一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法

技术领域

本领域涉及医药制剂领域，具体涉及一种稳定的马来酸依那普利口服制剂及其制备方法。

背景技术

马来酸依那普利为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。

目前，国内市场上销售的马来酸依那普利以口服速释产品为主，包括马来酸依那普利片、马来酸依那普利胶囊以及一些复方制剂。

马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定问题，在储存过程中常常降解成为依那普利拉。

为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性，已经有多个专利发表。美国专利5,562,921报道了在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂。W000/66226称加入干燥剂也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲，现有技术中使用碳酸氢钠作为稳定剂时，在生产过程中会产生大量的二氧化碳，所以有必要进一步研究其他稳定剂的使用。

由于高血压药物具有一定的服药特点，如一般情况下需要长期服用，需要维持一个恒定的血药浓度，但是服药初期又需要快速释放以达到最快的治疗效果，目前国内市场上的普通速释产品可快速起效，但是由于一般药物半衰期较短，无法在较长时间维持有效治疗效果的血药浓度，而普通的缓释制剂虽然能维持有效的血药浓度，但在给药初期活性成分起效较为缓慢。

目前市场上已出现了利用双层压片机制备的具有不同疗效或兼有速效与长效作用的双层复方药剂，如CN 200910012373公开了一种口服缓释降压组合物，但是按照该发明提供的方法，制备得到的双层片的速释部分在10分钟内最高溶出仅27.6％，而速释部分占整个复方制剂的25％左右，说明整个复方制剂在10分钟内溶出不到10％，无法起到快速起效的作用；而缓释部分在12小时后溶出未发生增长，说明该复方制剂在12小时后作用呈下降趋势。CN201310178489.7也公开了一种种马来酸依那普利口服定时释放微丸及其制备方法，属医药科技领域，该制剂由丸芯和包衣层构成。其中的丸芯含有马来酸依那普利原料药、琥珀酸、乳糖、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素构成，但其生产工艺较为复杂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有技术中马来酸依那普利口服制剂稳定性较差、起效速度较慢，药物释放时效较短的缺点，提供一种马来酸依那普利口服制剂及其制备方法。通过加入更适合该产品的稳定剂提高产品稳定性，同时通过对速释部分和缓释部分的配方和工艺进行改进，提供一种马来酸依那普利口服制剂，能够兼顾起效速度，同时维持较长的抗高血压效果。

本发明的制备方法工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的剂量为每日一次，无需频繁给药，能改善患者的顺应性，同时在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减少不良反应，提高疗效。

本发明提供了一种马来酸依那普利口服制剂，其特征在于：包括速释层和缓释层；

上述速释层，包含质量百分比含量占速释层总重量的2.5-6.25％的马来酸依那普利；

上述缓释层，包含质量百分比含量占缓释层总重量的3.5-6.25％的马来酸依那普利；

上述速释层，实现马来酸依那普利的快速释放；

上述缓释层，实现马来酸依那普利的缓慢释放；

制造上述速释层和缓释层的原料，均包含有稳定剂；

上述稳定剂选自非碳酸盐和碳氢酸盐类的稳定剂。如：醋酸钠等有机酸的碱金属或碱土金属盐。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述速释层和缓释层的质量比为1:1-4；

优选的，上述速释层和缓释层的质量比为1:2-3。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述稳定剂与马来酸依那普利的质量比为1:1-3，优选为1：2。无论速释层还是缓释层中均采用该比例。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：制造上述速释层的原料，还包括水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂；

其中，

上述水溶性稀释剂选自乳糖、甘露醇和赤藓糖中的一种或多种；

上述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；

上述干粘合剂选自微晶纤维素；

上述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述水溶性稀释剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的50％-62.5％；

上述崩解剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的10％-18.75％。

上述干粘合剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的18％-25％；

上述润滑剂的用量为用于制造速释层的原料总重量的1.15％-5％。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：制造上述缓释层的原料，还包括缓释骨架材料、稀释剂、粘合剂和润滑剂；

其中，

上述缓释骨架材料选自羟丙甲纤维素、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种；

上述稀释剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；

上述粘合剂选自聚维酮和/或羟丙甲纤维素；

上述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、二氧化硅、滑石粉中的一种或多种。

进一步地，本发明提供的一种马来酸依那普利口服制剂，其特征还在于：上述缓释骨架材料的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的32％-55％；

上述稀释剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的14％-42％；

上述润滑剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1.7％-17.5％；

上述粘合剂的用量为用于制造速释缓释层的原料总重量的1％-35％。

进一步地，本发明还提供了一种马来酸依那普利口服制剂的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：

S1.制备速释物料：将马来酸依那普利、稳定剂、水溶性稀释剂、崩解剂、干粘合剂和润滑剂混合后进行制粒，即得速释物料；

S2.制备缓释物料：将上述马来酸依那普利、稳定剂、缓释骨架材料和稀释剂混合，进行湿法制粒后，将湿颗粒与粘合剂进行剪切，经干燥后，加入润滑剂，即得缓释物料；

S3.将S1制得的速释物料和S2制得的缓释物料，经压片制成双层片剂。

上述的制备方法，其特征还在于：在S1中，上述混合的过程在V型混合机中进行，其混合的频率为10Hz-20Hz，混合时间为20min-40min。

上述的制备方法，其特征还在于：在S2中，上述混合在湿法混合制粒机中进行，其搅拌转速为1350rpm-1650rpm，混合时间为1-2分钟；

上述剪切的转速为2700rpm-3300rpm，时间为1-2min；

上述干燥在50-60℃下干燥4-6h；

上述压片采用双层压片机进行。

采用本发明的方法制备马来酸依那普利口服固体制剂的工艺简便，所制得的抗高血压药物制剂的活性成分的剂量为每日一次，无需频繁给药并能改善患者的顺应性，在给药10分钟内，活性成分的释放比例为30-50％，剩下的活性成分可持续释放16个小时以上，并能至少在16小时内保持有效的血药浓度，因此在整个用药期间，能保持有效的血药浓度在波动最小的治疗范围内，稳定的血药浓度能最大限度的减小不良反应，提高疗效。且制备的制剂在稳定性过程中能保持有关物质在较低的水平，产品质量可控。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在上述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1马来酸依那普利片

速释部分：

缓释部分：

制备过程如下：

速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；

缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、微晶纤维素在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；

将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。

实施例2马来酸依那普利片

速释部分：

缓释部分：

制备过程如下：

速释部分：将马来酸依那普利、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为15Hz，混合30分钟，得到颗粒1；

缓释部分：将马来酸依那普利、羟丙甲纤维素K100、卡波姆、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混，1分钟，加入2％羟丙甲纤维素液，设定剪切转速为2700rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于55℃干燥4小时，干颗粒经16目整粒后加入山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；

将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。

实施例3马来酸依那普利

速释部分：

缓释部分：

制备过程如下：

速释部分：将马来酸依那普利、赤癣糖醇、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；

缓释部分：将马来酸依那普利、海藻酸钠、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1500rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮95％乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切2分钟，湿颗粒于50℃干燥5小时，干颗粒经16目整粒后加入山嵛酸甘油酯和滑石粉混合均匀，得到颗粒2；

将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。

对比实施例1马来酸依那普利片

按照中国专利200910234299.6一种马来酸依那普利片及其制备方法中，说明书第3页的实施例1制备马来酸依那普利片。

对比实施例2马来酸依那普利片

按照实施例2的处方工艺，去除速释部分和缓释部分的醋酸钠，制备马来酸依那普利片。

效果实施例1

本试验例1涉及按本发明的实施例1及对比实施例1所制备的马来酸依那普利片在体外的释放情况。

样品来源

样品为实施例1及对比实施例1得到的产品。

检验结果

考察项目及检验方法如下：

溶出度：参照中国药典2015版二部，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，经10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、16小时后，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。采用HPLC方法进行检验，计算6片的平均值。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：

从上表可以看出，参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片在体外释放初期可以快速释放，随后又能始终处于一种缓慢溶出的状态，说明按照本发明制备得到的马来酸依那普利片相对于普通的马来酸依那普利片作用时间更持久，可以减少患者的服药次数。

效果实施例2

本试验例2涉及按本发明的实施例1、实施例2、实施例3及对比实施例2所制备的马来酸依那普利片及市售产品的稳定性对比。

一、样品来源

样品为实施例1、实施例2、实施例3、对比实施例2得到的产品及市售的马来酸依那普利片。

二、检验结果

考察项目及检验方法如下：

有关物质：参照中国药典2015版二部，采用HPLC方法检验。杂质I峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的1.5倍(1.5％)，杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积(1.0％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中依那普利峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中依那普利峰面积的3倍(3.0％)。

加速稳定性试验过程及结果如下：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40±2℃；湿度75±5％，定期取样检验。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：

实施例1、实施例2、实施例3和对比实施例2和市售样品的加速稳定性试验结果：

长期稳定性试验过程及结果如下：将上市包装样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25±2℃；湿度60±10％，定期取样检验。比较实施例样品与对比实施例样品的溶出曲线，具体数据如下表所示：

实施例1、实施例2、实施例3和对比实施例2和市售样品的加速稳定性试验结果：

从加速及长期稳定性数据可以看出，参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片在贮存过程中，在有关物质控制方面要明显优于对比实施2及市售品的水平，说明参照本发明实施例所制备的马来酸依那普利片稳定性要显著优于已有产品。

实施例4马来酸依那普利片

速释部分：

缓释部分：

制备过程如下：

速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、甘露醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和山嵛酸甘油酯在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合30分钟，得到颗粒1；

缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、微晶纤维素在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混1分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；

将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。

实施例5马来酸依那普利片

速释部分：

缓释部分：

制备过程如下：

速释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素和二氧化硅在V型混合机中，设定混合频率为10Hz，混合20分钟，得到颗粒1；

缓释部分：将马来酸依那普利、醋酸钠、羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素K15、、海藻酸钠微晶纤维素、预胶化淀粉在湿法混合制粒机中设定混合转速为1350rpm，干混2分钟，加入10％聚维酮乙醇液，设定剪切转速为3000rpm，开启剪切1分钟，湿颗粒于50℃干燥6小时，干颗粒经16目整粒后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀，得到颗粒2；

将颗粒1和颗粒2使用双层压片机压片，即得。