紫脲酸杂质的单晶制备方法

技术领域

本发明为紫脲酸杂质的单晶制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

紫脲酸，化学名称为1,3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪，紫色结晶粉末。紫脲酸作为咖啡因制备工艺过程中的主要起始原料，其质量的优劣直接影响咖啡因最终的产品质量，所以控制好紫脲酸的质量，是控制咖啡因质量的前提。

我公司是全球咖啡因原料市场的的主要生产企业，紫脲酸作为其起始物料，由寿光分公司进行生产，其合成路线比较成熟，以下为我公司紫脲酸的工艺路线：

本公司在进行紫脲酸生产过程中，发现在部分紫脲酸批次中有一个0.6％左右的杂质，此杂质在正常检测有关物质时通常低于0.1％，所以可忽略不计。但现在发现有些批次此杂质残留较多，所以有必要对其进行结构确证。通常的结构确证需要进行核磁套谱，高分辨质谱等检测，但是有时并不能确定其绝对结构，但是如果可以对其进行单晶培养，那得到的单晶结构是可以进一步确定此杂质结构的。所以，对此杂质进行单晶制备也是非常有必要的，然后可以再去跟核磁谱图，质谱谱图等去对应，完全吻合后，结构也就完全确定了。本发明就是公开了紫脲酸杂质的单晶制备方法。

发明内容

本发明提供了紫脲酸杂质的单晶制备方法，包括两个步骤：

(1)首先将紫脲酸杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮样品至溶剂中，升温至回流，溶解；

(2)热滤，滤液自然冷却至室温，然后让溶剂自然挥发，直至长出晶体。

所述的溶剂为无水甲醇和二氯甲烷，无水甲醇和丙酮，无水甲醇和乙腈，无水甲醇和氯仿中的一种；

单晶生长温度为10℃，15℃，20℃中的一种；

所述的溶剂为无水甲醇和乙腈；

无水甲醇和乙腈比例为1:1，1:2，1:3中的一种；

所述的无水甲醇和乙腈比例为1:2；

单晶生长温度为15℃。

(3)单晶

(3.1)单晶图见说明书附图图1。

(3.2)单晶数据

Table 1 Crystal data and structure refinement for ZIBO_9_0m_a.

Table 2 Fractional Atomic Coordinates(×10

Table 3 Anisotropic Displacement Parameters

Table 4 Bond Lengths for ZIBO_9_0m_a.

Table 5 Bond Angles for ZIBO_9_0m_a.

Table 6 Torsion Angles for ZIBO_9_0m_a.

Table 7 Hydrogen Atom Coordinates

Crystal structure determination of[ZIBO_9_0m_a]

Crystal Data for C

(3.3)单晶解析

通过单晶图，我们可以确定此咖啡因杂质为5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，结构为：

通过确认此杂质结构，我们可以推测产生此杂质的可能的原因。在氯乙酸进行氰化过程中，多余的氯乙酸会副产为丙二酸。正是因为丙二酸的存在，同时在醋酸酐催化下，二甲脲在后续缩合、环合工艺操作后，副产生成了1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后再进行亚硝化反应得到5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮。如果我们在氯乙酸氰化过程中，及时去除多余的丙二酸或者避免丙二酸的生成，那么此杂质在后续操作中的残留就可以忽略不计了。

附图说明

图1是5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮的单晶图。

具体实施方式

以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。

实施例1

称取5mg纯品杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后加入20ml 1:1的无水甲醇和二氯甲烷混合溶液，升温至回流。保温回流1h。热滤，滤液封口，留少量空隙，让其在20℃环境下自然挥发。过滤，晾干，最终得到细棒状结晶。

实施例2

称取5mg纯品杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后加入20ml 1:1的无水甲醇和乙腈混合溶液，升温至回流。保温回流1h。热滤，滤液封口，留少量空隙，让其在10℃环境下自然挥发。过滤，晾干，最终得到玻璃态结晶。

实施例3

称取5mg纯品杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后加入20ml 1:2的无水甲醇和乙腈混合溶液，升温至回流。保温回流1h。热滤，滤液封口，留少量空隙，让其在15℃环境下自然挥发。过滤，晾干，最终得到粗棒状结晶，数据收集较好，具体数据见单晶解析数据。

实施例4

称取5mg纯品杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后加入20ml 1:3的无水甲醇和乙腈混合溶液，升温至回流。保温回流1h。热滤，滤液封口，留少量空隙，让其在20℃环境下自然挥发。过滤，晾干，最终得到细棒状结晶，因为挥发较快，所以数据收集不如实施例3结果。

实施例5

称取5mg纯品杂质，即5-(异亚硝基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮，然后加入20ml 1:1的无水甲醇和氯仿混合溶液，升温至回流。保温回流1h。热滤，滤液封口，留少量空隙，让其在15℃环境下自然挥发。过滤，晾干，最终得到针状结晶。