一种改善睡眠障碍的ASBD组合物及其制剂与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改善睡眠障碍的ASBD组合物及其制剂与应用。

背景技术

近年来，随着人们工作、生活节奏不断加快，竞争压力增大，各种因素引起的失眠症发病率逐渐升高。失眠通常会诱发烦躁、恐惧、焦虑等情绪，严重可使患者产生抑郁，进而导致工作效率、生活质量及社会功能降低。同时，长期失眠可增加心脑血管疾病、精神类疾病的发病率。根据中国医师协会发布的《2018中国睡眠指数》，我国成年人的失眠发生率己达到了38.2%，这代表超过3亿人具有睡眠障碍。因此，失眠症应得到社会各界的高度重视，并积极参与预防和治疗。目前，治疗失眠的西药主要为苯二氮卓类及一些新型结构的镇静催眠药，但副作用明显。而中医药按照辨证施治疗法，利用中药多成分、多靶点效应，中药有效组分对改善睡眠具有一定的针对性，并取得显著疗效。因此，在天然植物中筛选改善睡眠且毒副作用小的活性成分成为开发镇静催眠药物的主要途径。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种改善睡眠障碍的ASBD组合物；第二目的在于提供所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的制剂；第三目的在于提供所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物是由虾青素和大麻二酚组成。

本发明的第二目的是这样实现的，所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的制剂是在所述的ASBD组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、注射剂、膜剂或贴剂。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物在制备预防/改善睡眠障碍的产品中的应用。

虾青素（astaxanthin）是一种叶黄素类胡萝卜素，广泛存在于雨生红球菌、海鲜、鹌鹑和一些复杂的植物中，它具有抗氧化、抗炎、抗凋亡、神经保护等多种药理作用。大麻二酚（Cannabidiol, CBD)是从桑科植物大麻( Cannabis sativa)中分离得到的一种纯天然的非精神类化合物。具有良好的安全性，在抗焦虑、抗精神病、抗抑郁、抗惊厥、抗炎、抗风湿和抗肿瘤等方面也表现出明显的药理活性，是生物医药领域的新宠

本发明首次研究了虾青素及大麻二酚组合药物（ASBD）对抑郁睡眠障碍的效果。本发明按照国家《保健食品检验与评价技术规范》中的“改善睡眠功能检验方法”的要求设计实验，对虾青素和大麻二酚组合物（ASBD）进行了改善睡眠活性功能的评价，结果显示所述的虾青素和大麻二酚组合物（ASBD）对睡眠障碍具有明显改善效果。

附图说明

图1为本发明所述的ASBD组合物的直接镇静催眠作用效果示意图；

图2为本发明所述的ASBD组合物与阈下剂量戊巴比妥钠协同作用对小鼠入睡率影响对照示意图；

图3为本发明所述的ASBD组合物与阈上剂量戊巴比妥钠协同作用对延长小鼠睡眠持续时间影响对照示意图；

图4为本发明所述的ASBD组合物与阈上剂量戊巴比妥钠协同作用对小鼠睡眠潜伏时间影响对照示意图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物是由虾青素和大麻二酚组成。

所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1：（2~5）。

所述的虾青素和大麻二酚的质量配比为1:3。

本发明所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的制剂为所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的制剂是在所述的ASBD组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、注射剂、膜剂或贴剂。

本发明所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物的应用为所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物在制备预防/改善睡眠障碍的产品中的应用。

所述的产品为食品、药品或保健食品。

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

按质量比为1:2的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物改善睡眠障碍的ASBD组合物。

实施例2

按质量比为1: 3的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物改善睡眠障碍的ASBD组合物。

实施例3

按质量比为1: 4的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物改善睡眠障碍的ASBD组合物。

实施例4

按质量比为1: 5的比例称量虾青素和水溶性大麻二酚，然后混匀得到目标物改善睡眠障碍的ASBD组合物。

实施例5

以实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂。

实施例6

以实施例1制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服液。

实施例7

以实施例4制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。

实施例8

以实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。

实施例9

以实施例3制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成粉剂。

实施例10

以实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。

实施例11

以实施例3制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成注射剂。

实施例12

以实施例4制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成膜剂。

实施例13

以实施例1制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物中加入药学上可接受的辅料制备成贴剂。

实施例14

以实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物进行试验，具体如下：

1、实验方法

1.1 实验动物饲养及给药

从昆明医科大学实验动物学部购买20-22g的昆明种雄性小鼠70只，小鼠按每笼6只分笼饲养于SPF级动物房，保持室内温度在20-22.5℃左右，湿度保持在50%左右。小鼠自由饮水和摄食。动物研究方案获昆明医科大学实验动物伦理委员会批准。

动物适应性饲养2周后，从购买的小鼠中选取质量在20g左右的小鼠60只，将它们随机分为五个组，每组12只。标记分别作为正常组（Control）、阳性对药物照组（褪黑激素THJS）、实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组、虾青素组（AST）、大麻二酚组（CBD）。待小鼠适应饲养环境3天之后，每天上午9点到10点之间灌胃给药，分别给0.2ml蒸馏水（加2滴吐温-80）、褪黑激素（3mg/kg）、实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物（按150-300 mg/kg剂量溶于蒸馏水）、虾青素（AST）（2.5%水溶性虾青素按250-500mg/kg剂量溶于蒸馏水）和大麻二酚（CBD)（10%水溶性大麻二酚CBD按150-300mg/kg溶于蒸馏水）。连续灌胃给药一个月后进行功能评价。

1.2试剂配制

阳性药物的配制：将每粒3mg褪黑素的胶囊粉末取出，加入几滴吐温-80和10ml水，震荡溶解，储存于4℃冰箱备用。 戊巴比妥钠溶液的配制：按照小鼠的体重配制20-30mg/kg·BW的水溶液作为阈下剂量，40-60mg/kg·BW的水溶液作为阈上剂量。现配现用。

1.3 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物的直接催眠作用观察

各组小鼠给药完毕之后观察各组小鼠是否有睡眠的现象。睡眠的判断方法是以小鼠的翻正反射消失为标准。一般情况下，将小鼠置于背卧体位时，小鼠能够立即翻正身位。如果超过30-60s小鼠不能翻正，则认为翻正反射消失，也表示小鼠已经进入睡眠状态。记录各组小鼠翻正反射消失的只数和睡眠时间。比较空白组与各个给药组之间的差异。

1.4实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物与阈下剂量戊巴比妥钠协同作用对小鼠入睡率测定

本实验是在戊巴比妥钠催眠作用的基础上，观察实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物能否延长睡眠持续时间。在正式实验前先做实验找到戊巴比妥钠的阈上剂量，即使全部小鼠入睡，又不至于使小鼠睡眠时间太长的最低使用剂量。小鼠灌胃完毕40min之后，腹腔注射0.2ml阈上剂量的戊巴比妥钠，以小鼠的翻正反射消失的时间为标准，观察记录各组每只小鼠的睡眠持续时间。比较各个组别之间的差异。

1.5 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物与阈上剂量戊巴比妥钠协同作用缩短小鼠睡眠潜伏时间测定

本实验是在戊巴比妥钠催眠作用的基础上，观察实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物能否缩短小鼠的入睡时间。动物末次给药40 min之后，各组动物腹腔注射0.2ml的阈上剂量的戊巴比妥钠，观察记录各组每只小鼠的入睡时间。比较各组之间的差异。

1.6 统计学分析

以阈下剂量戊巴比妥钠催眠小鼠入睡数为计数资料，用χ2检验进行分析。对于阈上剂量戊巴比妥钠催眠小鼠入睡时间和睡眠时间的组间比较，将对照组和各实验组之间的差异用SPSS20统计。

2、实验结果

2.1 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物的直接镇静催眠作用效果

灌胃实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物一个月后，观察记录小鼠给药后的行为，如表1所示。末次给药之后，阳性对药物照组（褪黑激素THJS）、实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组、虾青素组（AST）、大麻二酚组（CBD）都有不同数量的小鼠入眠，其中实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物入眠只数最多，与正常对照组（Control）相比有显著性差异，褪黑激素（THJS）和大麻二酚（CBD）组入睡小鼠只数和正常组相比也呈现显著性差异（p<0.05,图1）。

表1 小鼠直接入睡实验结果（M±SD）

Table1 the result of mouse sleeping in test（M±SD）

2.2 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物与阈下剂量戊巴比妥钠协同作用对小鼠入睡率的影响

小鼠入睡率如表2所示，空白对照组小鼠在注射戊巴比妥钠之后，12只小鼠中有5只入睡，阳性褪黑素组（THJS）也有9只入睡。实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组10只入睡，虾青素组（AST）7只入睡。大麻二酚组（CBD）9只入睡，各组入睡率都显著增加，其中实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组入睡率增加达83.3%，明显高于虾青素组（AST）和大麻二酚组（CBD）（p<0.05,图2）。

表2 小鼠入睡率实验结果（M±SD）

Table 2 the result of mouse sleeping in test（M±SD）

2.3 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物与阈上剂量戊巴比妥钠协同作用对延长小鼠睡眠持续时间的影响

小鼠睡眠时间如表3所示，实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组、褪黑素组（THJS）、虾青素组（AST）和大麻二酚组（CBD）与戊巴比妥钠协同作用均显示出延长小鼠的睡眠时间。数据经过SPSS单因素方差检验发现实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组和大麻二酚组（CBD）与其它组间有明显的差异（P<0.05） 表明实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物能够显著延长小鼠的睡眠时间（图 3）。

表3 延长小鼠睡眠时间实验结果（M±SD）

Table 3 the result of delaying effect of mouse sleeping in test（M±SD)

2.4 实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物与阈上剂量戊巴比妥钠协同作用对小鼠睡眠潜伏时间的影响

小鼠的睡眠潜伏时间由表4可见，实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组、褪黑素组（THJS）、虾青素组（AST）和大麻二酚组（CBD）与戊巴比妥钠协同作用均显示出明显缩短小鼠的睡眠潜伏时间。数据经过SPSS单因素方差检验发现实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物组和大麻二酚组（CBD）与其它组间有明显的差异（P<0.05）（图4）表明实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物对缩短小鼠的睡眠潜伏时间有显著效果。

表4 小鼠睡眠潜伏时间实验结果（M±SD）

Table 4 the result of sleeping talent time of mouse in test（M±SD）

3.结论

根据国家《保健食品检验与评价技术规范》中的《改善睡眠功能检验方法》的要求，对实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物进行了直接催眠作用、阈下剂量戊巴比妥钠协同作用入睡率、阈上剂量戊巴比妥钠协同作用延长睡眠时间和阈上剂量戊巴比妥钠缩短睡眠潜伏期四个指标进行了考察，发现实施例2制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物在四个方面都是阳性结果，且效果明显优于虾青素（AST）和大麻二酚(CBD)的单一成分药物，表明组合药物ASBD有较好的改善睡眠的效果，与临床药物褪黑激素（THJS）在改善睡眠方面效果相当。

实施例15

分别以实施例1、实施例3、实施例4制备得到的改善睡眠障碍的ASBD组合物进行试验，方法同实施例14，结果均表明，本发明所述的改善睡眠障碍的ASBD组合物有较好的改善睡眠的效果，与临床药物褪黑激素（THJS）在改善睡眠方面效果相当。