基吡啶2g,在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌1小时,再在160℃下搅拌反应18小时,后加入海藻酸1g,继续搅拌反应2小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物5次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中70℃下烘15小时,得到表层。
所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷23g、呋喃-2,5二羧酸10g、N,N-二异丙基乙胺4g、4-二甲氨基吡啶3g溶于二甲亚砜100g中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下90℃反应3小时,再升温至130℃反应3小时,后升温至230℃,在500Pa下进行缩聚反应18小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗3次,再置于真空干燥箱85℃下干燥18小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物10g溶于N,N-二甲基甲酰胺100g中,再向其中加入胶原蛋白30g、表皮生长因子1g、二环己基碳二亚胺4g和4-二甲氨基吡啶3g,在60℃下搅拌反应12小时,后旋蒸除去溶剂,用30℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于50℃的真空干燥箱中干燥10小时,得到里层。
所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
实施例2
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
所述胶黏剂层是由聚氨酯制成。
所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑10g、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷15.8g加入N,N-二甲基甲酰胺95g中后,再向其中加二环己基碳二亚胺4.5g、4-二甲氨基吡啶2.3g,在氦气氛围下冰水浴条件下搅拌1.2小时,再在165℃下搅拌反应19小时,后加入海藻酸1g,继续搅拌反应2.3小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物6次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中73℃下烘16小时,得到表层。
所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷23g、呋喃-2,5二羧酸10g、N,N-二异丙基乙胺4.5g、4-二甲氨基吡啶3g溶于二甲亚砜115g中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下93℃反应3.3小时,再升温至133℃反应3.5小时,后升温至235℃,在500Pa下进行缩聚反应19小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗4次,再置于真空干燥箱88℃下干燥19小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物10g溶于N,N-二甲基甲酰胺120g中,再向其中加入胶原蛋白35g、表皮生长因子1.5g、二环己基碳二亚胺4.5g和4-二甲氨基吡啶3g,在65℃下搅拌反应13小时,后旋蒸除去溶剂,用33℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于53℃的真空干燥箱中干燥12小时,得到里层。
所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
实施例3
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
所述胶黏剂层是由聚丙烯酰胺制成。
所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑10g、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷15.8g加入N-甲基吡咯烷酮105g中后,再向其中加二环己基碳二亚胺5g、4-二甲氨基吡啶2.5g,在氖气氛围下冰水浴条件下搅拌1.5小时,再在170℃下搅拌反应20小时,后加入海藻酸1g,继续搅拌反应2.5小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物7次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中75℃下烘18小时,得到表层。
所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷23g、呋喃-2,5二羧酸10g、N,N-二异丙基乙胺5g、4-二甲氨基吡啶3g溶于二甲亚砜130g中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下96℃反应3.5小时,再升温至136℃反应4小时,后升温至240℃,在500Pa下进行缩聚反应20小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗4次,再置于真空干燥箱90℃下干燥20小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物10g溶于N,N-二甲基甲酰胺135g中,再向其中加入胶原蛋白40g、表皮生长因子2g、二环己基碳二亚胺5g和4-二甲氨基吡啶3g,在70℃下搅拌反应13.5小时,后旋蒸除去溶剂,用35℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于56℃的真空干燥箱中干燥13小时,得到里层。
所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
实施例4
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
所述胶黏剂层是由聚丙烯酸、聚氨酯、聚丙烯酰胺按质量比1:2:1混合而成的混合物制成。
所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑10g、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷15.8g加入高沸点溶剂110g中后,再向其中加二环己基碳二亚胺5.5g、4-二甲氨基吡啶2.8g,在氩气氛围下冰水浴条件下搅拌1.8小时,再在175℃下搅拌反应21小时,后加入海藻酸1g,继续搅拌反应2.9小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物7次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中79℃下烘19小时,得到表层。
所述高沸点溶剂是二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮按质量比2:3:1混合而成的混合物。
所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷23g、呋喃-2,5二羧酸10g、N,N-二异丙基乙胺5.8g、4-二甲氨基吡啶3g溶于二甲亚砜145g中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下98℃反应3.8小时,再升温至138℃反应4.8小时,后升温至245℃,在500Pa下进行缩聚反应21.5小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗5次,再置于真空干燥箱93℃下干燥21.5小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物10g溶于N,N-二甲基甲酰胺145g中,再向其中加入胶原蛋白45g、表皮生长因子2.8g、二环己基碳二亚胺5.8g和4-二甲氨基吡啶3g,在78℃下搅拌反应14.5小时,后旋蒸除去溶剂,用39℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于59℃的真空干燥箱中干燥14.5小时,得到里层。
所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
实施例5
一种人造皮肤用材料,包括表层和里层,所述表层和里层通过胶黏剂层粘结;所述表层是首先由2,4-二羧基噻唑与1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷发生缩聚反应得到缩聚物,后添加海藻酸进行封端制成;所述里层是由6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷与呋喃-2,5二羧酸发生缩聚反应制成的缩聚物、胶原蛋白和表皮生长因子制成。
所述胶黏剂层是由聚氨酯制成。
所述表层的制备方法,包括如下步骤:将2,4-二羧基噻唑10g、1,3-双(4-羟基丁基)四甲基二硅氧烷15.8g加入N,N-二甲基甲酰胺120g中后,再向其中加二环己基碳二亚胺6g、4-二甲氨基吡啶3g,在氮气氛围下冰水浴条件下搅拌2小时,再在180℃下搅拌反应22小时,后加入海藻酸1g,继续搅拌反应3小时,反应结束后,在水中沉出,并用二氯甲烷洗涤产物8次,再用水洗至中性,并剪切成膜,最后将膜置于真空干燥箱中80℃下烘20小时,得到表层。
所述里层的制备方法,包括如下步骤:
Ⅰ将6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖基6-氨基-6-脱氧-alpha-D-吡喃葡萄糖苷23g、呋喃-2,5二羧酸10g、N,N-二异丙基乙胺6g、4-二甲氨基吡啶3g溶于二甲亚砜150g中形成溶液,再将溶液加入反应釜中,用氮气置换釜内空气,常压下100℃反应4小时,再升温至140℃反应5小时,后升温至250℃,在500Pa下进行缩聚反应22小时,后冷却至室温,调至常压,在丙酮中析出,将析出的聚合物用丙酮洗5次,再置于真空干燥箱95℃下干燥22小时,得到缩聚物;
Ⅱ将经过步骤Ⅰ制备得到的缩聚物10g溶于N,N-二甲基甲酰胺150g中,再向其中加入胶原蛋白50g、表皮生长因子3g、二环己基碳二亚胺6g和4-二甲氨基吡啶3g,在80℃下搅拌反应15小时,后旋蒸除去溶剂,用40℃的水洗至中性,并剪切成膜,然后将这种膜置于60℃的真空干燥箱中干燥15小时,得到里层。
所述人造皮肤用材料的制备方法,包括如下步骤:将表层、粘结剂层、里层自上而下依次叠合,压制成型,得到人造皮肤用材料。
一种人造皮肤,采用上述人造皮肤用材料制备而成。
对比例
本例提供一种人工皮肤材料,按照中国发明专利CN 101716376 B实施例1的制备方法制成。
对上述实施例1-5制备而成的人造皮肤材料以及对比例的普通皮肤材料进行相关性能测试,测试结果如表1所示。测试方法如下:
(1)皮肤材料表面水份散失试验:将试样皮肤材料分别切割成5cm直径圆形,浸泡在10%的甘油水溶液中,然后去除,敷在人体皮肤上30分钟,取下试样皮肤材料,再经过15分钟后,以CK Electronic多功能皮肤检测仪,MPA580型检测皮肤表面水失。
(2)皮肤材料抗菌性检测:将试样皮肤材料分别选取10平方厘米在人血清培养基中培养,模拟人体环境,将金黄葡萄球菌、溶血性链球菌按本领域常用的培养方法培养至10
(3)皮肤材料力学性能:采用GB/T 1701-2001测试方法进行测试。
表1
从上表可以看出,与现有技术中的人造皮肤材料相比,本发明实施例公开的人造皮肤材料具有更加优异的力学性能、抗菌性和保湿性。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
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